Sirolimus (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Wybiórczy lek immunosupresyjny hamujący aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających poprzez blokowanie wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów zależnego i niezależnego od jonów wapnia. Sirolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a powstający kompleks FKPB-12-sirolimus hamuje aktywację mTOR, co prowadzi do zablokowania niektórych swoistych szlaków przewodzenia sygnałów w komórce. Powoduje to zahamowanie aktywacji limfocytów. U zwierząt wpływa bezpośrednio na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak odrzucanie alogenicznych przeszczepów.
W przebiegu limfangioleiomiomatozy dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Sirolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM.

Farmakokinetyka
Sirolimus w postaci roztworu doustnego.
Bardzo szybko się wchłania po podaniu p.o. tmax po podaniu dawek jednorazowych wynosi 1 h u zdrowych ochotników oraz 2 h u chorych po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji. Dostępność biologiczna leku w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną wynosi ok. 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie leku we krwi zwiększa się ok. 3-krotnie. t1/2 eliminacji u chorych po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji wynosi 62 ±16 h. Efektywny t1/2 sirolimusu jest jednak krótszy i stan stacjonarny uzyskuje się po 5–7 dniach stosowania leku. Sirolimus jest substratem zarówno CYP3A4 (w jelicie i wątrobie), jak i glikoproteiny P (w jelicie cienkim). Ulega intensywnemu metabolizmowi na drodze O-demetylacji i/lub hydroksylacji. We krwi stwierdza się 7 głównych metabolitów, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi sirolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która decyduje o ponad 90% aktywności immunosupresyjnej leku. 91,1% leku wydalane jest z kałem, 2,2% – z moczem. U chorych z lekkim lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Childa i Pugha) średnie wartości AUC i t1/2 sirolimusu zwiększały się odpowiednio o 61% i 43%, natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio o 210% i 170%. Wydłużenie t1/2 u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego.
Sirolimus w postaci tabletek.
U zdrowych osób średni zakres dostępności biologicznej po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o ok. 27% większy w porównaniu do roztworu doustnego; średnia wartość cmax jest mniejsza o 35%, a średnia wartość tmax większa o 82%. W badaniu z udziałem osób po przeszczepieniu nerki, wykazano mniej wyraźną różnicę dostępności biologicznej oraz jednakowe działanie terapeutyczne po osiągnięciu stanu stacjonarnego leku. Zmieniając pacjentom postać leku z roztworu doustnego na tabletki, zaleca się podawanie takich samych dawek i oznaczenie minimalnego stężenia sirolimusu po 1– 2 tyg., w celu potwierdzenia, że stężenie minimalne sirolimusu mieści się w zalecanym zakresie docelowym.
Posiłki o dużej zawartości tłuszczu zmieniają dostępność biologiczną leku (w przypadku tabletek zwiększają wartości cmax, tmax oraz AUC odpowiednio o 65%, 32% i 23%). Zaleca się przyjęcie jednego ze sposobów przyjmowania leku – z pokarmem lub na czczo – i konsekwentne jego stosowanie.

Wskazania

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów nerki
Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów nerki u dorosłych chorych obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Przez pierwsze 2–3 mies. zaleca się stosowanie leku w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami. Leczenie można kontynuować jako terapię podtrzymującą w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji.

Sporadyczna limfangioleiomiomatoza
Leczenie sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, a w przypadku roztworu doustnego również nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję.

U pacjentów z opóźnioną funkcją przeszczepu sirolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.

Pokarm
Podczas leczenia należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.

Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego
Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u dzieci i młodzieży, chorych w podeszłym wieku, chorych z dużym ryzykiem immunologicznym. Nie zaleca się stosowania u osób z dużym ryzykiem immunologicznym.

Zaburzenia czynności wątroby
U chorych z upośledzeniem czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych sirolimusu w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o ok. 1/2. W związku z wydłużonym t1/2 u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy czas stężenia terapeutyczne sirolimusu, aż do momentu ich ustabilizowania się.

Leki immunosupresyjne, czynność nerek
U osób po przeszczepieniu nerki sirolimus był podawany z takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi; brak danych dotyczących stosowania z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się stosowania sirolimusu w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami z indukcją przeciwciałem przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo.
Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych leków o znanym działaniu nefrotoksycznym. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z sirolimusem >3 mies. występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony GFR w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony GFR, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę. Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z sirolimusem w leczeniu podtrzymującym.
Zaleca się okresową kontrolę wydalania białka w moczu. Zastąpienie sirolimusem leczenia inhibitorem kalcyneuryny, w leczeniu podtrzymującym u osób po przeszczepieniu nerki, może powodować zwiększone wydalanie białka z moczem w okresie 6–24 mies., a także wystąpienie zespołu nerczycowego; nie zaleca się zamiany inhibitorów kalcyneuryny na sirolimus w leczeniu podtrzymującym ze względu na niekorzystny profil bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia.
Równoczesne stosowanie sirolimusu i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej.

Skuteczność szczepień
Lek może zmniejszać skuteczność szczepień; należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Silne induktory lub inhibitory CYP3A4
Nie zaleca się równoległego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A4.

Przeszczepienie wątroby lub płuc
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sirolimusu jako części leczenia immunosupresyjnego u chorych poddawanych przeszczepieniu płuc lub wątroby, dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych chorych.
U chorych z przeszczepioną de novo wątrobą stosowanie sirolimusu w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem zwiększało częstość występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6–144 mies. po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny na leczenie oparte na sirolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia inhibitorem kalcyneuryny. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 mies. w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min). Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na sirolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie inhibitorem kalcyneuryny. W grupie, w której leczenie zmieniono na sirolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie inhibitorem kalcyneuryny, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 mies., była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na sirolimus niż w grupie kontynuującej leczenie inhibitorem kalcyneuryny.
W grupie chorych z przeszczepionym płucem de novo zastosowanie sirolimusu jako składnika schematu immunosupresji powodowało rozejście się zespolenia w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.

Opóźnienie gojenia ran
U chorych otrzymujących sirolimus odnotowano przypadki zaburzenia lub opóźnienia gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub rozejście się brzegów rany.

Gromadzenie się płynów
U chorych leczonych sirolimusem notowano przypadki gromadzenia się płynów (obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, łącznie z hemodynamicznie istotnym wysiękiem u dorosłych i dzieci).

Zakażenia, nowotwory
Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia (w tym zakażenia oportunistyczne, zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy) oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry.
U pacjentów po przeszczepieniu nerki występowały zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem zaburzeń, co należy wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne.
U pacjentów po przeszczepieniu nerki, niestosujących profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez P. jiroveci (dawniej P. carinii). Przez pierwszych 12 mies. po przeszczepieniu należy prowadzić profilaktyczne leczenie zapobiegające wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez P. jiroveci, a przez 3 mies. – zakażenia CMV, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia tymi wirusami.

Reakcje nadwrażliwości
Podczas leczenia sirolimusem mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i/lub rzekomoanafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwością.

Inhibitory ACE
Równoległe podawanie sirolimusu i inhibitorów ACE może powodować reakcje, takie jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie sirolimusu, np. z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy. W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia sirolimusem lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania sirolimusu i inhibitorów ACE obserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących sirolimus jednocześnie z inhibitorami ACE.

Promieniowanie UV
Podobnie jak u innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia raka skóry, ekspozycję na światło słoneczne i światło UV należy ograniczyć, nosząc ubranie ochronne i stosując preparaty przeciwsłoneczne z filtrem ochronnym o dużym współczynniku.

Stężenie lipidów
Stosowanie sirolimusu u pacjentów po przeszczepieniu nerek może się wiązać z wymagającym leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi; w tej grupie chorych należy kontrolować stężenie lipidów. U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w którego skład wchodzi sirolimus, należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści. Ponowną ocenę stosunku ryzyka do korzyści wynikających z kontynuowania leczenia sirolimusem należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką hiperlipidemią oporną na leczenie.

Rabdomioliza
Jednoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA i/lub fibratów z sirolimusem jest dobrze tolerowane. Pacjentów przyjmujących ww. leki z sirolimusem należy kontrolować ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.

Dodatkowe składniki preparatu
Roztwór doustny zawiera do 3,17% obj. etanolu. Dawka nasycająca 6 mg zawiera do 150 mg alkoholu. Dawka ta może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową i należy ją wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz osób z grupy dużego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka podtrzymująca ≥4 mg zawiera małą ilość etanolu (≥100 mg), prawdopodobnie za małą, aby była szkodliwa.

Interakcje

Cyklosporyna
Cyklosporyna (substrat CYP3A4) w znaczącym stopniu zwiększa szybkość i stopień wchłaniania sirolimusu. Podawanie sirolimusu równocześnie z cyklosporyną, po 2 h i po 4 h po podaniu cyklosporyny (300 mg) zwiększa AUC sirolimusu odpowiednio o ok. 183%, 141% i 80%. Cyklosporyna zwiększa również cmax i tmax sirolimusu. Podanie sirolimusu 2 h przed cyklosporyną nie wpływa na wartości AUC i cmax sirolimusu. Podanie jednorazowej dawki sirolimusu równocześnie lub po 4 h po podaniu cyklosporyny w mikroemulsji nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie sirolimusu 4 h po podaniu cyklosporyny (w postaci mikroemulsji).
Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych leków o znanym działaniu nefrotoksycznym. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z sirolimusem >3 mies. występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy było oraz zmniejszony GFR niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony GFR, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych w porównaniu z pacjentami nadal stosującymi cyklosporynę. Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z sirolimusem w leczeniu podtrzymującym.

Inhibitory CYP3A4
Inhibitory CYP3A4 zmniejszają metabolizm sirolimusu i zwiększają jego stężenie we krwi. Należą do nich antagoniści wapnia (nikardypina), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (m.in. klarytromycyna, troleandomycyna, telitromycyna), niekto d inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir) i inne substancje (bromokryptyna, cymetydyna, danazol). Nie zaleca się równoległego podawania sirolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Induktory CYP3A4
Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm sirolimusu i zmniejszać jego stężenie we krwi.Należą do nich: ziele dziurawca, leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), antybiotyki (ryfampicyna, ryfabutyna). Nie zaleca się równoległego podawania sirolimusu z silnymi induktorami CYP3A4.

Ryfampicyna
Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zmniejsza stężenie sirolimusu we krwi pełnej, zwiększa jego klirens ok. 5,5 razy oraz zmniejsza AUC i cmax odpowiednio o ok. 82% i 71%; nie zaleca się stosowania równolegle z sirolimusem.

Ketokonazol
Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania sirolimusu. Wartości cmax, tmax i AUC zwiększały się odpowiednio 4,4-, 1,4- i 10,9-krotnie. Nie zaleca się stosowania ketokonazolu równolegle z sirolimusem.

Worykonazol
Równoległe podawanie sirolimusu z worykonazolem (inhibitor CYP3A4) powoduje średnio 7-krotne zwiększenie cmax i 11-krotne zwiększenie AUC sirolimusu, dlatego nie zaleca się równoległego stosowania tych leków.

Diltiazem
Diltiazem (inhibitor CYP3A4) zwiększa cmax, tmax i AUC sirolimusu odpowiednio 1,4-, 1,3- i 1,6-krotnie. Podczas podawania diltiazemu należy monitorować stężenia sirolimusu we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania. Sirolimus nie wpływa na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu.

Werapamil
Werapamil (inhibitor CYP3A4) i sirolimus znacząco wpływają wzajemnie na szybkość i stopień wchłaniania.cmax, tmax i AUC sirolimusu we krwi były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy.W osoczu cmax i AUC werapamilu były zwiększone 1,5 raza, a tmax zmniejszone o 24%.Należy monitorować stężenia sirolimusu i wziąć pod uwagę odpowiednie zmniejszenie dawek obu leków.

Erytromycyna
Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i sirolimusu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu lekówcmax, tmax i AUC sirolimusu we krwi były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy.cmax, tmax i AUC stężenia erytromycyny były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3, i 1,7 razy.Należy monitorować stężenia sirolimusu i wziąć pod uwagę odpowiednie zmniejszenie dawek obu leków.

Doustne środki antykoncepcyjne
Podczas długotrwałego leczenia sirolimusem nie można wykluczyć zmian farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych i zmniejszenia ich skuteczności.

Inhibitory P-gp
Inhibitory P-gp mogą hamować usuwanie sirolimusu z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi.

Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4, dlatego podczas leczenia sirolimusem należy unikać jego spożywania.

Cisapryd, metoklopramid
Leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego, takie jak cisapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.

Niezgodności
Ze względu na niezgodności fizyczne preparatu postaci do podawania p.o. nie wolno rozcieńczać żadnym innym płynem poza wodą lub sokiem pomarańczowym.

Inne leki
Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między sirolimusem i acyklowirem, atorwastatyną, digoksyną, glibenklamidem, prednizolonem, metyloprednizolonem, nifedypiną oraz kotrimoksazolem.
Pomimo, że w warunkach in vitro sirolimus hamuje aktywność CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 w wątrobie, to nie należy spodziewać się tego samego warunkach in vivo, ponieważ stężenia sirolimusu niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne.

Działania niepożądane

Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenia grzybicze, wirusowe i bakteryjne, opryszczka zwykła, zakażenia układu moczowego, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertriglicerydemia, cukrzyca, ból głowy, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, torbiele limfatyczne, bóle brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (w tym zwiększona aktywność we krwi AST i ALT), trądzik, wysypka, bóle stawów, białkomocz, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfite miesiączki), obrzęki, w tym obrzęki obwodowe, gorączka, ból, nieprawidłowe gojenie, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Często: posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia wywołane przez CMV, półpasiec, rak skóry inny niż czerniak, zespół hemolityczno-mocznicowy, neutropenia, reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna lub rzekomoanafilaktyczna), wysięk osierdziowy, zakrzepica żylna, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, martwica kości, torbiele jajników.

Niezbyt często: zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenia wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusem Epsteina i Barr, czerniak złośliwy, chłoniaki lub rozrost tkanek układu chłonnego po przeszczepieniu, pancytopenia, zakrzepowa plamica małopłytkowa, obrzęk limfatyczny, krwotok płucny, niewydolność wątroby, złuszczające zapalenie skóry, zespół nerczycowy, ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych.

Rzadko: proteinoza pęcherzyków płucnych, zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwością.

Z nieznaną częstością: rak neuroendokrynny skóry, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
U pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, w tym sirolimus, opisano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię.
Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego sirolimusu we krwi; rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby.
U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym leczeniu sirolimusem, występowały, niekiedy zakończone zgonem, przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i rzadziej występujące zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznawano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania sirolimusu lub zmniejszeniu jego dawki. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia sirolimusu we krwi.
Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów rany, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych).
U pacjentów z opóźnioną funkcją przeszczepu sirolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
Równoległe stosowanie sirolimusu i inhibitora kalcyneuryny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego (zakrzepowej plamicy małopłytkowej, zakrzepowej mikroangiopatii) wywołanych działaniem inhibitora kalcyneuryny.
Zastąpienie sirolimusem leczenia inhibitorem kalcyneuryny, w leczeniu podtrzymującym u osób po przeszczepieniu nerki, wiązało się z większą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu.
Opisano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W niektórych przypadkach torbiele jajników i ww. zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu sirolimusu.
U niektórych pacjentów obserwowano zaburzenia parametrów nasienia, które zwykle ustępowały po zaprzestaniu stosowania sirolimusu.

Przedawkowanie
Doświadczenia na temat przedawkowania sirolimusu są minimalne. Opisano migotanie przedsionków. Zwykle objawy przedawkowania są zgodne z działaniami niepożądanymi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Ze względu na słabą rozpuszczalność sirolimusu w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza należy się spodziewać, iż lek ten nie będzie usuwany w znaczącym stopniu podczas dializy.

Ciąża i laktacja

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować sirolimusu w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
W trakcie leczenia oraz 12 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Lek przenika do mleka zwierząt. Nie wiadomo czy sirolimus przenika do pokarmu kobiecego. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie

Przyjmować p.o. 4 h po podaniu cyklosporyny, przestrzegając konsekwentnie wybranego sposobu przyjmowania – na czczo lub podczas posiłku.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu
Dorośli. Leczenie początkowe (2–3 mies. po przeszczepieniu) zastosować jak najwcześniej po przeszczepieniu. Dawka nasycająca 6 mg, dawki kolejne 2 mg 1 ×/d. Następnie dawkę ustalić indywidualnie, tak by minimalne stężenia w pełnej krwi, oznaczone przed podaniem kolejnej dawki, mieściły się w zakresie 4–12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Podczas leczenia należy stopniowo zmniejszać dawki steroidów i cyklosporyny. Zalecane stężenia minimalne cyklosporyny w pierwszych 2–3 mies. po przeszczepieniu powinny się mieścić w przedziale 150–400 ng/ml (oznaczanie za pomocą przeciwciał monoklonalnych lub równoważnej metody). Leczenie podtrzymujące. W ciągu 4–8 tyg. należy stopniowo odstawić cyklosporynę, nadal stosując kortykosteroidy oraz dostosować dawkę sirolimusu tak, by zapewnić stężenie minimalne 12–20 ng/ml (oznaczane metodą chromatograficzną). Zwykle się przyjmuje, że po odstawieniu cyklosporyny wymagane jest 4-krotne zwiększenie dawki sirolimusu, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej sirolimusu z cyklosporyną (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na działanie immunosupresyjne z powodu zaprzestania podawania cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Nie przekraczać maks. dawki dobowej 40 mg. Jeżeli wyliczona dawka wynosi >40 mg, należy podać ją w 2 daw. podz. w ciągu 2 kolejnych dni.W przypadkach, w których odstawienie cyklosporyny kończy się niepowodzeniem lub nie może być zrealizowane, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i sirolimusu dłużej niż 3 mies. po przeszczepieniu. U takich chorych należy przerwać stosowanie sirolimusu i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego.

Sporadyczna limfangioleiomiomatoza
Początkowo 2 mg/d, po 10–20 dniach dawkę dostosować tak, by minimalne stężenia w pełnej krwi mieściły się w zakresie 5–15 ng/ml. Dawkę modyfikować nie częściej niż co 7–14 dni; po ustaleniu dawki podtrzymującej stężenie leku oznaczać w odstępach co najmniej 3 mies. Brak danych dotyczących leczenia trwającego dłużej niż rok, dlatego w przypadku długotrwałego stosowania należy ponownie ocenić korzyści wynikające z leczenia.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych
W celu prowadzenia optymalnego leczenia sirolimusem konieczne jest monitorowanie jego stężeń u wszystkich chorych. Stężenia sirolimusu we krwi pełnej należy ściśle monitorować u chorych z upośledzoną czynnością wątroby, w przypadku jednoczesnego przyjmowania induktorów (np. ryfampicyny, ryfabutyny) lub inhibitorów (np. ketokonazolu) CYP3A4, po ich odstawieniu lub w przypadku znaczącego zmniejszenia dawek cyklosporyny albo jej odstawienia. Optymalnego określenia dawkowania należy dokonywać na podstawie więcej niż jednego stężenia minimalnego oznaczonego po upływie >5 dni od zmiany dawkowania. Zalecane przedziały stężeń sirolimusu wyznaczono, stosując metody chromatograficzne. Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie może być jedyną podstawą modyfikowania terapii sirolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, wyniki biopsji tkanek oraz parametry laboratoryjne.

Poszczególne grupy pacjentów
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania preparatu u chorych z upośledzeniem czynności nerek. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o ok. 1/2. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki nasycającej preparatu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie sirolimusu co 5–7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie leku, ponieważ w związku z wydłużonym t1/2 stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u biorców przeszczepów nerek rasy czarnej (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne jest stosowanie większych dawek i utrzymywanie większych stężeń minimalnych sirolimusu w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające sirolimus

Rapamune (roztwór doustny) Rapamune (tabletki drażowane)

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Zachorowania w Polsce - aktualne dane

Covid - aktualne dane
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Poradnik świadomego pacjenta

  • Wyjątkowe sytuacje. Towarzyszenie osobie chorej na COVID-19
    Czy szpital może odmówić zgody na towarzyszenie hospitalizowanemu dziecku? Jak uzyskać zgodę na towarzyszenie osobie, która umiera w szpitalu z powodu COVID-19?
    Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.
  • Wyjątkowe sytuacje. Kiedy chorujesz na COVID-19
    Czy chory na COVID-19 może wyjść ze szpitala na własne żądanie? Jak zapewnić sobie prawo do niezastosowania intubacji. Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.