Coraz więcej państw wprowadza do programów przesiewowych badanie w kierunku SCID. Mamy koncepcję, aby wprowadzić je do powszechnego przesiewu po SMA – mówi dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski, kierownik Zakładu Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej IMiD.
Dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski
Jerzy Dziekoński: Jakie są podstawowe cele powszechnych badań przesiewowych noworodków?
Dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski: Podstawowym celem jest wykrycie u noworodka choroby, która nie daje objawów klinicznych w pierwszych dniach, tygodniach, miesiącach, a niekiedy nawet latach życia. Umożliwia to wcześniejsze wdrożenie leczenia. Jest to badanie profilaktyczne, populacyjne, czyli dotyczy wszystkich dzieci urodzonych w kraju.
Jakie kryteria muszą być spełnione, aby można było rozważyć włączenie do programu jakiejś choroby?
Mamy kilkanaście kryteriów, powiem o najważniejszych. Po pierwsze, testujemy noworodki w kierunku chorób, które nie dają objawów klinicznych od razu po urodzeniu ani w pierwszych miesiącach życia. Po drugie, badanie przesiewowe dotyczy dobrze poznanych chorób, które możemy leczyć. Kolejny warunek wiąże się z dostępnością testu przesiewowego, który jest akceptowalny pod względem finansowym. Świadomie pomijam kwestię opłacalności. Oczywiście prowadzone są takie wyliczenia, którymi zajmuje się farmakoekonomika, ale dotyczą one kwestii księgowych i politycznych, a nie medycznych.
Jakie choroby są wykrywane w Polsce w takim programie?
W tej chwili program obejmuje 30 chorób: wrodzoną niedoczynność tarczycy, wrodzony przerost nadnerczy (WPN), mukowiscydozę, fenyloketonurię, deficyt biotynidazy, rdzeniowy zanik mięśni (SMA), chorobę syropu klonowego, klasyczną homocystynurię, cytrulinemię typu I i II, tyrozynemię typu I i II, acydurie – glutarową typu I, propionową, metylomalonową, izowalerianową, argininowobursztynianową, 3-metylokrotonyloglicynurię, deficyt dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, deficyt dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz deficyt mitochondrialnego białka trójfunkcyjnego, deficyt dehydrogenazy acylo-CoA (bardzo) długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, deficyt wielu dehydrogenaz acylo-CoA oraz acydurię glutarową typu II, deficyt transferazy karnityno-palmitynowej typu I i II, deficyt translokazy karnityny (nośnik karnityna: acylokarnityna), deficyt transportera karnityny (pierwotny deficyt karnityny, defekt wychwytu karnityny), deficyt liazy 3-HMG-CoA, deficyt wielu karboksylaz.
Jak wygląda polski program badań przesiewowych na tle innych krajów Unii Europejskiej oraz rozwiniętych państw na świecie?
Dzięki temu, że naszym programem obejmujemy 30 chorób, znajdujemy się w czołówce krajów europejskich – obecnie na drugim miejscu po Włoszech (31) pod względem liczby badanych chorób. Nie mamy się czego wstydzić.
Jakie istotne zmiany wprowadzono w programie w ostatnich latach?
Program jest systematycznie rozwijany. Na początku, kiedy musieliśmy dogonić świat, odbywało się to skokowo. Obecnie z roku na rok wprowadzamy pojedyncze badania, które realizowane są w podobnych programach na całym świecie, zwłaszcza w USA. Ostatnio do programu włączono test przesiewowy w kierunku SMA. Od 28 marca ubiegłego roku udało się nam objąć pełnym programem przesiewowym całą populację dzieci urodzonych w Polsce.
Wcześniej do przesiewu wdrożono badanie w kierunku WPN. Jest ono niezwykle istotne ze względu na zagrożenie życia oraz pomoc w ustaleniu płci w przypadku wątpliwości. Niestety w dalszym ciągu zdarzają się przypadki nieprawidłowego określenia płci na oddziale noworodkowym, zanim podamy wynik badania. Jeżeli lekarz ma wątpliwości co do płci noworodka, to nie powinien go wypisywać z oddziału do czasu uzyskania wyniku przesiewu, aby uniknąć pomyłek. Jeżeli na przykład wpisano płeć męską, a jest to dziewczynka z wysokim stopniem wirylizacji, to procedura sądowa korygująca ten błąd zajmie 2–3 miesięcy. Trauma rodziny jest ogromna.
Czy decyzje o wprowadzeniu określonego badania przesiewowego do polskiego programu są poprzedzone oceną farmakoekonomiczną, tzn. oceną efektywności kosztowej (np. przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji [AOTMiT])? Jakie są koszty programu w Polsce?
Wprowadzenie każdego nowego badania obligatoryjnie musi być poprzedzone wydaniem pozytywnej opinii AOTMiT. Koszty programu są oceniane przy wprowadzaniu każdej choroby, ale trzeba jasno powiedzieć, że w przypadku chorób rzadkich nie powinno się stosować systemu obliczania opłacalności programu badań przesiewowych. Jeżeli leczenie jest drogie, a życie człowieka wyceniono tanio, to przyjmując kategorie księgowe, nie będzie to opłacalne. Przykładem jest SMA, którego leczenie kosztuje miliony złotych. Kwestie etyczne powinny brać górę nad czynnikami ekonomicznymi.
W niektórych województwach stosowano różne programy pilotażowe, np. w województwie zachodniopomorskim badania przesiewowe w kierunku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID).
Jaki test zastosowano i jakie są efekty tego pilotażu? Czy on nadal trwa?
W ramach programu finansowanego ze środków Unii Europejskiej i współpracy transgranicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego z Uniwersytetem w Greifswaldzie we współpracy z Instytutem Matki i Dziecka w latach 2019–2021 przeprowadziliśmy pilotażowe badania przesiewowe w kierunku SCID. Zebrane dane wskazują, że dysponujemy skuteczną metodą przesiewową, którą sprawdzono w grupie 44 000 polskich i niemieckich noworodków. Biorąc pod uwagę to, że w USA sukcesywne wprowadzanie badań rozpoczęto już dekadę temu, przewidywaliśmy stopniowe uruchamianie przesiewu także w Europie. I rzeczywiście, coraz więcej państw wprowadza do programów przesiewowych badanie w kierunku SCID. Mamy koncepcję, aby w Polsce wprowadzić go do powszechnego przesiewu po SMA, zwłaszcza że jest to również badanie genetyczne.
W których krajach na świecie funkcjonują badania przesiewowe w kierunku SCID?
Na pewno w całych USA. W Europie w ostatnich latach SCID włączono do panelu badań przesiewowych w Niemczech, z którymi współpracowaliśmy podczas pilotażu, a także Szwecji, Danii, Norwegii, Holandii i we Włoszech. Patrząc na rozwój programów w Europie, spodziewam się, że Polska również je wprowadzi.
Jakie testy są stosowane do przesiewu w kierunku SCID? Jaka jest ich skuteczność?
Jest to test genetyczny. Istotne jest to, że pierwszy etap izolacji DNA może być wspólny dla badania w kierunku SMA i SCID. Obecnie dostępne są już tzw. testy podwójne.
Jaka jest czułość stosowanych w Polsce badań przesiewowych?
Jeśli przyjmiemy, że czułość rozumiemy jako odsetek pozytywnych wyników w stosunku do liczby chorych, zależnie od choroby będzie wyglądała nieco inaczej. Generalnie jest bardzo duża – powyżej 95%, a w niektórych przypadkach dochodzi do 100% (np. w SMA). Oczywiście nigdy nie ma 100% gwarancji zarówno z powodu błędu biologicznego oraz błędów przedlaboratoryjnych, które staramy się wykluczać. Zdarzały się przypadki pobrania krzyżowego, czyli od innego dziecka, niż figurowało w dokumentacji. Takie błędy na ogół wykrywamy w momencie testowania.
Czy można oszacować, u ilu dzieci rocznie nie udaje się wykryć choroby w badaniu przesiewowym? Których chorób dotyczy to najczęściej?
Do tej pory choroby nie wykryto w pojedynczych przypadkach i u badanych pacjentów wystąpiły objawy, mimo że wynik badań przesiewowych był prawidłowy. W fenyloketonurii praktycznie się to nie zdarza, we wrodzonej niedoczynności tarczycy niezwykle rzadko, w SMA to się nie zdarzyło, a od początku testowania, czyli po blisko 2 latach, wykryliśmy 61 przypadków. Przebadaliśmy prawie 500 000 noworodków.
W przypadku niewykrycia choroby zwykle wiąże się to z błędem biologicznym, czyli uzyskaniem wyniku w granicach normy mimo asekuracji. Przykładem jest bardzo trudna w diagnostyce mukowiscydoza, w przypadku której poziom wskaźnika zależy od wydolności trzustki. Poznano blisko 2000 mutacji odpowiedzialnych za rozwój mukowiscydozy, które warunkują lżejszy lub ciężki przebieg choroby. W pierwszym teście choroby nie wykryto u kilkunastu pacjentów. Dodam, że kilkanaście na 5 milionów dzieci przebadanych od 2006 roku. Należy pamiętać, że w badaniu przesiewowym w kierunku WPN wykrywamy jedynie najczęstszą postać – deficyt 21-hydroksylazy.
Standardowo materiał do badania pobiera się na oddziale noworodkowym. Jak wygląda procedura w przypadku porodu w domu?
Procedura jest taka sama jak w szpitalu. Każda położna, która odbiera porody w domu, jest zarejestrowana i – podobnie jak szpital – wprowadzona do naszego systemu. W związku z tym otrzymuje wszystkie materiały – bibuły do pobrań i ulotki dla matek. Do jej obowiązków należy również przesłanie próbek pobranego materiału.
W jaki sposób rodzice są powiadamiani o dodatnim wyniku i konieczności dalszej diagnostyki lub leczenia? Jak szybko rodzice mogą się spodziewać takiej informacji?
Stosowane aktualnie testy dają wynik jeszcze w dniu dostarczenia materiału. Wyjątkiem jest SMA, w przypadku którego 2 testy zajmują 3–4 dni. Wynik badania przesiewowego, który wymaga zgłoszenia się rodziców z dzieckiem do lekarza, jest traktowany jak skierowanie. Dla każdej choroby objętej badaniem przesiewowym wytypowane są przychodnie i kliniki w taki sposób, żeby dziecko z nieprawidłowym wynikiem miało jak najbliżej. W przypadku dodatniego wyniku w kierunku SMA natychmiast wykonywany jest telefon do rodziców oraz wysyłany e-mail do lekarza z kodem dostępu do wyniku. Odpowiedni ośrodek wzywa dziecko na wizytę. Staramy się nie powiadamiać rodzin w piątki, ponieważ ani w sobotę, ani w niedzielę nie działają poradnie specjalistyczne.
Czy polski program badań przesiewowych funkcjonuje dobrze? Czy występują jakieś problemy/bariery lub błędy? Czy stosowana w Polsce procedura jest szczelna? Tzn. czy wszystkie pobrane próbki są poddawane badaniom i każdy dodatni wynik jest wychwytywany i wdrażana jest odpowiednia procedura?
Uczciwie możemy się pochwalić, że mamy jeden z najlepiej zorganizowanych systemów w Europie. Po pierwsze, zapewniamy szczelność, ponieważ mamy dobrze przygotowany system pobierania próbek – każdy szpital otrzymuje kody dla dzieci i bibuły do pobrań. Po drugie, mamy pełną kontrolę nad tym, czy próbki do nas dotrą. Numery kodów są rejestrowane i próbki z tymi samymi kodami muszą do nas dotrzeć. Jeżeli bibuła nie dociera, uruchamiamy poszukiwania. Dawniej, kiedy korzystaliśmy z usług poczty, materiał częściej nie docierał lub docierał ze znacznym opóźnieniem. Kilka lat temu otrzymaliśmy zgodę Ministra Zdrowia oraz środki finansowe na korzystanie z usług firmy kurierskiej. Od tego momentu takie zagubienia się nie zdarzają. Cały system w laboratorium oparty jest na kodzie przypisanym dziecku. Nie ma żadnego przepisywania, wszystko odbywa się pod kontrolą systemu komputerowego. Błędy są wykluczone. Chciałbym również zwrócić uwagę na to, że polski system jako jeden z nielicznych jest kompletny, czyli zapewnia pierwsze badania kontrolne od razu po wykonaniu badań przesiewowych, szczególnie jeśli chodzi o grupę 24 wrodzonych wad metabolizmu i WPN. Badania, takie jak tandemowa spektometria mas, czyli GC-MS profilu metabolitów, są wykonywane za darmo w ramach przesiewu, ponieważ są niedostępne powszechnie. Dziecko objęte leczeniem (np. z powodu fenyloketonurii) jest monitorowane do wieku dorosłego. Rocznie wykonujemy >30 000 samych badań kontrolnych. To nas odróżnia od wielu systemów w Europie.
Porównujemy nasze rejestry z danymi publikowanymi przez Główny Urząd Statystyczny (GUS), dzięki czemu wiemy, że jesteśmy całkowicie zgodni z liczbą urodzeń odnotowanych w GUS. To również jest istotny wskaźnik.
Jakie są plany rozszerzenia programu powszechnych badań przesiewowych w Polsce? Które badanie zostanie wprowadzone w pierwszej kolejności?
Szczęśliwie od szeregu lat bardzo dobrze układa się nasza współpraca z Ministerstwem Zdrowia. Udaje się nam zgodnie ze światowymi trendami wprowadzać do programu kolejne choroby. Do programu nie włączano chorób, których nie można było wtedy leczyć, takich jak SMA i SCID. Dzisiaj uległo to zmianie. Leczenie mukowiscydozy do niedawna umożliwiało tylko poprawę jakości życia, jednak w ostatnich latach wprowadzono metody przyczynowego leczenia tej choroby, co stanowi przełom także dla badań przesiewowych. Już 7 lat temu, organizując pilotaż przesiewu w kierunku SCID, wiedzieliśmy, że ta choroba będzie sukcesywnie uwzględniania w programach na świecie. Jak już powiedziałem wcześniej, chcemy połączyć test w kierunku SCID z badaniem w kierunku SMA. Druga propozycja dotyczy chorób z grupy zaburzeń lizosomalnych. Będziemy przymierzać się do pilotażu w tym zakresie i pracować nad przygotowaniem metody. Dopiero wówczas wystąpimy do Ministerstwa Zdrowia z propozycją rozszerzenia programu. W dalszym ciągu zawieszona jest kwestia badań w kierunku galaktozemii. Lekarze oczekują, że ta wada metabolizmu zostanie ostatecznie wprowadzona do przesiewu.
Jaka jest rola lekarzy rodzinnych i pediatrów w realizacji programu badań przesiewowych noworodków? Na co powinni zwracać uwagę? Czy mogą powoli zapominać o wczesnych objawach klinicznych chorób, które wykrywa się w przesiewie?
Lekarze nie powinni zapominać o chorobach, które uwzględniono w przesiewie, bo nikt na świecie nie może dać 100% gwarancji, że wszystkie przypadki zostaną wychwycone. Jeżeli objawy pojawiają się już po wykonaniu badania przesiewowego, a lekarz ma określone podejrzenie, to bezwzględnie powinien zwrócić się do nas. Badanie wykonamy bezpłatnie niezależnie od tego, czy dziecko ukończyło tydzień, czy miesiąc życia.
Czy można powiedzieć, że program powszechnych badań przesiewowych obowiązujący w Polsce jest sukcesem?
Nie zgadzam się z takim sformułowaniem pytania. O sukcesie mówi się w sporcie lub biznesie, natomiast my możemy mówić o ogromnej satysfakcji, bo osiągnęliśmy cel badań. Fakt, że jesteśmy wśród najlepszych w Europie stawia w doskonałej pozycji Instytut Matki i Dziecka, który organizuje i koordynuje program badań przesiewowych. Badania przesiewowe wykonywane są w Instytucie oraz w 6 laboratoriach w kraju (w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy, WPN, mukowiscydozy i deficytu biotynidazy). Natomiast w przypadku wrodzonych wad metabolizmu i SMA badania są wykonywane w Instytucie Matki i Dziecka. Dla województwa zachodniopomorskiego badania w kierunku SMA wykonuje również laboratorium w Szczecinie.
Rozmawiał Jerzy Dziekoński
Dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski – Kierownik Zakładu Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie. Od 1983 r. zajmuje się w IMiD badaniami przesiewowymi noworodków w kierunku chorób wrodzonych. Koordynator badań przesiewowych w Polsce.
