Upadacytynib

Działanie - Upadacytynib

Mechanizm działania
Upadacytynib jest wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami przekazującymi sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina JAK składa się z czterech enzymów: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach, fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT). JAK1 odgrywa istotną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 w dojrzewaniu erytrocytów, natomiast JAK3 w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów. W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. AZS jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe AZS, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 i IFN-γ) przekazują sygnał poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patologii zapalnych chorób jelit. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalnych chorób jelit.
U osób zdrowych podanie upadacytynibu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu skutkowało zależnym od dawki i stężenia hamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej przez IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforylacji białka STAT5 indukowanej przez IL-7 (JAK1/JAK3) w pełnej krwi. Maksymalne hamowanie zaobserwowano 1 h po podaniu leku, a powrót do stanu zbliżonego do wyjściowego nastąpił przed końcem odstępu między dawkami. U pacjentów z RZS do 36. tyg. leczenia upadacytynibem obserwowano niewielkie, przejściowe zwiększenie średniej wartości bezwzględnej liczby limfocytów w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie podczas kontynuacji leczenia stopniowy powrót do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych.
U pacjentów z RZS już po tygodniu leczenia upadacytynibem następowało zmniejszenie średnich stężeń wysokoczułego białka C-reaktywnego (hsCRP) w porównaniu do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych. Zbadano wpływ upadacytynibu na odpowiedź humoralną po podaniu adjuwantowej rekombinowanej szczepionki z glikoproteiną E przeciw półpaścowi pacjentom z RZS, leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg. Wykazano, że szczepienie tych pacjentów skutkowało zadowalającą odpowiedzią humoralną u 88% pacjentów w 16. tyg. Zbadano również wpływ upadacytynibu na odpowiedź humoralną po podaniu inaktywowanej skoniugowanej 13-walentnej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom u pacjentów z RZS, leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg. Wyniki w 4. tyg. wykazały zadowalającą odpowiedź humoralną u 67,5% i 56,5% pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg.

Farmakokinetyka
Ekspozycja osoczowa na upadacytynib w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu 1 ×/d. Po podaniu p.o. leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu t_max wynosi 2–4 h. Przyjęcie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (zwiększenie wartości AUC o 29% i c_max o 39–60%). W badaniach klinicznych, lek podawano niezależnie od posiłków. W warunkach in vitro upadacytynib jest substratem transporterów błonowych – glikoproteiny P i białka BCRP. Wiąże się z białkami osocza w 52%. Jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Działanie farmakologiczne upadacytynibu przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego; nie zidentyfikowano farmakologicznie czynnych metabolitów. W badaniu znakowanego radioaktywnie leku, przeprowadzonym u ludzi, upadacytynib w postaci niezmienionej stanowił 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit (produkt monooksydacji, a następnie glukuronidacji) stanowił 13% całkowitej radioaktywności w osoczu. Średni t_1/2 w fazie końcowej eliminacji wynosił 9–14 h.
W przeprowadzonych badaniach wartość AUC upadacytynibu była większa o 18%, 33% i 44% u osób z odpowiednio łagodnym (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wartość c_max była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek i z zaburzeniami czynności nerek.
Łagodne (klasa A wg skali Childa i Pugha) i umiarkowane (klasa B wg skali Childa i Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytynib. AUC upadacytynibu było większe o 28% i 24% u osób z odpowiednio łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością tego narządu. c_max było niezmienione u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i o 43% większe u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością tego narządu.
Farmakokinetyka upadacytynibu i stężenia w stanie stacjonarnym są podobne u dorosłych i młodzieży w wieku 12–17 lat z AZS.
Wiek, płeć, masa ciała i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na upadacytynib.

Wskazania do stosowania - Upadacytynib

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
Monoterapia lub leczenie skojarzone z metotreksatem czynnego RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na co najmniej jeden lek modyfikujący przebieg choroby (DMARDs) jest niewystarczająca lub w przypadku nietolerancji takiego leczenia.

Łuszczycowe zapalenie stawów
Monoterapia lub leczenie skojarzone z metotreksatem czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na co najmniej jeden lek modyfikujący przebieg choroby (DMARDs) jest niewystarczająca lub w przypadku nietolerancji takiego leczenia.

Spondyloartropatia osiowa
Leczenie czynnej nieradiograficznej spondyloartropatii osiowej (nr-axSpA) u dorosłych pacjentów z obiektywnymi objawami stanu zapalnego (zwiększone stężenie białka C-reaktywnego i/lub wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie NLPZ.
Leczenie czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (radiograficzna spondyloartopatia osiowa) u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
Leczenie olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic u dorosłych pacjentów.

Atopowe zapalenie skóry (AZS)
Leczenie umiarkowanego i ciężkiego AZS u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat, kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Leczenie umiarkowanego i ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca lub którzy przestali reagować na leczenie albo nie tolerowali leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Choroba Leśniowskiego i Crohna
Leczenie umiarkowanej i ciężkiej czynnej choroby Leśniowskiego i Crohna u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca lub którzy przestali odpowiadać na leczenie albo nie tolerowali leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Przeciwwskazania stosowania - Upadacytynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciąża.

Ograniczenia w stosowaniu leku
W przypadku osób w wieku ≥65 lat, osób z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub osoby palące tytoń długotrwale w przeszłości) lub z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie) upadacytynib należy stosować, wyłącznie gdy nie są dostępne inne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

Osoby w podeszłym wieku
W badaniach nad innym inhibitorem JAK (tofacytynib) u pacjentów w wieku ≥65 lat obserwowano zwiększone ryzyko poważnego niepożądanego incydentu sercowego, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu, niezależnie od przyczyny. Dlatego u tych pacjentów upadacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Ponieważ u osób w wieku ≥65 lat istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych podczas stosowania dawki 30 mg/d, zalecana dawka w przypadku długotrwałego stosowania wynosi 15 mg/d.

Inne leki o działaniu immunosupresyjnym
Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z innymi lekami o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne inhibitory JAK, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego.

Zakażenia
U pacjentów otrzymujących upadacytynib obserwowano ciężkie zakażenia, niekiedy prowadzące do zgonu. Najczęściej zgłaszane to zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej. Odnotowano również przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowych i posocznicy, a także zakażenia oportunistyczne takie jak gruźlica, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, kandydoza jamy ustnej i/lub przełyku i kryptokokoza. Leczenia nie należy rozpoczynać u chorych z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u osób z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem, narażonych na gruźlicę, z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie, ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń oraz u osób które mieszkały lub podróżowały w rejonach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas leczenia i po jego zakończeniu. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie. Pacjent, u którego podczas leczenia wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla osoby z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan chorego i przerwać podawanie upadacytynibu, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. Większą częstość występowania ciężkich zakażeń obserwowano po stosowaniu dawki 30 mg/d w porównaniu z dawką 15 mg/d. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku lub z cukrzycą ze względu na częstsze występowanie zakażeń u tych chorych.

Gruźlica
Upadacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą; przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania przesiewowe w celu jej wykluczenia. U osób z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub w przypadku występowania czynników ryzyka zakażenia gruźlicą należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. Przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, również w przypadku ujemnych wyników badań w kierunku utajonej gruźlicy.

Rekatywacja zakażeń wirusowych
Podczas badań klinicznych odnotowano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym wirusem Herpes. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u osób pochodzenia japońskiego. Jeśli wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia zakażenia. Z badań klinicznych zostały wykluczone osoby, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA HCV albo antygen powierzchniowy HBV lub DNA HBV. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia WZW oraz monitorować pacjentów w kierunku reaktywacji WZW.

Szczepienia
Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących upadacytynib. U pacjentów z RZS wykazano zadowalającą odpowiedź humoralną po podaniu adjuwantowej rekombinowanej szczepionki z glikoproteiną E przeciw półpaścowi a także inaktywowanej skoniugowanej 13-walentnej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom.
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie wszystkich szczepień, w tym przeciw półpaścowi, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi i kalendarzem szczepień. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem.

Nowotwory złośliwe
U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib, obserwowano wystąpienie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W badaniu klinicznym tofacytynibu (inhibitora JAK) z udziałem pacjentów z RZS w wieku ≥50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuca, chłoniaka i raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) w porównaniu z inhibitorami TNF. W przypadku upadacytynibu większą częstość występowania nowotworów złośliwych, również NMSC, obserwowano podczas stosowania dawki 30 mg/d w porównaniu z dawką 15 mg/d.
U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry.

Zaburzenia hematologiczne
Nie należy rozpoczynać leczenia lub należy je czasowo przerwać u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) <1 x 10⁹ komórek/l, bezwzględną liczbą limfocytów (ALC) <0,5 x 10⁹ komórek/l oraz stężeniem hemoglobiny <8 g/d.

Lipidy
Leczenie upadacytynibem wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, LDL i HDL, obserwowanym po 2–4 tyg. leczenia i utrzymującym się na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność. Istnieją ograniczone dowody na zmniejszenie stężenia LDL do wartości przed leczeniem, w odpowiedzi na zastosowanie statyn.

Enzymy wątrobowe
Stosowanie upadacytynibu wiązało się z większą częstością występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w porównaniu ze stosowaniem placebo. Aktywność aminotransferaz należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy jak najszybciej ustalić jprzyczynę, w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności ALT lub AST i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania.

Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)
Podczas badań klinicznych obserwowano występowanie ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). W badaniu tofacytynibu (inhibitora JAK), u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano większą częstość występowania MACE, definiowanych jako zgon z powodu sercowo-naczyniowego, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem w porównaniu z inhibitorami TNF.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas badań klinicznych obserwowano epizody zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE). W badaniu klinicznym tofacytynibu u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano zależną od dawki większą częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowe (VTE), w tym DVT i PE w porównaniu z inhibitorami TNF.
U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka innego niż sercowo-naczyniowe lub wystąpienia nowotworów złośliwych upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka inne niż sercowo-naczyniowe lub wystąpienie nowotworu złośliwego to: przebyta VTE, duże zabiegi chirurgiczne, unieruchomienie, stosowanie skojarzonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Pacjentów należy okresowo ponownie oceniać w trakcie leczenia upadacytynibem pod kątem zmian ryzyka VTE. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE oraz odstawić upadacytynib u pacjentów z podejrzeniem VTE niezależnie od dawki.

Niedrożność żył siatkówki
U pacjentów stosujących inhibitory JAK, w tym upadatytynib, zgłaszano przypadki niedrożności żył siatkówki. Pacjentów należy poinformować, by w razie objawów wskazujących na niedrożność żył siatkówki zwrócili się o pomoc medyczną.

Perforacja przewodu pokarmowego
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego. Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u osób, u których może wystąpić ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (np. u pacjentów z chorobą uchyłkową, z zapaleniem uchyłków w wywiadzie lub przyjmujących NLPZ, kortykosteroidy lub opioidy). Również osoby z czynną chorobą Leśniowskiego i Crohna są narażone na zwiększone ryzyko perforacji jelit. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości
U pacjentów otrzymujących upadacytynib obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości należy odstawić upadacytynib i zastosować odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia
Odnotowano przypadki hipoglikemii po rozpoczęciu stosowania inhibitorów JAK, w tym upadacytynibu, u pacjentów otrzymujących równolegle leki na cukrzycę. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
Upadacytynibu w monoterapii nie należy stosować w leczeniu ostrych nawrotów olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności upadacytynibu u dzieci z AZS w wieku <12 lat ani u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z RZS, łuszczycowym zapaleniem stawów, spondyloartropatią osiową, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna. Brak dostępnych danych dotyczące ekspozycji na upadacytynib u dzieci o <40 kg mc. z AZS.

Interakcje - Upadacytynib

Inhibitory CYP3A4
Równoległe podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna i grejpfrut) powoduje zwiększenie ekspozycji na upadacytynib. Ketokonazol powoduje zwiększenie wartości c_max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, upadacytynib w dawce 15 mg/d należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie zaleca się stosowania dawki 30 mg/d u pacjentów z AZS przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg/d, a zalecana dawka podtrzymująca 15 mg/d. Jeśli leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4 mają być stosowane przez dłuższy czas, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków. W trakcie leczenia upadacytynibem należy unikać jedzenia żywności i picia napojów zawierających grejpfruty.

Induktory CYP3A4
Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna i fenytoina, powodują zmniejszenie ekspozycji na upadacytynib. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby w przypadku równoległego stosowania tych leków. Wykazano, że podanie upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny spowodowało zmniejszenie wartości c_max i AUC upadacytynibu odpowiednio o ok. 50% i 60%.

Substraty CYP3A4
Podawanie wielokrotnych dawek 30 mg/d lub 45 mg/d osobom zdrowym ma ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A); powoduje zmniejszenie AUC i c_max midazolamu o 24–26%, co wskazuje, że upadacytynib przy takim dawkowaniu może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. Jednak nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem.

Substraty CYP2D6
Podawanie wielokrotnych dawek 45 mg/d osobom zdrowym prowadzi do ograniczonego zwiększenia wartości AUC i c_max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) odpowiednio o 30% i 35%, co wskazuje, że upadacytynib przy takim dawkowaniu wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP2D6, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem.

Leki modyfikujące pH soku żołądkowego
Metotreksat i leki modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu.

Statyny
Podawanie wielokrotnych dawek 30 mg/d osobom zdrowym powoduje zmniejszenie wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny odpowiednio o 33% i 23%, a wartość c_max rozuwastatyny ulega zmniejszeniu o 23%; upadacytynib nie ma istotnego wpływu na c_max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny). Nie zaleca się zmiany dawki rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są równolegle z upadacytynibem.

Leki o działaniu immunosupresyjnym
Nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego podczas podawania upadacytynibu w skojarzeniu z innymi lekami o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne inhibitory JAK.

Inne leki
Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub leki będące substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

Działania niepożądane - Upadacytynib

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, trądzik.

Często: zapalenie oskrzeli, półpasiec, opryszczka, zapalenie mieszków włosowych, grypa, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, rak skóry niebędący czerniakiem, niedokrwistość, neutropenia, limfopenia, pokrzywka, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, ból głowy, zawroty głowy nieukładowe, zawroty głowy układowe, kaszel, ból brzucha, nudności, wysypka, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, zwiększenie aktwyności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej, zapalenie uchyłków, posocznica, ciężkie reakcje nadwrażliwości, hipertriglicerydemia, perforacja przewodu pokarmowego.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych wykazano, że reakcje niepożądane po podaniu większych dawek były porównywalne do obserwowanych po podaniu mniejszych i nie stwierdzono żadnych charakterystycznych działań toksycznych. Ok. 90% dawki w krążeniu ogólnym jest eliminowane w ciągu 24 h po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych; w razie ich wystąpienia należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

Ciąża i laktacja - Upadacytynib

Ciąża
Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży, ale badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli podczas leczenia u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, wystąpi pierwsze krwawienie miesięczne. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy upadacytynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego, ale na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie leku do mleka ssaków. Lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Upadacytynib

P.o., 1 ×/d, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości.

RZS, łuszczycowe zapalenie stawów i spondyloartropatia osiowa
Dorośli. 15 mg/d. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów ze spondyloartropatią osiową, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tyg.; u niektórych chorych z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane >16 tyg. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
Dorośli. 15 mg/d w skojarzeniu z kortykosteroidami w stopniowo zmniejszanych dawkach. Po odstawieniu kortykosteroidów leczenie można kontynuować w monoterapii. Leczenie trwające >52 tyg. można prowadzić w oparciu o aktywność choroby oraz decyzję lekarza i chorego. Leku w monoterapii nie należy stosować w leczeniu ostrych nawrotów choroby.

AZS
Dorośli. 15 mg/d lub 30 mg/d, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Dawka 15 mg/d jest zalecana u pacjentów z większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowego i nowotworu złośliwego. Dawka 30 mg/d może być odpowiednia dla chorych z dużym obciążeniem chorobą, ale bez zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowego i nowotworu złośliwego oraz u osób, u których odpowiedź na stosowanie dawki 15 mg/d jest niewystarczająca. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U chorych w wieku ≥65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg/d.
Młodzież w wieku 12–17 lat ≥30 kg mc. 15 mg/d.
Lek może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, przestrzenie między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia w przypadku braku odpowiedzi po 12 tyg.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Dorośli. Indukcja leczenia. 45 mg/d przez 8 tyg., w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi leczenie kontynuować przez kolejne 8 tyg. Leczenie należy zakończyć w przypadku braku odpowiedzi po 16 tyg. leczenia.
Leczenie podtrzymujące. 15 mg/d lub 30 mg/d, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Dawka 15 mg/d jest zalecana u pacjentów z większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowego i nowotworu złośliwego. Dawka podtrzymująca 30 mg/d może być odpowiednia u chorych z dużym obciążeniem chorobami, ale bez zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowego i nowotworu złośliwego oraz u osób, które nie osiągają oczekiwanych korzyści terapeutycznych podczas stosowania dawki 15 mg/d. Należy stosować najmniejszą dawkę skuteczną. U chorych odpowiadających na leczenie można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów lub całkowicie je odstawić.
U chorych w wieku ≥65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg/d. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Choroba Leśniowskiego i Crohna
Dorośli. Indukcja leczenia. 45 mg/d przez 12 tyg., w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi można rozważyć przedłużenie leczenia o kolejne 12 tyg. z zastosowaniem dawki 30 mg/d. Leczenie należy zakończyć w przypadku braku odpowiedzi po 24 tyg. leczenia.
Leczenie podtrzymujące. 15 mg/d lub 30 mg/d, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Dawka 15 mg/d jest zalecana u pacjentów z większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowego i nowotworu złośliwego. Dawka podtrzymująca 30 mg/d może być odpowiednia u chorych z dużym obciążeniem chorobami, ale bez zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego niepożądanego zdarzenia sercowego i nowotworu złośliwego oraz u osób, które nie osiągają oczekiwanych korzyści terapeutycznych podczas stosowania dawki 15 mg/d. Należy stosować najmniejszą dawkę skuteczną. U chorych odpowiadających na leczenie można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów lub całkowicie je odstawić.
U chorych w wieku ≥65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg/d. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Rozpoczęcie leczenia
Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,5 × 10⁹/l, bezwzględna liczba neutrofili <1 × 10⁹/l lub stężenie hemoglobiny <8 g/dl.

Zakażenia
Jeżeli u chorego wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu jego opanowania.

Przerwanie podawania leku
W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych może być konieczne przerwanie stosowania leku; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Równoległe stosowanie inhibitorów CYP3A4
U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna otrzymujących równolegle silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna) zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg/d, a dawka podtrzymująca 15 mg/d.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg skali Childa i Pugha); nie stosować w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klasa C wg skali Childa i Pugha).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Ze względu na ograniczone dane zachować ostrożność podczas stosowania u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania w przypadku schyłkowej niewydolności nerek.

Uwagi dla Upadacytynib

Upadacytynib może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy nieukładowe oraz układowe.

Preparaty na rynku polskim zawierające upadacytynib