Co to jest zespół hemofagocytowy i jakie są jego przyczyny?
Zespół hemofagocytowy (hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) to rzadkie zaburzenie hematologiczne, u podstaw którego leży nadmierne stężenie i aktywność cytokin prozapalnych w organizmie (tzw. burza cytokinowa) spowodowane niekontrolowanym namnażaniem komórek odpornościowych je wydzielających – limfocytów i makrofagów. Nadmierna aktywacja cytokin prowadzi do nasilonej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i w konsekwencji do uszkodzenia wielu narządów. Charakterystyczna jest obecność w szpiku kostnym, węzłach chłonnych, narządach miąższowych hemofagocytów, czyli makrofagów, które pochłonęły erytrocyty lub ich fragmenty.
Zespół hemofagocytowy może być wrodzony, uwarunkowany genetycznie, czasem związany z wrodzonymi zespołami niedoborów immunologicznych (zespół Griscelli typu 2, zespół Chediaka i Higashiego, zespół Hermanskiego i Pudlaka typu 2, przewlekła granulomatoza, choroba limfoproliferacyjna związana z chromosomem X) lub nabyty, zainicjowany przez ciężkie infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze i/lub pasożytnicze, choroby autoimmunologiczne lub nowotworowe (głównie chłoniaki).
Zespół aktywacji makrofagów (macrophage activation syndrome – MAS) to odmiana zespołu hemofagocytowego, która współistnieje najczęściej z chorobami reumatycznymi, takimi jak układowa postać młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, choroba Stilla u dorosłych, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina układowa czy choroba Kawasaki.
Jak często występuje zespół hemofagocytowy?
Zespół hemofagocytowy występuje u ok. 1,2 osób na 1 000 000 mieszkańców na rok. Choroba w równym stopniu dotyczy płci żeńskiej i męskiej. Pierwotny zespół hemofagocytowy zwykle ujawnia się u dzieci poniżej 1. roku życia, jednak choroba dotyczyć może osób w każdym wieku.
Jak się objawia zespół hemofagocytowy?
Podstawowe objawy kliniczne zespołu hemofagocytowego obejmują cechy zespołu uogólnionej reakcji zapalnej, takie jak, długotrwale utrzymująca się gorączka, ogólne osłabienie, powiększenie wątroby i śledziony, powiększenie węzłów chłonnych, żółtaczka, cechy skazy krwotocznej – skłonność do krwawień, łatwe siniaczenie, wysypka o charakterze plamisto-grudkowym, rumieniowym lub pęcherzowym.
Objawy z zakresu ośrodkowego układu nerwowego, obecne u blisko połowy pacjentów, ujawniać się mogą zarówno na początku choroby, jak i po dłuższym czasie jej trwania. Należą do nich napady padaczkowe, osłabione lub wzmożone napięcie mięśni, ataksja – zaburzenie koordynacji ruchów, drażliwość, nagłe zaniewidzenie.
Jak postępować w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zespół hemofagocytowy?
W przypadku zaobserwowania kilku objawów zespołu hemofagocytowego u siebie lub dziecka należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.
W jaki sposób lekarz ustala rozpoznanie zespołu hemofagocytowego?
Lekarz wysuwa podejrzenie choroby na podstawie wywiadu z pacjentem oraz objawów klinicznych. Potwierdzenie choroby uzyskuje się poprzez analizę DNA w poszukiwaniu charakterystycznych dla zespołu hemofagocytowego mutacji lub poprzez spełnienie minimum 5 z 8 poniższych kryteriów:
- gorączka (temperatura >38,5°C, trwająca co najmniej 7 dni)
- powiększenie śledziony (splenomegalia)
- niedobór co najmniej 2 z 3 linii komórkowych we krwi obwodowej (cytopenia):
- stężenie hemoglobiny poniżej 9 g/dl (<10 g/dl u noworodków)
- liczba płytek krwi poniżej 100 tys./mm3
- liczba neutrofili poniżej 1000/mm3 - hipertriglicerydemia (na czczo >265 mg/dl) i/lub hipofibrynogenemia (≤1,5 g/l)
- stężenie ferrytyny ≥500 µg/l
- hemofagocytoza obecna w szpiku kostnym, śledzionie, węzłach chłonnych lub płynie mózgowo-rdzeniowym
- zmniejszona aktywność limfocytów NK lub jej brak
- stężenie rozpuszczalnego receptora CD25 >2400 U/ml.
Do potwierdzenia obecności charakterystycznych dla zespołu hemofagocytów niezbędne jest wykonanie biopsji skóry, węzłów chłonnych, szpiku kostnego, śledziony lub wątroby i badanie histopatologiczne pobranego materiału.
Badania obrazowe, takie jak USG, tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny, nie są konieczne do postawienia rozpoznania. Mogą one jednak ujawnić zmiany, takie jak płyn w jamie brzusznej, pogrubienie ścian pęcherzyka żółciowego, limfadenopatia, wysięk w jamie opłucnej czy zmiany w OUN.
Jakie są metody leczenia zespołu hemofagocytowego?
Celem leczenia pacjentów z zespołem hemofagocytowym jest zahamowanie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej. Aby to osiągnąć, najczęściej stosowany jest 8-tygodniowy program leczenia HLH-2004, który obejmuje następujące leki glikokortykosteroid (deksametazon), etopozyd i cyklosporynę A. W przypadku zajęcia OUN stosowany jest metotreksat dokanałowo. Oprócz tego skuteczność wykazują leki stosowane w chemioterapii, m.in. winkrystyna, cyklofosfamid czy przeciwciało monoklonalne anty-IL-6, alemtuzumab. W niektórych przypadkach, szczególnie uwarunkowanych genetycznie lub w nawrotach, konieczne jest wykonanie przeszczepu szpiku kostnego.
Leczenie objawowe obejmuje plazmaferezę (oczyszczanie krwi z patologicznych białek), przetaczanie immunoglobulin i preparatów krwiopochodnych, stosowanie leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych oraz przeciwgrzybiczych, a także leków obniżających gorączkę.
Czy możliwe jest całkowite wyleczenie zespołu hemofagocytowego?
Całkowite wyleczenie zespołu hemofagocytowego jest niemożliwe. Szybkie włączenie leczenia w zespole hemofagocytowym jest istotne, ponieważ nieleczona choroba prowadzi do śmierci zwykle już w ciągu 2–6 miesięcy od jej ujawnienia. Badania naukowe wykazały, że średnie 5-letnie przeżycie w przypadku przeszczepienia szpiku skojarzone z leczeniem farmakologicznym wynosi 66%.
