Doksorubicyna (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Antybiotyk z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym uzyskany z hodowli Streptomyces peuceticus var. caesius. Lek wbudowuje się w strukturę DNA i powoduje jego rozerwanie oraz fragmentację. Prowadzi to do zahamowania replikacji DNA oraz uniemożliwia transkrypcję DNA na RNA, hamując syntezę RNA. Jego działanie może się również wiązać z wpływem na topoizomerazę II, błony komórkowe, tworzenie wolnych rodników i apoptozę. Doksorubicyna szybko przenika do komórek i gromadzi się głównie w chromatynie jądra komórkowego, zatrzymując mitozę i wywołując aberracje chromosomowe. Hamuje rozwój wielu nowotworów eksperymentalnych oraz czynność układu odpornościowego. Najsilniejsze działanie toksyczne osiągane jest głównie w fazie S i G2. Lek jest aktywny także wobec wolno rosnących komórek nowotworowych.

Farmakokinetyka
Słabo się wchłania po podaniu p.o. Podana we wstrzyknięciu i.v. jest szybko eliminowana z osocza. Ulega dystrybucji do narządów i tkanek. W tkance nowotworowej stwierdza się większe stężenia substancji czynnej niż w osoczu. Nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, bardzo słabo przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego. W 70–75% wiąże się z białkami osocza. Ok. 35% podanej dawki wiąże się nieodwracalnie w tkankach z białkami mikrosomalnymi. Metabolizowana jest w wątrobie do głównego, czynnego metabolitu – doksorubicynolu powstającego w wyniku działania aldoketoreduktazy. Następnie zachodzi redukcyjne rozerwanie wiązania glikozydowego w wyniku działania glikozydazy zależnej od NADPH. W tym samym czasie powstają różne metabolity aglikonowe. Zaburzenia czynności wątroby hamują wydalanie leku i tym samym prowadzą do jego kumulacji w osoczu i tkankach. Eliminacja trójfazowa: t1/2α 8–25 min, t1/2β 1,5–10 h, t1/2γ 24–48 h. Ok. 40–50% dawki wydalane jest z żółcią, z czego ok. 42% w postaci niezmienionej; ok. 22% jako doksorubicynol i 36% – w postaci innych metabolitów; wydalanie następuje również przez nerki.

Wskazania

Leczenie chorób nowotworowych
Rak piersi, rak jajnika, rak błony śluzowej macicy, drobnokomórkowy rak płuca, rak pęcherza moczowego, rak tarczycy, rak żołądka, rak gruczołu krokowego, rak wątroby, chłoniak Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka mieloblastyczna, szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi), guz Wilmsa, nerwiak zarodkowy współczulny (neuroblastoma), płaskonabłonkowy rak głowy i szyi, nowotwory lite (w tym nowotwory lite tkanek miękkich, mięsaki kościopochodne [osteosarcoma], guz Ewinga, mięsak Kaposiego i inne), rak jądra. Lek zwykle stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Dopęcherzowo w powierzchownym raku nieinwazyjnym pęcherza moczowego po elektroresekcji przezcewkowej (TUR) i w profilaktyce nawrotów.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, upośledzona czynność szpiku wywołana stosowaną wcześniej chemioterapią bądź radioterapią. Nie stosować u chorych, którzy otrzymali maks. kumulacyjną dawkę doksorubicyny lub innych antracyklin. Choroby mięśnia sercowego.

Cięzkie zaburzenia czynności serca i/lub wątroby
Doksorubicyny nie należy podawać chorym z ciężkimi zaburzeniami czynności serca w wywiadzie ani z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

Podanie dopęcherzowe
Stosowanie dopęcherzowe jest przeciwwskazane u chorych z guzami pęcherza moczowego powodującymi zwężenie cewki moczowej, które uniemożliwiają zastosowanie cewników, w przypadku guzów inwazyjnych penetrujących ścianę pęcherza oraz zapalenia pęcherza moczowego.

Przygotowanie do rozpoczęcia leczenia, kontrola jego przebiegu
Jeśli to możliwe, ze względu na szybkość rozwoju choroby nowotworowej, przed rozpoczęciem stosowania doksorubicyny powinny zostać wyleczone uogólnione zakażenia. Podczas leczenia początkowego należy systematycznie kontrolować laboratoryjne parametry czynności szpiku, nerek oraz wątroby i monitorować czynność serca (echokardiografia). Doksorubicyna może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu. Należy kontrolować liczbę krwinek czerwonych, białych i płytek krwi. W zalecanych schematach leczenia występuje przemijająca leukopenia (nadir 10.–14. dzień, po 21 dniach liczba leukocytów zwykle wraca do wartości prawidłowych). Przed leczeniem i podczas jego trwania należy monitorować czynność wątroby.

Kardiotoksyczność
Należy zwrócić szczególną uwagę na kardiotoksyczne działanie leku. Jest ono związane najprawdopodobniej z chelatowaniem jonów metali, w szczególności żelaza, co prowadzi do tworzenia związków kompleksowych o silnych właściwościach utleniających, jak również powstawania wolnych rodników. Kardiotoksyczność może wystąpić niezależnie od dawki. Ryzyko wystąpienia niewydolności serca zwiększa się znacznie po zastosowaniu dawki kumulacyjnej >550 mg/m2 pc. U chorych, u których uprzednio stosowano radioterapię okolicy śródpiersia konieczne jest ograniczenie dawki kumulacyjnej do 400 mg/m2 pc. Ryzyko kardiotoksyczności jest również większe u chorych w podeszłym wieku. U każdego chorego kumulacyjną dawkę leku należy ustalać, uwzględniając poprzednie (inne antracykliny) lub równoczesne (np. cyklofosfamid) leczenie innymi lekami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym. Zaburzenia czynności serca mogą wystąpić kilka tyg. po zaprzestaniu podawania doksorubicyny i mogą się okazać trudne do leczenia rutynowymi lekami nasercowymi. Sugeruje się, że podawanie leku 1 ×/tydz. we wstrzyknięciach lub we wlewach trwających 96 h zmniejsza ryzyko kardiotoksyczności. Zalecane jest wykonywanie EKG przed każdym cyklem leczenia oraz po jego zakończeniu. Spłaszczenie lub odwrócenie załamka T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu nie oznaczają konieczności przerwania podawania doksorubicyny, ponieważ o działaniu kardiotoksycznym najczęściej świadczy zmniejszenie napięcia (woltażu) zespołu QRS, przedłużenie poza normę przerwy skurczowej i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory umożliwia wcześniejsze wykrycie kardiotoksyczności. Sugeruje się, że zastosowanie immunoscyntygrafii daje najlepsze możliwości oceny powikłań toksycznych dotyczących m. sercowego. Kardiotoksyczność może wystąpić jako wczesna lub późna z zastoinową niewydolnością serca. Badania sugerują także dobre możliwości oceny kardiotoksyczności antracyklin z użyciem troponiny i ANP oraz BNP.

Stężenie kwasu moczowego we krwi
Doksorubicyna, zwłaszcza podawana po raz pierwszy choremu, który nie był wcześniej leczony cytostatykami, może wywoływać zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi na skutek szybkiego rozpadu komórek nowotworowych, dlatego należy je regularnie kontrolować.

Inne
Lek może działać mutagennie, teratogennie i karcinogennie.

Droga podania
Doksorubicyna nie jest skuteczna po podaniu p.o., nie wolno jej podawać i.m. ani dooponowo.

Interakcje

Cyklofosfamid, mitomycyna, napromienianie śródpiersia
Zaleca się zmniejszenie całkowitej dawki kumulacyjnej w przypadkach równoległego stosowania doksorubicyny z cyklofosfamidem, mitomycyną lub napromieniania śródpiersia, ponieważ może dojść do nasilonego działania toksycznego leku na serce.

Leki o działaniu kardiotoksycznym
Równoległe stosowanie leków o działaniu kardiotoksycznym (np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności.

Leki uszkadzające wątrobę
Równoległe podawanie leków uszkadzających wątrobę (np. dużych dawek metotreksatu) może zaburzać czynność wątroby i zwiększyć toksyczność doksorubicyny.

Cyklosporyna
Równoległe stosowanie cyklosporyny może prowadzić do zaburzeń neurologicznych i śpiączki.

Fenobarbital
Fenobarbital może przyspieszyć eliminację doksorubicyny z osocza.

Paklitaksel
Paklitaksel może zmniejszać klirens doksorubicyny i nasilać jej działanie kardiotoksyczne.

Progesteron
Progesteron może nasilać neutropenię i małopłytkowość.

Trastuzumab
Jednoczesne stosowanie trastuzumabu i doksorubicyny zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności.

Werapamil
Werapamil może zwiększać stężenie maks. doksorubicyny.

Digoksyna
Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną digoksyny.

Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy
Stosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy jest przeciwwskazane przez okres nie krótszy niż 3 mies. po zakończeniu chemioterapii.

Podawanie z innymi lekami
Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, deksametazonem, fluorouracylem, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu, aminofiliną, diazepamem, furosemidem lub cefalotyną. Doksorubicyna może być stosowana równolegle z innymi lekami przeciwnowotworowymi, ale nie należy mieszać ich w tej samej strzykawce.

Działania niepożądane

Po podaniu i.v.

Mielotoksyczność: głównie neutropenia (nadir 10.–15. dzień, powrót do normy po ok. 21 dniach), małopłytkowość (nadir w 10.–14. dniu; powrót do normy po 21 dniach). Kardiotoksyczność: ostre zaburzenia rytmu, kardiomiopatia (objawia się niewydolnością serca). Utrata włosów (85%), także zarostu, przemijająca po zakończeniu leczenia. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w 5.–10. dniu po podaniu leku); w schemacie leczenia polegającym na podawaniu leku w ciągu kolejnych 3 dni występuje częściej i ma cięższy przebieg. Nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenie i martwica jelita grubego mogące prowadzić do krwawień i ciężkich zakażeń, niekiedy prowadzących do zgonu. Sporadycznie reakcje anafilaktyczne. Po wynaczynieniu uszkodzenie tkanek i martwica. Stwardnienie żył. Rzadko zapalenie spojówek, łzawienie.

Po podaniu dopęcherzowym:
krwiomocz, zaburzenia oddawania moczu, bolesne i częste oddawanie moczu.

Przedawkowanie
Ostre przedawkowanie może spowodować ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenię i małopłytkowość oraz zapalenie błon śluzowych i ostre zaburzenia czynności serca. Leczenie objawowe i podtrzymujące. Doksorubicyna nie jest usuwana podczas dializy. Przewlekłe przedawkowanie (zastosowanie całkowitej dawki kumulacyjnej >550 mg/m2 pc.) może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiomiopatii.

Ciąża i laktacja

Kategoria D. Należy unikać stosowania w ciąży.

Lek przenika do pokarmu kobiecego, dlatego kobiety w trakcie leczenia nie powinny karmić piersią.

Dawkowanie

I.v., najlepiej przez centralny cewnik żylny, w przypadkach miejscowego leczenia nowotworów – w postaci wlewu i.a., dopęcherzowo w raku pęcherza moczowego.
Istnieje wiele schematów podawania.

Dorośli. I.v.

W monoterapii 60–75 mg/m2 pc. 1 ×/3 tyg. Odstępy pomiędzy cyklami leczenia mogą być wydłużone, jeśli w ciągu 21 dni liczba leukocytów nie powróciła do wartości prawidłowych. Dawkę 60 mg/m2 pc. podaną jednorazowo lub w kilku wstrzyknięciach w ciągu 2–3 dni zaleca się chorym z upośledzeniem czynności hematopoetycznej spowodowanym wiekiem, poprzednim leczeniem lub też nowotworowym uszkodzeniem szpiku kostnego. Alternatywną metodą jest podawanie dawki 20 mg/m2 pc. w odstępach tygodniowych, co ma zmniejszać częstość występowania zastoinowej niewydolności serca.

W leczeniu skojarzonym 30–60 mg/m2 pc. co 3–4 tyg. U chorych z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o 50%, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi 1,2–3 mg/100 ml, a BSP – 9–15%. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi 3,1–5 mg/100 ml i wynik próby BSP jest większy, zaleca się podawanie 25% dawki.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie stosować, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/100 ml. Nieznaczne upośledzenie czynności nerek nie wymaga ograniczenia dawek. Jeśli stężenie kreatyniny wynosi 1,2–2 mg/100 ml, dawkę należy zmniejszyć o 50%.

Zmiany w morfologii krwi
Zmiany w morfologii krwi wymagają modyfikacji dawki: jeśli liczba leukocytów wynosi >5 000/µl, a liczba płytek >150 000/µl, podaje się 100% zwykłej dawki; jeśli liczba leukocytów wynosi 4000–5000/µl, a liczba płytek 100 000–150 000/µl, podaje się 75% zwykłej dawki; jeśli liczba leukocytów wynosi 3000–4000/µl, a liczba płytek 75 000–100000/µl, podaje się 50% zwykłej dawki; jeśli liczba leukocytów wynosi 2000–3000/µl, a liczba płytek 50 000–75 000/µl, podaje się 25% zwykłej dawki. Jeżeli liczba leukocytów zmniejszy się <2000/µl, a liczba płytek <50 000/µl, należy rozważyć zaprzestanie podawania doksorubicyny.

Całkowita dawka kumulacyjna
Całkowita dawka kumulacyjna doksorubicyny podanej i.v. wynosi 550 mg/m2 pc.
U chorych po radioterapii klatki piersiowej lub leczeniu innymi lekami kardiotoksycznymi oraz u dzieci zaleca się ograniczenie całkowitej dawki kumulacyjnej do ok. 400 mg/m2 pc.
Również u chorych w podeszłym wieku (po 65. rż.) zaleca się zmniejszenie dawki leku.

Stany zapalne jamy ustnej lub błon śluzowych
W przypadku stanu zapalnego jamy ustnej lub błon śluzowych leczenie można kontynuować dopiero po zagojeniu się zmian, a dawkę należy zmniejszyć o ok. 50%.

Dzieci. 30 mg/m2 pc./d przez 3 kolejne dni co 4 tyg. lub 10–20 mg/m2 pc. co tydz. lub co 2 tyg., nie przekraczając dawki całkowitej 500 mg/m2 pc.

Dopęcherzowo. 30–50 mg doksorubicyny co 1–4 tyg. Aby zapobiec rozcieńczeniu leku moczem, chory nie powinien przyjmować płynów przez 12 h przed podaniem doksorubicyny. Po podaniu dopęcherzowym leżący pacjent powinien zmieniać pozycję ciała co 15 min o 1/4 obrotu. Roztwór doksorubicyny należy pozostawić w pęcherzu przez 1 h.

Uwagi

Podanie dopęcherzowe
W przypadku podawania dopęcherzowego okolice cewki moczowej należy dokładnie przemywać w czasie wykonywania wlewu i natychmiast po usunięciu roztworu z pęcherza moczowego.

Wymioty
Ze stosowaniem doksorubicyny wiąże się umiarkowane ryzyko wystąpienia wymiotów; zaleca się zapobiegawcze stosowanie antagonisty receptora serotoninowego i deksametazonu.

Kardiotoksyczność
W celu zmniejszenia kardiotoksyczności doksorubicyny można stosować deksrazoksan.

Sposób stosowania leku
Trwałość przygotowanego roztworu – patrz: materiały producenta. Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające doksorubicyna

Adriblastina PFS (roztwór do wstrzykiwań) Caelyx pegylated liposomal (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) Doxorubicin-Ebewe (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) Doxorubicinum Accord (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) Myocet liposomal (proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji)

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Zachorowania w Polsce - aktualne dane

Covid - aktualne dane
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Poradnik świadomego pacjenta

  • Wyjątkowe sytuacje. Towarzyszenie osobie chorej na COVID-19
    Czy szpital może odmówić zgody na towarzyszenie hospitalizowanemu dziecku? Jak uzyskać zgodę na towarzyszenie osobie, która umiera w szpitalu z powodu COVID-19?
    Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.
  • Wyjątkowe sytuacje. Kiedy chorujesz na COVID-19
    Czy chory na COVID-19 może wyjść ze szpitala na własne żądanie? Jak zapewnić sobie prawo do niezastosowania intubacji. Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.