Filgotynib (opis profesjonalny)

Działanie - Filgotynib

Mechanizm działania
Filgotynib jest konkurencyjnym względem ATP, odwracalnym inhibitorem rodziny kinaz janusowych (JAK). Kinazy JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały od cytokin lub pochodzące z interakcji pomiędzy czynnikiem wzrostu a receptorem na błonie komórkowej. JAK1 jest ważnym mediatorem przesyłania sygnału dla cytokin zapalnych, JAK2 jest mediatorem procesów mielopoezy i erytropoezy, JAK3 odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i limfopoezie. W ramach ścieżek sygnałowych, kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib wpływa na te ścieżki sygnałowe, nie dopuszczając do fosforylacji ani aktywacji STAT. W badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował aktywność JAK1; wykazano ponad 5-krotnie większy potencjał działania filgotynibu względem JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i kinazy tyrozynowej TYK2. W badaniach na komórkach ludzkich filgotynib hamował regulowaną przez JAK1/JAK3 eferentną sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla interleukiny Il-2, Il-4 i Il-15, regulowaną przez JAK1/2 Il-6 oraz regulowane przez JAK1/TYK2 interferony typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów cytokinowych sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2 lub JAK2/TYK2.W badaniach in vitro, GS-829845, główny metabolit filgotynibu, był ok. 10-krotnie mniej aktywny niż związek macierzysty, jednocześnie wykazując podobną preferencyjną aktywność hamującą w stosunku do JAK1. W badaniach in vivo na modelu szczurzym, ogólne działanie farmakologiczne zależało głównie od tego metabolitu.
W badaniach klinicznych podanie filgotynibu powodowało zależne od dawki hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 w krwi pełnej pobranej od zdrowych uczestników. Podanie filgotynibu nie wpływało na związaną z JAK2 fosforylację białka STAT5 indukowaną przez metabolit GM-CSF. W badaniach klinicznych mediany wartości IgG, IgM, IgA w surowicy pozostawały w większości w granicach normy przez 24 tyg. leczenia filgotynibem u pacjentów z RZS oraz przez 58 tyg. leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Leczenie filgotynibem wiązało się z niewielkim, przejściowym zwiększeniem średniej całkowitej liczby limfocytów (ALC), która pozostawała w granicach normy i stopniowo powracała lub była zbliżona do wartości wyjściowych przy kontynuacji leczenia do 12. tyg. u pacjentów z RZS. Mediana wartości hemoglobiny pozostawała stabilna w granicach normy przez 24 tyg. leczenia filgotynibem. Mediana liczby płytek krwi pozostała w granicach normy; niewielkie zmniejszenie mediany liczby płytek krwi nastąpiło w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia filgotynibem, a po tym okresie pozostawała ona bez zmian przez 24 tyg. Spadek stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy obserwowano już 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia filgotynibem i utrzymywały się one przez 24 tyg. leczenia u pacjentów z RZS oraz przez 58 tyg. leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. filgotynib jest szybko wchłaniany, jego średnie c_max w osoczu obserwowano po 2–3 h od podania dawki po podaniu wielokrotnym; średnie c_max w osoczu jego pierwszorzędowego metabolitu, GS-829845, obserwowano po 5 h od podania dawki po podaniu wielokrotnym. AUC i c_max filgotynibu oraz metabolitu GS-829845 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z RZS oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, a także były proporcjonalne do dawki w zakresie stężeń terapeutycznych. Stężenie filgotynibu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 2–3 dni z minimalną kumulacją po podawaniu 1 ×/d. Stężenie GS-829845 w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 4 dni z ok. 2-krotną kumulacją po podaniu filgotynibu 1 ×/d. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, gdy filgotynib podawano wraz z posiłkiem o dużej lub małej zawartości tłuszczu w porównaniu z podawaniem na czczo. Filgotynib oraz metabolit GS-829845 wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 55–59% oraz 39–44%. Filgotynib oraz metabolit GS-829845 są substratami glikoproteiny P. Ok. 9,4% dawki filgotynibu podanej p.o. jest odzyskiwane w postaci niezmienionej z moczem oraz ok. 4,5% dawki filgotynibu podanej p.o. jest odzyskiwane w postaci niezmienionej z kałem. Filgotynib jest głównie metabolizowany przez karboksylesterazę 2 (CES2), w mniejszym stopniu przez karboksylesterazę 1 (CES1). Zarówno CES2, jak i CES1 uczestniczą w powstaniu głównego metabolitu GS-829845, który wykazuje ok. 10-krotnie słabszą aktywność farmakologiczną niż związek macierzysty. W klinicznych badaniach farmakologicznych filgotynib oraz GS-829845 były odpowiedzialne za większość radioaktywności krążącej w osoczu (odpowiednio 2,9% i 92%). Nie zidentyfikowano innych głównych metabolitów. Ok. 87% podanej dawki było wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, natomiast ok. 15% dawki było wydalane z kałem. GS-829845 stanowił odpowiednio ok. 54% oraz 8,9% dawki odzyskiwanej z moczem oraz kałem. Średni t_1/2 filgotynibu oraz GS-829845 w fazie końcowej wynosił odpowiednio ok. 7 h i 19 h. Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek nie mają klinicznie istotnego wpływu na AUC filgotynibu ani GS-829845. Nie stwierdzono również kliniczne istotnych różnic w AUC i c_max filgotynibu ani GS-829845 pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a dorosłymi pacjentami <65 lat. Farmakokinetyka filgotynibu oraz GS-829845 jest niezmieniona u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 60 do < 90 ml/min). U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do < 60 ml/min) obserwuje się zwiększenie AUC filgotynibu oraz GS-829845. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do < 30 ml/min) AUC filgotynibu zwiększa się 2,2-krotnie, natomiast ekspozycja metabolitu GS-829845 ulega 3,5-krotnemu zwiększeniu. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w AUC filgotynibu ani metabolitu GS-829845 u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa i Pugha). Nie badano farmakokinetyki filgotynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ani u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa i Pugha).

Wskazania do stosowania - Filgotynib

Monoterapia lub leczenie skojarzone z metotreksatem aktywnego RZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia.

Leczenie dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których występuje niewystarczająca odpowiedź na leczenie, którzy już nie odpowiadają na leczenie lub u których występuje nietolerancja na terapię konwencjonalną lub na lek biologiczny.

Przeciwwskazania stosowania - Filgotynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, aktywna gruźlica lub inne aktywne ciężkie zakażenie, ciąża.

Stosowanie leków o działaniu immunosupresyjnym
Nie zaleca się stosowania filgotynibu w skojarzeniu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, lekami biologicznymi ani innymi inhibitorami kinaz JAK, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia addytywnego działania immunosupresyjnego.

Zakażenia
U pacjentów otrzymujących filgotynib odnotowano występowanie zakażeń, w tym ciężkich. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. Zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne, jak gruźlica, kandydoza przełyku i kryptokokoza. Przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem, którzy byli narażeni na gruźlicę, z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie, którzy mieszkali lub podróżowali po terenach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic lub ze współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do zakażeń. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu filgotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem pacjenci powinni zostać również zbadani w kierunku gruźlicy. Jeśli podczas leczenia filgotynibem wystąpi zakażenie, pacjenta należy dokładnie monitorować i jeśli nie odpowiada na standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe, czasowo przerwać leczenie filgotynibem. Leczenie filgotynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. Filgotynibu nie należy podawać pacjentom z aktywną gruźlicą. U pacjentów z utajoną gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjentów, również u których przed rozpoczęciem leczenia uzyskano ujemny wynik badania w kierunku utajonej postaci gruźlicy, należy monitorować pod kątem występowania objawów gruźlicy. W związku z większą częstością występowania ciężkich zakażeń u osób w wieku >75 lat, należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób z tej grupy wiekowej.

Reaktywacja zakażeń wirusowych
Podczas badań klinicznych odnotowano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Herpes. W badaniach klinicznych dotyczących RZS ryzyko wystąpienia półpaśca prawdopodobnie było większe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, pacjentów w wieku ≥50 lat, osób, u których występował półpasiec w wywiadzie, pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie oraz u pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg 1 ×/d. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy czasowo przerwać leczenie filgotynibem do czasu wyleczenia. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem i w jego trakcie, należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.

Nowotwory złośliwe
U pacjentów z RZS oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego występuje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych. Ryzyko to mogą zwiększać leki o działaniu immunomodulującym. Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić potencjalną częstość występowania nowotworów złośliwych po ekspozycji na filgotynib. W badaniach klinicznych filgotynibu obserwowano występowanie nowotworów złośliwych. U pacjentów leczonych filgotynibem zgłaszano przypadki raka skóry niebędącego czerniakiem. Należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia filgotynibem przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż leczony z powodzeniem rak skóry niebędący czerniakiem lub decydując o kontynuacji leczenia filgotynibem u pacjentów, u których wystąpi nowotwór złośliwy. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badania skóry.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach klinicznych dotyczących RZS oraz dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obserwowano zmniejszenie całkowitej liczby neutrofilów (ANC) oraz całkowitej liczby limfocytów (ALC): ANC <1×10⁹ komórek/l oraz ALC <0,5 × 10⁹ komórek/l odpowiednio u ≤1% pacjentów i u <3% pacjentów. U pacjentów z ANC <1 × 10⁹ komórek/l, ALC <0,5 × 10⁹ komórek/l lub stężeniem hemoglobiny <8 g/dl obserwowanym w badaniach przeprowadzanych rutynowo podczas leczenia, nie należy rozpoczynać leczenia, a już rozpoczęte należy czasowo przerwać.
Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego oraz HDL, podczas gdy stężenie LDL uległo nieznacznemu zwiększeniu. Zasadniczo nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zmiany w stężeniach lipidów obserwowano w ciągu pierwszych 12 tyg. leczenia filgotynibem, a po tym okresie wartości stężeń pozostawały bez zmian. U większości pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie statynami podczas stosowania filgotynibu, stężenie LDL powróciło do wartości sprzed leczenia. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego.
Podczas leczenia filgotynibem występowały ogólnie łagodne, przejściowe lub okresowe i zależne od dawki spadki wartości stężenia fosforanów w surowicy, które ustępowały bez konieczności przerywania leczenia. Podczas leczenia filgotynibem obserwowano również zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy.

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje
Nie zaleca się stosowania szczepionek, zawierających żywe drobnoustroje podczas leczenia filgotynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem zaleca się, przeprowadzić wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz kalendarzem szczepień, w tym profilaktyczne szczepienie przeciwko półpaścowi.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów z RZS oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego występuje zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych. Należy zachować ostrożność w stosowaniu filgotynibu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. U pacjentów należy monitorować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia) w ramach standardowej opieki.
U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym filgotynib odnotowano epizody zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE). Inhibitory JAK należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia DVT/PE, takimi jak: podeszły wiek, otyłość, DVT/PE w wywiadzie lub u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym oraz długotrwale unieruchomionych. W razie wystąpienia klinicznych cech DVT/PE, należy przerwać leczenie filgotynibem, pacjentów bezzwłocznie poddać diagnostyce, a następnie zastosować odpowiednie leczenie.

Substancje pomocnicze
Preparat filgotynibu w postaci tabletek zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Filgotynib

Inhibitory CES2
Filgotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2), której działanie w warunkach in vitro może być hamowane przez leki takie jak fenofibrat, karwedilol, diltiazem lub simwastatyna. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane.

Substraty izoenzymów cytochromu P-450, substraty transportera białkowego UGT
Filgotynib nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów cytochromu P-450 oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania CYP2B6 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie można wykluczyć działania indukującego in vivo. Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania lub hamowania CYP1A2 przez filgotynib również są nierozstrzygające. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje z substratami CYP1A2, w związku z czym nieznany jest możliwy wpływ jednoczesnej indukcji ani hamowania CYP1A2 przez filgotynib. Zaleca się ostrożność w przypadku podawania filgotynibu razem z substratami CYP1A2 o małym indeksie terapeutycznym.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

W badaniu klinicznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę preparatu zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel podawanego równocześnie z filgotynibem. Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.

Działania niepożądane - Filgotynib

Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita leczonych filgotynibem był zgodny z profilem bezpieczeństwa u pacjentów z RZS leczonych tym lekiem.

Często: nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zawroty głowy, limfopenia.

Niezbyt często: półpasiec, zapalenie płuc, neutropenia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania zaleca się, aby monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Leczenie w przypadku przedawkowania obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie jest wiadome, czy filgotynib można usunąć za pomocą dializy.

Ciąża i laktacja - Filgotynib

Ciąża
Badania na zwierzętach wykazały, że filgotynib może być szkodliwy dla płodu i w związku z tym jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 1 tydz. po zakończeniu leczenia filgotynibem.

Laktacja
Nie wiadomo, czy filgotynib przenika do pokarmu kobiecego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci, dlatego filgotynibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Filgotynib

P.o., niezależnie od posiłków, zaleca się połykać tabletek w całości. Zalecana dawka w leczeniu RZS oraz w leczeniu indukującym i podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego to 200 mg/d. W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie wykazują odpowiedniej odpowiedzi klinicznej w trakcie pierwszych 10 tyg. leczenia, w ramach dodatkowego łagodzenia objawów filgotynib można podawać w dawce 200 mg 1 ×/d przez dodatkowe 12 tyg. leczenia indukującego. Leczenie filgotynibem należy przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują żadnej korzyści terapeutycznej po 22 tyg. leczenia.

Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ANC wynosi <1 ×10⁹ komórek i/lub jeśli ALC wynosi <0,5 × 10⁹ komórek/l. Leczenie można wznowić, gdy ANC i/lub ALC ponownie przekroczą te wartości. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wartość hemoglobiny wynosi <8 g/dl, można je wznowić, gdy wartość hemoglobiny ponownie przekroczy tę wartość. ANC, ALC i stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania. W przypadku stężenia lipidów należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii, stężenia lipidów należy monitorować 12 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia.

U osób ≥75 lat w leczeniu RZS zalecana dawka początkowa to 100 mg 1 ×/d, natomiast nie zaleca się stosowania filgotynibu w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego z uwagi na brak danych dla tej populacji. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgotynibu u dzieci <18 lat.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥60 ml/min) ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa i Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do <60 ml/min) zaleca się podawanie filgotynibu w dawce 100 mg 1 ×/d. Nie badano i nie zaleca się stosowania filgotynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa i Pugha).

Uwagi dla Filgotynib

Filgotynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w trakcie leczenia zgłaszano przypadki zawrotów głowy, co może wpływać na zdolności psychomotoryczne.

Preparaty na rynku polskim zawierające filgotynib