Kabozantynib

Działanie - Kabozantynib

Mechanizm działania
Kabozantynib jest inhibitorem licznych receptorów kinaz tyrozynowych, związanych ze wzrostem nowotworu, angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów nowotworu. Stwierdzono hamujące działanie wobec receptorów MET, VEGF, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT i TIE-2. Wykazano zależne od dawki hamowanie wzrostu nowotworu, regresję nowotworu i/lub hamowanie przerzutów w szerokim spektrum nieklinicznych modeli nowotworów.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy zaobserwowano zwiększenie odstępu QTcF o 10–15 ms. Efekt ten nie wiązał się ze zmianą morfologii załamków EKG ani zmianą rytmu serca.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi 3–4 h. Profil zmian stężenia leku w osoczu względem czasu wskazuje, że 24 h po podaniu, wchłanianie leku po raz drugi osiąga wartość maks., co sugeruje, że kabozantynib podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Po wielokrotnym podawaniu dawek 140 mg/d przez 19 dni stan stacjonarny jest osiągany ok. 15. dnia. U osób zdrowych posiłek bogaty w tłuszcze powoduje umiarkowane zwiększenie wartości c_max i AUC, odpowiednio o 41% i 57%, względem wartości po przyjęciu leku na czczo. Nie wykazano równoważności biologicznej kabozantynibu w postaci kapsułek i tabletek po podaniu dawki 140 mg osobom zdrowym; w przypadku tabletek zaobserwowano 19% zwiększenie c_max w porównaniu do kapsułek, zaobserwowano też <10% różnicę wartości AUC pomiędzy postacią tabletki a kapsułki. W warunkach in vitro wiąże się silnie z białkami ludzkiego osocza (≥99,7%). W warunkach in vivo kabozantynib ulega metabolizmowi; w osoczu stwierdzono obecność 4 metabolitów o AUC >10% ekspozycji na związek macierzysty. W warunkach in vitro kabozantynib jest substratem izoenzymu CYP3A4. W minimalnym stopniu w metabolizmie kabozantynibu bierze udział izoenzym CYP2C9. Końcowy t_1/2 wynosi ok. 110 h. W czasie 48 dni po podaniu osobom zdrowym jednorazowej dawki kabozantynibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, odzyskano ok. 81% całości podanej dawki radioaktywnej, z czego 54% w kale i 27% w moczu.
Dane uzyskane z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego wskazują, że u młodzieży w wieku ≥12 lat dawka kabozantynibu 40 mg 1 ×/d u pacjentów <40 kg mc. lub 60 mg 1 ×/d u pacjentów ≥40 kg mc. skutkuje podobną ekspozycją w osoczu jak u dorosłych leczonych dawką 60 mg 1 ×/d. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podano pojedynczą dawkę 60 mg kabozantynibu, wykazano wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na lek, ale nie określono jego istotności klinicznej, w badaniu tym nie brały udziału osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności tych narządów. Nie badano właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Kabozantynib

Rak nerkowokomórkowy (RCC)
Monoterapia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego jako leczenie pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka.
Monoterapia dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których zastosowano wcześniej terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z niwolumabem dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym.

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
Monoterapia dorosłych pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, po wcześniejszym leczeniu sorafenibem.

Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)
Monoterapia dorosłych pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których występuje oporność na jod promieniotwórczy lub nie kwalifikują się do takiego leczenia, oraz u których stwierdzono progresję choroby w czasie poprzedniego leczenia systemowego lub po jego zakończeniu.

Guzy neuroendokrynne
Leczenie dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi lub przerzutowymi, dobrze zróżnicowanymi guzami neuroendokrynnymi pozatrzustkowymi i trzustkowymi, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej innej niż analogi somatostatyny.

Przeciwwskazania stosowania - Kabozantynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Monitorowanie stanu pacjenta na początku leczenia
Ponieważ większość działań niepożądanych występuje na początku leczenia, należy starannie oceniać stan kliniczny pacjenta przez pierwsze 8 tyg. stosowania leku, aby określić, czy konieczna jest modyfikacja dawki. Działania niepożądane, które na ogół pojawiają się wcześnie, obejmują hipokalcemię, hipokaliemię, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa), białkomocz oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty).

Zaburzenia czynności wątroby
Podczas stosowania leku często obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność ALT, AST i stężenia bilirubiny). U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym zwiększenie aktywności ALT, AST 3. i 4. stopnia odnotowywano częściej, gdy kabozantynib był stosowany w skojarzeniu z niwolumabem, niż gdy był stosowany w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badań czynności wątroby (ALT, AST i stężenie bilirubiny) i uważne monitorowanie tych parametrów w czasie leczenia. W przypadku pogorszenia się wyników tych badań, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie.
Zgłaszano rzadkie przypadki zespołu zanikających dróg żółciowych. Wszystkie wystąpiły u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych przed leczeniem kabozantynibem lub równocześnie z leczeniem kabozantynibem.
Ponieważ kabozantynib eliminowany jest głównie drogą wątrobową, należy uważniej monitorować bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) podczas leczenia częściej rozwijała się encefalopatia wątrobowa. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Encefalopatia wątrobowa
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii wątrobowej. Stosowanie kabozantynibu jest związane z występowaniem biegunki, wymiotów, zmniejszonego łaknienia i zaburzeń elektrolitowych. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z zaburzoną czynnością wątroby takie niezwiązane z wątrobą działanie leku może być czynnikiem przyspieszającym rozwój encefalopatii wątrobowej. U tych pacjentów przypadki encefalopatii wątrobowej mogą być także konsekwencją zaburzeń elektrolitowych.

Perforacje i przetoki przewodu pokarmowego
Podczas leczenia obserwowano przypadki poważnych perforacji przewodu pokarmowego i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy prowadzących do zgonu. Pacjenci z chorobą zapalną jelit (np. chorobą Leśniowskiego i Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem otrzewnej, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), z nowotworowym naciekiem przewodu pokarmowego lub z powikłaniami zabiegu chirurgicznego w obrębie przewodu pokarmowego (szczególnie związanymi z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem) powinni być dokładnie zbadani przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a następnie ściśle monitorowani w kierunku objawów perforacji i przetok, w tym ropni i posocznicy. Chorzy z uporczywą lub nawracającą biegunką podczas leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku, gdy wystąpi perforacja lub niepoddająca się leczeniu przetoka w obrębie przewodu pokarmowego.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
W przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym leczenie wspomagające za pomocą leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy, aby zapobiec odwodnieniu, zaburzeniom elektrolitowym i zmniejszeniu masy ciała. W przypadku gdy zaburzenia te mają istotne nasilenie oraz utrzymują się lub nawracają, należy rozważyć wstrzymanie podawania leku, zmniejszenie jego dawki lub całkowite przerwanie leczenia.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zatorowości płuc i zakrzepicy żyły wrotnej oraz tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, niekiedy prowadzące do zgonu. Chorzy z zajęciem żyły wrotnej w wywiadzie prawdopodobnie są bardziej narażeni na rozwój zakrzepicy żyły wrotnej. Zachować ostrożność podczas stosowania leku u osób z czynnikami ryzyka takich epizodów lub z takimi epizodami w wywiadzie. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia ostrego zawału serca lub innych klinicznie istotnych powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Krwotoki
Podczas leczenia zaobserwowano przypadki ciężkich krwotoków, niekiedy prowadzących do zgonu. Czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia ciężkiego krwotoku w populacji z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym mogą być naciekanie dużych naczyń krwionośnych przez nowotwór oraz obecność zasadniczej marskości wątroby, skutkującej żylakami przełyku, nadciśnieniem wrotnym i małopłytkowością. Z badania klinicznego oceniającego stosowanie kabozantynibu w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym wyłączono chorych przyjmujących równolegle leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, a także z nieleczonymi lub niecałkowicie wyleczonymi żylakami przełyku z występującym krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia. Z kolei z badania oceniającego stosowanie kabozantynibu w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego wyłączono chorych przyjmujących leki przeciwzakrzepowe w dawkach terapeutycznych. Pacjenci z ciężkim krwawieniem w wywiadzie powinni przejść dokładne badanie przed rozpoczęciem przyjmowania kabozantynibu. Leku nie należy podawać osobom z ciężkim krwotokiem lub ryzykiem krwotoku.

Tętniak i rozwarstwienie aorty
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania kabozantynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Nadciśnienie tętnicze
Podczas leczenia obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomów nadciśnieniowych. Po rozpoczęciu leczenia kabozantynibem, a szczególnie na wczesnym etapie leczenia, należy regularnie monitorować ciśnienie krwi i w miarę potrzeby zastosować leki przeciwnadciśnieniowe. W przypadku nadciśnienia utrzymującego się mimo zastosowania takiego leczenia, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu do czasu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego, po czym można wznowić jego podawanie w zmniejszonej dawce. Leczenie należy przerwać, jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się mimo zastosowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz zmniejszenia dawki kabozantynibu, a także w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.

Wydłużenie odstępu QT
Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u osób przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub w przypadku istotnych współistniejących zaburzeń krążenia, bradykardii lub zaburzeń elektrolitowych. Podczas leczenia należy okresowo monitorować EKG oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi (wapń, potas i magnez).

Małopłytkowość
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym oraz ze zróżnicowanym rakiem tarczycy obserwowano przypadki małopłytkowości. W czasie leczenia należy kontrolować liczbę płytek krwi i odpowiednio dostosować dawkę w zależności od stopnia nasilenia małopłytkowości.

Powikłania leczenia ran
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano powikłania leczenia ran. W miarę możliwości leczenie należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowaną operacją, w tym zabiegiem chirurgii stomatologicznej oraz inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym. Decyzję o wznowieniu leczenia należy podjąć w oparciu o kliniczną ocenę procesu gojenia się ran. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia powikłań gojenia się ran, które wymagają interwencji medycznej.

Martwica kości szczęki
Podczas stosowania kabozantynibu obserwowano przypadki martwicy kości szczęki. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania należy wykonywać badanie jamy ustnej. Pacjentów należy poinformować o zasadach higieny jamy ustnej. W miarę możliwości leczenie należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgii stomatologicznej lub inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących leki mogące powodować martwicę kości szczęki, takie jak bisfosfoniany. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia martwicy kości szczęki.

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (zespół ręka-stopa). W razie ciężkiego nasilenia tego schorzenia należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia kabozantynibem; leczenie w zmniejszonej dawce można wznowić, gdy erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa ustąpi do 1. stopnia nasilenia.

Białkomocz
U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki białkomoczu. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować zawartość białka w moczu. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Podczas stosowania kabozantynibu obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego zespołu u każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub zaburzenia czynności psychicznych. U pacjentów z PRES należy przerwać leczenie.

Zaburzenia czynności tarczycy
Zaleca się początkową ocenę czynności tarczycy w badaniach laboratoryjnych. Pacjenci z występującą wcześniej niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie z odpowiednimi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem. W czasie leczenia kabozantynibem wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy, a czynność tego narządu należy okresowo monitorować przez cały okres leczenia. Chorych, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, należy leczyć je zgodnie z wytycznymi.

Nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych
W badaniach klinicznych stosowanie kabozantynibu wiązało się ze zwiększoną częstością zaburzeń elektrolitowych (w tym hipo- i hiperkaliemii, hipomagnezemii, hipokalcemii, hiponatremii). U pacjentów z rakiem tarczycy przypadki hipokalcemii były częstsze i o większym nasileniu (w tym stopnia 3. i 4.) niż u chorych na inne typy nowotworów. Zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych w czasie leczenia i wdrożenie odpowiedniej terapii zastępczej zgodnie ze standardową praktyką kliniczną, jeśli występuje taka konieczność. W przypadku utrzymujących się lub nawracających istotnych zaburzeń elektrolitowych należy rozważyć wstrzymanie podawania leku, zmniejszenie jego dawki lub całkowite przerwanie leczenia.

Substancje pomocnicze
Preparatów zawierających laktozę nie powinny przyjmować osoby z dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Kabozantynib

Inhibitory CYP3A4
Kabozantynib jest substratem CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania z lekami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, sok grejpfrutowy). Podawanie ketokonazolu w dawce 400 mg/d przez 27 dni powodowało zmniejszenie klirensu kabozantynibu o 29% i zwiększenie AUC o 38%.

Induktory CYP3A4
Należy unikać równoległego, długotrwałego podawania leków o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego). Podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg/d przez 31 dni powodowało 4,3-krotne zwiększenie klirensu kabozantynibu oraz zmniejszenie AUC o 77%.

Substraty glikoproteiny P
Kabozantynib jest inhibitorem glikoproteiny P, ale nie jest substratem tego transportera, w związku z tym może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów glikoproteiny P. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania leków będących substratami glikoproteiny P (np. feksofenadyna, aliskiren, ambrisentan, eteksylan dabigatranu, digoksyna, kolchicyna, marawirok, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan).

Inhibitory białka MRP2
W warunkach in vitro kabozantynib jest substratem białka MRP2, w związku z tym podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie jego stężenia kabozantynibu. Należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko równoległego stosowania inhibitorów MRP2 (np. cyklosporyna, efawirenz, emtrycytabina).

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Jednoczesne podawanie esomeprazolu w dawce 40 mg/d przez 6 dni z pojedynczą dawką 100 mg kabozantynibu osobom zdrowym nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC kabozantynibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w razie równoległego stosowania leków zwiększających pH soku żołądkowego, takich jak inhibitory pompy protonowej, leki zobojętniające, antagoniści receptora H₂.

Środki wiążące kwasy żółciowe
Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem i wpływać na jego wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może spowodować zmniejszenie ekspozycji. Znaczenie kliniczne tych potencjalnych interakcji nie jest znane.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzano badań nad wpływem kabozantynibu na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych, nie jest znany wpływ na skuteczność ich działania. Zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa.

Warfaryna
Nie badano wpływu kabozantynibu na farmakokinetykę warfaryny. W przypadku stosowania tych leków równolegle, należy monitorować wartości INR.

Działania niepożądane - Kabozantynib

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem leku w monoterapii u chorych z rakiem nerkowokomórkowym (występujące u ≥1% pacjentów) to: zapalenie płuc, ból brzucha, biegunka, nudności, nadciśnienie tętnicze, zator, hiponatremia, zatorowość płucna, wymioty, odwodnienie, zmęczenie, astenia, zmniejszone łaknienie, zakrzepica żył głębokich, zawroty głowy, hipomagnezemia i erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPES).
U chorych z rakiem wąrobowokomórkowym: encefalopatia wątrobowa, astenia, zmęczenie, PPES, biegunka, hiponatremia, wymioty, ból brzucha i małopłytkowość.
U chorych ze zróżnicowanym rakiem tarczycy: biegunka, wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, zatorowość płucna, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość, zakrzepica żył głębokich, hipokalcemia, martwica kości szczęki, ból, PPES, wymioty i zaburzenia czynności nerek.
U chorych z guzami neuroendokrynnymi: nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zatorowość płucna, wymioty, biegunka, nudności oraz zatorowość.

Monoterapia
Bardzo często: niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipoalbuminemia, hipokalcemia, zaburzenie smaku, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok (w tym także krwawienie z nosa), dysfonia, duszność, kaszel, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka, ból kończyn, bóle stawów, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, astenia, obrzęki obwodowe, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności ALT i AST w surowicy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Często: ropień, zapalenie płuc, neutropenia, limfopenia, odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hiperbilirubinemia, hiperglikemia, hipoglikemia, neuropatia obwodowa (w tym polineuropatia; neuropatia obwodowa, głównie o charakterystyce czuciowej), szumy uszne, zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich), niedociśnienie tętnicze, zatorowość, zatorowość płucna, alergiczny nieżyt nosa, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, dysfagia, wzdęcia, encefalopatia wątrobowa, świąd, łysienie, suchość skóry, zmiana koloru włosów, hiperkeratoza, rumień, skurcze mięśni, białkomocz, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów, leukopenia.

Niezbyt często: drgawki, incydent naczyniowo-mózgowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, ostry zawał serca, przełom nadciśnieniowy, zakrzepica tętnicza, zator tętniczy, odma opłucnowa, ból języka, cholestatyczne zapalenie wątroby, martwica kości szczęki, zaburzenia gojenia się ran.

Z nieznaną częstością: tętniak i rozwarstwienie tętnicy, zapalenie naczyń skóry.

Leczenie skojarzone z niwolumabem
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, dysfonia, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka, świąd, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, skurcz mięśni, białkomocz, uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST, hipofosfatemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperglikemia, limfocytopenia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, małopłytkowość, zwiększenie stężenia kreatyniny, niedokrwistość, leukopenia, hiperkaliemia, neutropenia, hiperkalcemia, hipoglikemia, hipokaliemia, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipermagnezemia, hipernatremia, zmniejszenie masy ciała.

Często: zapalenie płuc, eozynofilia, nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna), niewydolność nadnerczy, odwodnienie, polineuropatia obwodowa, szumy uszne, zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, migotanie przedsionków, częstoskurcz, zapalenie naczyń, zapalenie płuc, zatorowość płucna, krwawienie z nosa, wysięk opłucnowy, zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka, ból jamy ustnej, suchość w ustach, hemoroidy, zapalenie wątroby, łysienie, sucha skóra, rumień, zmiana zabarwienia włosów, zapalenie stawów, niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, ból, ból w klatce piersiowej, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipertriglicerydemia.

Niezbyt często: reakcja nadwrażliwości związana z wlewem i.v., zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie mózgu, zespół Guillaina i Barrégo, zespół osłabienia mięśniowego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, zator tętniczy, odma opłucnowa, zapalenie trzustki, perforacja jelita cienkiego, glossodynia, łuszczyca, pokrzywka, miopatia, martwica kości szczęki, przetoka, zapalenie nerek.

Z nieznaną częstością: zespół zanikających dróg żółciowych, zapalenie naczyń skóry.

Przedawkowanie
Nie ma swoistego leczenia, objawy przedawkowania nie zostały określone. W przypadku prawdopodobnego przedawkowania, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu i zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować kliniczne laboratoryjne parametry metabolizmu 1 ×/tydz. lub tak często, jak będzie to wskazane, aby ocenić zachodzące zmiany. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo.

Ciąża i laktacja - Kabozantynib

Ciąża
Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne. Pacjenci i pacjentki oraz ich partnerki lub partnerzy powinni zostać poinformowani o konieczności unikania poczęcia oraz stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia, a także co najmniej przez 4 mies. po jego zakończeniu. Ponieważ nie jest znany wpływ kabozantynibu na skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa. Kabozantynibu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy kabozantynib i/lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka, należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia oraz co najmniej przez 4 mies. po jego zakończeniu.

Dawkowanie - Kabozantynib

P.o., nie należy przyjmować pokarmów co najmniej 2 h przed przyjęciem leku i co najmniej 1 h po nim; tabletki połykać w całości.

Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Monoterapia
Zalecana dawka 60 mg 1 ×/d, leczenie należy kontynuować do czasu zaniku korzyści klinicznych z leczenia lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Leczenie skojarzone z niwolumabem
Zalecana dawka wynosi 40 mg 1 ×/d w skojarzeniu z niwolumabem podawanym i.v. w dawce 240 mg co 2 tyg. lub 480 mg co 4 tyg.; leczenie kabozantynibem należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności, natomiast niwolumabem do czasu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności lub przez okres do 24 mies. u pacjentów bez progresji choroby.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki i/lub czasowe zaprzestanie podawania leku. W razie konieczności zmniejszenia dawki podczas stosowania leku w monoterapii, należy zmniejszyć ją do 40 mg/d, a następnie do 20 mg/d, natomiast w leczeniu skojarzonym z niwolumabem do 20 mg/d, a następnie do 20 mg co 2. dzień. Przerwanie podawania zalecane jest w przypadku wystąpienia toksyczności ≥3. stopnia wg kryteriów CTCAE lub nietolerowanej toksyczności stopnia 2. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Pominięcie dawki
W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien jej przyjmować, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało <12 h.

Równoległe stosowanie innych leków
Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leków będących silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 oraz unikać równoległego, długotrwałego stosowania leków, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4; należy rozważyć wybór alternatywnego leku, który będzie wykazywał minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, albo nie będzie wykazywać takich działań.

Osoby w podeszłym wieku
Nie zaleca się modyfikacji dawki u osób w wieku ≥65 lat.

Pochodzenie etniczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha), zaleca się jednak uważne monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego, lek nie jest zalecany u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) lub nerek.

Zaburzenia czynności serca
Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u osób z zaburzeniami czynności serca; brak konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Uwagi dla Kabozantynib

Kabozantynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zmęczenie i osłabienie. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas wykonywania tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające kabozantynib