Stłuszczenie metaboliczne jest nie tylko najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby, ale staje się też najczęstszą przyczyną transplantacji wątroby – przestrzega prof. Marek Hartleb, kierownik Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.
Ewa Stanek-Misiąg: Czy niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) można nazwać przygrywką do innych chorób?
Prof. Marek Hartleb: NAFLD to najczęstsza choroba przewlekła wątroby i najczęstsza przyczyna nieprawidłowych wyników badań wątrobowych. Znaczenie tej choroby nie ogranicza się jednak wyłącznie do wątroby. Wątroba stłuszczeniowa o osłabionej wrażliwości na działanie insuliny produkuje i uwalnia szereg związków chemicznych, tworzących środowisko aterogenne i zwiększających krzepliwość oraz ciśnienie krwi. Z tego powodu główną przyczyną przedwczesnej umieralności pacjentów z NAFLD nie jest marskość wątroby czy rak wątrobowokomórkowy, lecz przyczyny sercowo-naczyniowe, takie jak zawał serca, udar mózgu czy zatorowość płucna. Paracelsus, ojciec nowożytnej medycyny, pisał o wątrobie, że to szlachetny narząd, który służy wielu narządom, a cierpienie wątroby staje się wielkim cierpieniem wszystkich innych narządów. Jak widać, opinia ta przystaje do sytuacji chorego z NAFLD.
W dyskusji na temat zmiany nazwy z NAFLD na MAFLD (metabolic-associated fatty liver disease) po której stronie Pan stoi?
Nazwa NAFLD powstała w latach 80. ubiegłego wieku, a jej twórcą był dr Jurgen Ludwig, histopatolog z Mayo Clinic w USA. Zauważył on, że obraz histopatologiczny wątroby u chorych obciążonych zaburzeniami metabolicznymi może być identyczny do stwierdzanego w alkoholowej chorobie wątroby. Argumentem za zmianą nazwy NAFLD jest to, że obecnie staramy się unikać rozpoznań bazujących wyłącznie na wykluczaniu innych chorób, poszukując raczej pozytywnych kryteriów diagnostycznych. Poza tym aktualnie najważniejszym warunkiem rozpoznania NAFLD jest wykluczenie spożywania alkoholu przez mężczyzn w ilości większej niż 30 g, a przez kobiety większej niż 20 g dziennie. Oznacza to, że pacjent stroniący od alkoholu jest cały czas o niego wypytywany, co jest zwykle dla niego deprymujące i w jakimś sensie stygmatyzujące. Zwolennicy zmiany terminologii zwracają też uwagę, że obecna definicja choroby nie ujmuje wielu rzadziej występujących przyczyn stłuszczenia wątroby, np. polekowych, toksycznych, infekcyjnych czy innych o podłożu metabolicznym. Tymczasem w nazwie jest tylko konieczność wykluczenia alkoholu. Zmiana nazwa wydaje się nieunikniona, jednak rodzi się w bólach. Aktualnie prowadzi się wiele badań nad powikłanymi postaciami NAFLD z zastosowaniem dotychczasowych kryteriów diagnostycznych.
Osoba z NAFLD nie nadużywa alkoholu, ale nadużywa czegoś innego, czego?
Pacjenci z NAFLD najczęściej popełniają poważne błędy dietetyczne. Zaliczamy do nich spożywanie słodkich napojów, zwłaszcza słodzonych syropem fruktozowym, preferowanie w diecie produktów przetworzonych, gęstych energetycznie o dużej zawartości tłuszczów nasyconych lub nadużywanie słodyczy. Jednocześnie osoby te często zapominają o spożywaniu warzyw i owoców.
W jakich okolicznościach najczęściej pacjenci dowiadują się o chorobie?
Najczęściej pacjent dowiaduje się o istnieniu u siebie NAFLD podczas badania ultrasonograficznego lub badań krwi wykonywanych rutynowo lub z innego powodu. Wątroba stłuszczona w obrazie ultrasonograficznym jest narządem jaśniejszym od kory nerkowej (te dwie struktury mogą być oceniane w jednej projekcji). Jeśli podstawą rozpoznania są badania laboratoryjne, to pacjent dowiaduje się o umiarkowanie podwyższonej aktywności aminotransferaz, lecz nie jest to stały objaw NAFLD. Ponieważ lekarze przywiązują dużą wagę do aktywności aminotransferaz, należy przypomnieć, że zdarzają się pacjenci z zaawansowaną postacią NAFLD i prawidłowymi aktywnościami tych enzymów. Podwyższone aktywności aminotransferazy sygnalizują problem wątrobowy, ale prawidłowe ich aktywności nie wykluczają poważnej choroby wątroby.
Sugerowałby Pan jakiejś grupie wiekowej, albo pacjentom o określonym profilu zdrowotnym, robienie sobie profilaktycznie USG jamy brzusznej?
Nie rekomenduje się prowadzenia ultrasonograficznych badań przesiewowych w kierunku stłuszczenia wątroby w tzw. zdrowej populacji. Powinno się jednak wykonać badanie enzymów wątrobowych i USG wątroby u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania NAFLD, a więc u osób z nadwagą i otyłością, cukrzycą typu 2 lub stanem przedcukrzycowym oraz u pacjentów z hiperlipidemią i innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Jak więc widać, świadomość NAFLD powinna być obecna u lekarzy wielu specjalności.
Czy to dotyczy także dzieci? Dzieci mają coraz większy problem z nadwagą i otyłością.
Rzeczywiście, pediatrzy alarmują. Częstość stłuszczenia wątroby w populacjach europejskich wśród dorosłych utrzymuje się na poziomie 25%, a NAFLD stwierdza się u 7–10% badanych dzieci. W grupie dzieci otyłych, z cukrzycą częstość występowania stłuszczenia jest dwu-, trzykrotnie większa. Na występowanie NAFLD u dzieci, poza złymi nawykami żywieniowymi i skłonnościami genetycznymi, wpływ może mieć okres płodowy, jeśli matka jest otyła i rozpoznano u niej w ciąży cukrzycę.
Człowiek o prawidłowej masie ciała jest w tej sytuacji na przegranej pozycji, bo nic w jego wyglądzie nie wskazuje na to, że może chorować?
Rzeczywiście u osób z prawidłową lub zmniejszoną masą ciała nie podejrzewamy NAFLD. Okazuje się jednak, że takie osoby stanowią 10–15% wszystkich pacjentów z NAFLD. Dokładniejsze badania wskazują, że nie są to osoby metabolicznie zdrowe i mimo prawidłowego BMI posiadają nadmiernie rozwiniętą brzuszną tkankę tłuszczową. Nie chodzi więc o dużą masę tłuszczu, lecz jego nieprawidłową dystrybucję. U pacjentów z NAFLD i prawidłową masą ciała dochodzi jednak rzadziej niż u otyłych do rozwoju marskości wątroby. U osób ze stłuszczeniem wątroby, którzy nie mają nadwagi ani objawów zespołu metabolicznego, prawdopodobnie najważniejszą rolę odgrywają czynniki genetyczne, determinujące nieprawidłowości w wątrobowym metabolizmie lipidowym. W tej chwili znane są polimorfizmy przynajmniej pięciu genów odpowiedzialnych za predyspozycje do zwiększonego odkładania się tłuszczu w wątrobie. Na pierwszym miejscu u takich osób należy jednak poszukiwać innych niż NAFLD przyczyn stłuszczenia wątroby, takich jak kryptogenny alkoholizm, stłuszczenie polekowe, ekspozycja na związki hepatotoksyczne w miejscu pracy, wrodzona hemochromatoza, choroba Wilsona czy rodzinna hipobetalipoproteinemia.
Czy NAFLD nie daje żadnych objawów? Powtarza się nam, że wątroba nie boli.
Są pacjenci z NAFLD, którzy nie mają żadnych objawów, ale są też tacy, którzy zgłaszają rozpierający ból pod prawym łukiem żebrowym. Obecność tłuszczu w wątrobie sprawia, że narząd ten powiększa się we wszystkich kierunkach i rozciąga czuciowo unerwioną torebkę. Więc wątroba może jednak boleć. Ostatnie badania wskazują, że NAFLD może upośledzać jakość życia poprzez powodowanie uczucia przewlekłego zmęczenia lub dolegliwości o charakterze zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego.
NAFLD może mieć postać prostego stłuszczenia wątroby (nonalcoholic fatty liver – NAFL), ale może też prowadzić do zapalenia (non-alcoholic steatohepatitis – NASH), od czego to zależy?
Pacjenci z prostym stłuszczeniem wątroby są z hepatologicznego punktu widzenia pacjentami bezpiecznymi. Obawiamy się natomiast obecności w wątrobie – obok stłuszczenia – także stanu zapalnego, w przebiegu którego dochodzi do uszkodzenia komórek wątrobowych, co daje podłoże dla włóknienia wątroby. To stadium określa się mianem niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), które jest etapem pośrednim między stłuszczeniem prostym a zaawansowanymi postaciami choroby. Jak na razie NASH rozpoznajemy wyłącznie histopatologicznie, na podstawie biopsji wątroby. Na szczęście progresywne warianty dotyczą zdecydowanej mniejszości pacjentów z NAFLD (nie więcej niż 10%).
Procesy decydujące o progresji NAFLD do marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego nie są dobrze zbadane. Zalicza się do nich narastającą insulinooporność tkanek obwodowych i wątroby, stres oksydacyjny oraz stan zapalny w obrębie tłuszczu trzewnego. Czynnikami modyfikującymi mogą być współwystępujące choroby z kręgu zespołu metabolicznego (głównie cukrzyca), czynniki genetyczne i środowiskowe oraz zaburzenia ilościowe i jakościowe mikrobioty jelitowej.
Na podstawie jakich przesłanek wykonuje się badania w kierunku NASH?
Nie ma ostrych kryteriów decydujących o konieczności biopsji wątroby w celu rozpoznania NASH. Istnieją – powiedzmy – czerwone flagi, które nakazują rozważenie wykonania biopsji i są nimi: otyłość, wieloletnia cukrzyca typu 2, podwyższona aktywność AST (aminotransferaza asparaginianowa) lub istotnie zwiększone stężenie ferrytyny. Prospektywne badania wskazują jednak, że u 2/3 pacjentów z NASH bez włóknienia choroba wątroby nie postępuje lub nawet dochodzi do regresji zmian histologicznych. Na losy chorego mogą mieć wpływ zmiany masy ciała, modyfikacje dietetyczne, leki, czynniki środowiskowe lub ilość spożywanego alkoholu, bo przecież to, że pacjent nie przekracza pewnych norm, nie oznacza udziału mniejszych ilości alkoholu w progresji NAFLD.
Obecnie koncentrujemy się na rozpoznawaniu zaawansowanego włóknienia wątroby, które jest jedynym znanym czynnikiem o niekorzystnym rokowaniu i co ważne, stan ten można rozpoznawać metodami nieinwazyjnymi. Aktualnie rekomenduje się dwuetapową diagnostykę włóknienia wątroby w przebiegu NAFLD. W pierwszym etapie wykorzystujemy jeden z indeksów laboratoryjnych, np. FIB-4, który oparty jest na czterech prostych do uzyskania parametrach: aktywności dwóch aminotransferaz – alaninowej (ALT) i asparaginianowej (AST), wieku i liczbie płytek. Ten test jest rekomendowany przez Sekcję Hepatologiczną Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii. FIB-4 dzieli pacjentów ze stłuszczeniem wątroby na trzy grupy, określające prawdopodobieństwo zaawansowanego włóknienia wątroby. Chorych o wysokim i średnim ryzyku poddajemy badaniu elastograficznemu, oceniającemu sztywność wątroby (koreluje ona z ilością tkanki łącznej w tym narządzie). W przypadku niejednoznacznych wyników badań nieinwazyjnych wykonuje się biopsję wątroby, która pozostaje „złotym standardem” w ocenie stopnia włóknienia wątrobowego. Dwustopniowy algorytm postępowania diagnostycznego otwiera możliwość racjonalnego ruchu pacjentów z NAFLD na linii lekarz podstawowej ochrony zdrowia i specjalista.
Leczenie NAFLD najczęściej rozpoczyna się od zmiany stylu życia?
Pacjenci z nadwagą, otyłością powinni otrzymać odpowiednie zalecenia dotyczące zmian w diecie i sposobów na zwiększenie aktywności fizycznej. Chorzy ze skrajną otyłością powinni korzystać z pomocy lekarza obesitologa i certyfikowanego dietetyka. Chorych z NAFLD namawiamy na wprowadzanie do diety elementów diety śródziemnomorskiej. Ta właśnie dieta z jednoczesnym ograniczeniem węglowodanów okazała się lepsza w aspekcie mobilizacji tłuszczu wątrobowego od diety niskotłuszczowej. Trening fizyczny o intensywności dostosowanej do możliwości chorego powinien zajmować 20–30 minut dziennie przez przynajmniej 5 dni w tygodniu.
Trzeba uważać, jak się chudnie, żeby nie tracić kilogramów zbyt szybko?
Zwykle problemem jest to, że redukcja masy ciała przebiega zbyt wolno. Trudno jest osiągnąć zamierzony cel, a jeszcze trudniej utrzymać pożądany poziom masy ciała. Dobrze jest przekazać pacjentowi motywującą informację, iż utrata 5% tłuszczu trzewnego przekłada się na redukcję tłuszczu w wątrobie o około 40%, co stanowi bardzo korzystny przelicznik. Zmniejszenie ilości tłuszczu w wątrobie może zmniejszyć aktywność procesu zapalnego, ale aby doszło do regresji włóknienia, potrzebne jest zmniejszenie masy ciała powyżej 10%. W praktyce rzadko to się udaje.
Pomocne w redukowaniu masy ciała mogą być leki przeciwcukrzycowe – począwszy od metforminy, a skończywszy na nowych lekach, jak gliflozyny (inhibitory SGLT2) czy agoniści receptora GLP-1. Leki te można stosować z powodzeniem już w stanach przedcukrzycowych, stąd zachęcałbym do częstszego oznaczania hemoglobiny glikowanej (HbA1c). Potencjał regresji NASH wykazuje inny lek przeciwcukrzycowy – pioglitazon, jednak ten lek dla odmiany utrudnia redukcję masy ciała.
Interwencje dietetyczne i zerwanie z siedzącym trybem życia mają podstawowe znaczenie dla osiągnięcia redukcji masy ciała, która powinna być procesem długotrwałym z tygodniową redukcją na poziomie 0,5 kg. Przestrzega się pacjentów przed narzucaniem sobie zbyt dużych restrykcji dietetycznych, a zwłaszcza przed głodzeniem, które – poza problemami wynikającymi z niedoborów witaminowych – jest niebezpieczne dla wątroby. Zbyt szybki spadek masy zwiększa stłuszczenie wątroby, a w skrajnych przypadkach może nawet prowadzić do jej niewydolności. Znamy z historii zabiegów bariatrycznych sytuacje, w których – w wyniku wyłączenia z funkcjonowania dużych odcinków jelita – u pacjentów dochodziło do ostrego stłuszczenia i niewydolności wątroby.
Jak przyjął Pan informację, że w czasie pandemii, od wiosny zeszłego roku, 28% Polek i Polaków przytyło?
Patrzę na to z niepokojem. Im więcej otyłości, tym więcej chorób związanych z zespołem metabolicznym, czyli więcej cukrzycy, więcej chorób serca, więcej udarów mózgu, no i oczywiście więcej marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego.
Epidemia otyłości stanowi globalny problem. Dotychczas najczęstszą przyczyną marskości wątroby była infekcja HCV. Ale obecnie, dzięki dostępowi do skutecznych leków oraz programom przesiewowym, zdekompensowana marskość wątroby o etiologii wirusowej jest coraz rzadszym zjawiskiem, jej miejsce natomiast zajmuje marskość na podłożu NAFLD. Stłuszczenie metaboliczne jest nie tylko najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby, ale staje się też najczęstszą przyczyną transplantacji wątroby.
Rozmawiała Ewa Stanek-Misiąg
Prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb – specjalista gastroenterologii, chorób wewnętrznych, kieruje Kliniką Gastroenterologii i Hepatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.
