medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Jabłczan sunitynibu hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej, które biorą udział we wzroście nowotworów, patologicznej angiogenezie i rozsiewie choroby nowotworowej z przerzutami. Sunitynib jest inhibitorem receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFR-α i PDGFR-β), receptorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), receptorów czynników komórek pnia (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3), receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) i receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET). W testach biochemicznych i komórkowych podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje podobne działanie.
Farmakokinetyka
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną sunitynibu. tmax wynosi 6–12 h, t1/2 wynosi 40–60 h dla sunitynibu i 80–110 h dla jego głównego czynnego metabolitu dietylowego. W zakresie dawek 25–100 mg farmakokinetyka leku jest liniowa. Po kilkakrotnym podaniu sunitynib ulega kumulacji i jego stężenie osoczowe zwiększa się 3–4-krotnie, a stężenie metabolitu – 7–10-krotnie. Stężenia osoczowe osiągają stan stacjonarny po 10–14 dniach stosowania leku. In vitro sunitynib i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia osoczowego. Sunitynib jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 do czynnego metabolitu, który także jest metabolizowany przez CYP3A4. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23–37% całkowitej ekspozycji na lek. Sunitynib nie hamuje i nie indukuje głównych enzymów cytochromu P-450, w tym CYP3A. Wydalanie w 61% z kałem, w 16% przez nerki, w postaci niezmienionej i metabolitów. U chorych z zaburzeniami czynności nerek albo z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce.
Nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego
Leczenie nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego nieoperacyjnych i/lub z przerzutami u dorosłych, po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję.
Rak nerkowokomórkowy
Leczenie raka nerkowokomórkowego zaawansowanego i/lub z przerzutami u dorosłych.
Nowotwór trzustki
Leczenie nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
CYP3A4
Należy unikać równoległego stosowania silnych induktorów (np. ryfampicyna) lub inhibitorów (np. ketokonazol) CYP3A4, ponieważ mogą zmieniać stężenie sunitynibu w osoczu. W razie konieczności ich zastosowania należy dostosować dawkę sunitynibu.
Działąnia niepożądane ze strony skóry
Zwykle nie ma konieczności przerwania leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak przebarwienia i odbarwienie skóry lub włosów, suchość, zgrubienie, pękanie skóry, pęcherze, wysypka na dłoniach lub stopach. Wymienione reakcje nie występowały łącznie i były na ogół odwracalne.Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa i Johnsona albo martwicy toksycznej rozpływnej naskórka (np. postępująca wysypka skórna, często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia zespołu Stevensa i Johnsona lub martwicy toksycznej rozpływnej naskórka nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia rumienia wielopostaciowego, po ustąpieniu reakcji skórnej chorzy tolerowali ponowne wdrożenie leczenia sunitynibem w mniejszej dawce; niektórzy otrzymywali równocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.
Krwotoki i krwawienia
Krwotoki i krwawienia z guza mogą występować nagle i stanowić zagrożenie życia.
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, objawy dyspeptyczne, wymioty) można zastosować leczenie wspomagające (m.in. leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe, zobojętniające sok żołądkowy); pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów perforacji i innych ciężkich powikłań ze strony przewodu pokarmowego, czasem prowadzących do zgonu.
Nadciśnienie
Ze względu na częste występowanie nadciśnienia tętniczego u chorych z guzami litymi podczas leczenia sunitynibem należy prowadzić regularną kontrolę ciśnienia tętniczego.
Kontrola morfologii krwi
Na początku każdego cyklu leczenia należy wykonać badanie morfologiczne krwi.
LVEF
Ze względu na występowanie znacznego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny LVEF u chorych bez kardiologicznych czynników ryzyka, a u chorych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka należy oceniać LVEF na początku leczenia i okresowo w jego trakcie. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca przerwać stosowanie sunitynibu, a u pacjentów bez objawów klinicznych w razie stwierdzenia LVEF <50% lub zmniejszenia LVEF >20% wartości wyjściowej przerwać stosowanie sunitynibu albo zmniejszyć jego dawkę.
Wydłużenie odstępu QT
Zachować ostrożność u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT, z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi oraz u osób stosujących równolegle silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej z leczeniem sunitynibem. Obserwowano również przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (najczęściej udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu) niekiedy prowadzące do zgonu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem >65. rż. należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.
Mikroangiopatia zakrzepowa
W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o zmiennym charakterze, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej; w takim przypadku należy przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Kontrola czynności tarczycy
U wszystkich pacjentów zaleca się badania czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia, a w jego trakcie czynność tarczycy należy kontrolować regularnie co 3 mies. Chorych należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów zaburzeń czynności tarczycy.
Zapalenie trzustki
U chorych z guzami litymi obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki. U chorych z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego lub rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami niezbyt często obserwowano zapalenie trzustki; należy przerwać leczenie sunitynibem i zapewnić odpowiednie leczenie objawowe.
Zaburzenia czynności wątroby
Należy kontrolować parametry czynności wątroby przed rozpoczęciem terapii, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Zaburzenia czynności nerek
Do czynników ryzyka wystąpienia niewydolności nerek poza chorobą nowotworową należą: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, posocznica, odwodnienie i/lub hipowolemia oraz rabdomioliza.
Konieczność czasowego przerwania leczenia
W przypadku wystąpienia drgawek, objawów zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii i ciężkiego nadciśnienia tętniczego niedającego się kontrolować farmakologicznie należy czasowo przerwać leczenie do momentu ustąpienia objawów lub ich kontroli farmakologicznej.
Badanie moczu
Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu; u pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie leku.
Przetoki
W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem należy przerwać.
Gojenie ran
Opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran podczas leczenia sunitynibem; u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie stosowania leku.
Martwica kości szczęki i/lub żuchwy
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy, częściej u osób przyjmujących w przeszłości lub równolegle bisfosfoniany i.v. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U chorych stosujących obecnie lub w przeszłości bisfosfoniany i.v. należy zachować ostrożność i w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.
Obrzęk naczynioruchowy
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością stosowanie sunitynibu należy przerwać, a pacjentów objąć standardową opieką medyczną.
Zespół rozpadu guza
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki zespołu ostrego rozpadu guza, niektóre zakończone zgonem. Do czynników ryzyka należą: duże rozmiary guza, przewlekła niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i niskie pH moczu.
Ciężkie zakażenia
U chorych leczonych sunitynibem zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń z neutropenią lub bez neutropenii (zakażenia dróg oddechowych, moczowych, skóry, posocznica).
Martwicze zapalenie powięzi
W przypadku wystąpienia martwiczego zapalenia powięzi należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.
Hipoglikemia
W razie wystąpienia objawowej hipoglikemii należy czasowo przerwać podawanie sunitynibu. U chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.
Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci.
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, erytromycyna, klarytromycyna, sok grejpfrutowy) mogą spowalniać metabolizm sunitynibu i zwiększać jego stężenie w osoczu; należy unikać równoległego stosowania, a jeśli to niemożliwe, odpowiednio zmniejszyć dawkę sunitynibu.
Silne induktory izoenzymu CYP3A4
Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) mogą nasilać metabolizm sunitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu, zwiększając ryzyko niepowodzenia leczenia; należy unikać równoległego stosowania, a jeśli to niemożliwe, stopniowo zwiększyć dawkę sunitynibu, kontrolując tolerancję.
Bewacyzumab
U chorych leczonych bewacyzumabem z sunitynibem obserwowano występowanie mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zakrzepową plamicę małopłytkową i zespół hemolityczno-mocznicowy), nadciśnienie tętnicze z przełomem nadciśnieniowym włącznie, objawy neurologiczne i zwiększone stężenie kreatyniny; objawy te ustępowały po zaprzestaniu leczenia.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Ze względu na rzadkie występowanie krwotoków w trakcie leczenia sunitynibem u chorych leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, acenokumarol) należy okresowo wykonywać badania morfologii krwi, liczby płytek krwi i parametrów krzepnięcia (czas protrombinowy, INR) oraz badanie przedmiotowe.
Do najcięższych działań niepożądanych należą: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. z dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, guza, dróg moczowych, krwotok mózgowy).
Bardzo często: zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia), niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, jadłowstręt, bezsenność, bóle i zawroty głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, duszność, krwotok z nosa, kaszel, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha (nadbrzusza i podbrzusza), wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, zaparcia, przebarwienia skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka, zmiana koloru włosów, suchość skóry, bóle kończyn, stawów i pleców, zapalenie błon śluzowych, uczucie zmęczenia, obrzęk, gorączka.
Często: zakażenia wirusowe (zakażenia górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej), zakażenia dróg oddechowych, ropień, zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, posocznica, limfopenia, odwodnienie, hipoglikemia, depresja, neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, przeczulica, obrzęki okołooczodołowe, obrzęk powiek, nasilone łzawienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, nagłe zaczerwienienie twarzy, zator tętnicy płucnej, wysięk opłucnowy, krwioplucie, duszność wysiłkowa, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, suchość błon śluzowych nosa, choroba refluksowa przełyku, dysfagia, wzdęcia, dyskomfort w nadbrzuszu, krwotok z odbytu, krwawienie z dziąseł, krwawienie z dziąseł, owrzodzenie lub dyskomfort w jamie ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, guzy krwawnicze, ból języka, ból i suchość w jamie ustnej, złuszczanie skóry, reakcje skórne, egzema, pęcherze, rumień, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, zmiany skórne, rogowacenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśni, bóle i kurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek), zmiana barwy moczu, białkomocz, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności lipazy, amylazy, AST i ASP, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi.
Niezbyt często: martwicze zapalenie powięzi, zakażenia bakteryjne, pancytopenia, reakcje nadwrażliwości, nadczynność tarczycy, krwotok mózgowy, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny, zastoinowa niewydolność serca, zawał serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT, krwotok z guza, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka odbytu, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, niewydolność wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia czynności wątroby, martwica kości szczęki i/lub żuchwy, przetoka, krwotok z dróg moczowych, zaburzenia gojenia się ran, zwiększenie stężenia TSH we krwi.
Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie tarczycy, zespół ostrego rozpadu guza, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, niewydolność lewokomorowa, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, zapalenie wątroby, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa i Johnsona, piodermia zgorzelinowa, martwica toksyczna rozpływna naskórka, miopatia, rabdomioliza, zespół nerczycowy.
Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. Leczenie podtrzymujące; w razie wskazań wywołanie wymiotów i płukanie żołądka.
W badaniach na zwierzętach lek wykazał właściwości embriotoksyczne. Nie stosować w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia. Lek może wpływać niekorzystnie na płodność leczonych mężczyzn i kobiet.
Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiet; nie należy karmić piersią podczas leczenia sunitynibem.
P.o., niezależnie od posiłku.
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. Rak nerkowokomórkowy. Zwykle 50 mg 1 ×/d przez 4 tyg., następnie 2 tyg. przerwy (1 cykl leczenia trwa 6 tyg.). Dawkę można każdorazowo zmieniać o 12,5 mg, w zależności od tolerancji chorego i ocenianego bezpieczeństwa. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 75 mg/d ani być mniejsza niż 25 mg/d.
Nowotwory neuroendokrynne trzustki. 37,5 mg 1 ×/d w sposób ciągły. Dawkę można stopniowo zmieniać o 12,5 mg w zależności od tolerancji chorego i ocenianego bezpieczeństwa. Dawka maks. podawana w badaniu III fazy – 50 mg/d. Należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4; jeśli nie jest to możliwe, może być konieczne dostosowanie dawki sunitynibu.
W przypadku równoległego stosowania silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna, dawkę sunitynibu należy zwiększać stopniowo o 12,5 mg do maks. 87,5 mg/d w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego i raka nerkowokomórkowego oraz do 62,5 mg/d w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych trzustki. W przypadku równoległego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol może być konieczne zmniejszenie dawki sunitynibu do min. 37,5 mg/d w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego i raka nerkowokomórkowego oraz do 25 mg/d w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych trzustki. W przypadku pominięcia dawki nie należy stosować dodatkowej dawki, a przyjąć normalną dawkę zleconą.
Modyfikacja dawkowania
U chorych w podeszłym wieku, jak również z zaburzeniami czynności nerek lub z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B wg kla;syfikacji Childa i Pugha), nie ma konieczności modyfikacji dawki.
W razie wystąpienia zawrotów głowy lub znacznego zmęczenia należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń w ruchu.
Sposób prowadzenia leczenia
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
