Szczepionka przeciwko boreliozie nie jest produktem przeznaczonym tylko dla mieszkańców wsi, ale będzie korzystna również dla mieszkańców miast – wszystkich osób, które kochają kontakt z naturą – mówi prof. dr hab. n. med. Anna Moniuszko-Malinowska z Kliniki Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Prof. dr hab. n. med. Anna Moniuszko-Malinowska. Fot. UMB
Jerzy Dziekoński: Czy borelioza jest w Polsce dużym problemem?
Prof. Anna Moniuszko-Malinowska: Według raportów Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny rocznie notuje się w Polsce ponad 20 000 zachorowań. W czasie pandemii COVID-19 liczba oficjalnie zarejestrowanych przypadków zmniejszyła się do około 13 000, ale wpłynęło na to wiele czynników, choćby mniejsza ekspozycja na pokłucia przez kleszcze (przez długi czas byliśmy izolowani, obowiązywał zakaz chodzenia do lasu) czy utrudniony dostęp do placówek opieki zdrowotnej (obowiązywały porady telefoniczne, a oddziały zakaźne przekształcono w oddziały dla chorych na COVID-19). Podkreślam, że mówimy o liczbie oficjalnie zgłoszonych zachorowań, tymczasem mamy do czynienia z 2 problemami w diagnostyce boreliozy z Lyme: nadrozpoznawalnością i niedorozpoznawalnością tej choroby. Nadrozpoznawalność wynika z nadinterpretacji dodatnich wyników badań serologicznych w kierunku boreliozy, zaś niedorozpoznawalność z niedostatecznej wiedzy dotyczącej obrazu klinicznego tej choroby. Jej przebieg może być bardzo różnorodny i imitować wiele innych chorób. Pacjent jest diagnozowany w kierunku innych przyczyn, a po czasie okazuje się, że to krętki Borrelia burgdorferi wywołały określone objawy. W związku z tym nie znamy dokładnej liczby zakażeń.
To jak ten obraz kliniczny boreliozy może wyglądać?
Istnieją 3 stadia kliniczne choroby: borelioza wczesna zlokalizowana, borelioza wczesna i późna rozsiana. Pierwszym objawem stadium zlokalizowanego jest najczęściej rumień wędrujący. Może się również rozwinąć limfocytoma boreliozowa (borrelial lymphocytoma), która pojawia się w postaci guzka na płatku małżowiny usznej, brodawce sutkowej lub mosznie. Jest to zdecydowanie rzadsza postać choroby, częściej spotykana u dzieci niż u dorosłych. W fazie rozsianej poważniejszą niż zmiany na skórze postacią boreliozy jest zapalenie stawów, które w Europie występuje rzadziej niż w USA. Często dochodzi do nieprawidłowych rozpoznań. Trafiają do nas chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów z podejrzeniem boreliozy ze względu na fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych. Ostatecznie okazuje się, że nie jest to jednak boreliozowe zapalenie stawów.
Najpoważniejszą postacią stadium rozsianego jest neuroborelioza. Jeśli rozpoznanie jest opóźnione, chorzy często trafiają do lekarza z porażeniem nerwów czaszkowych, silnym bólem korzeniowym i cechami zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które w sumie składają się na obraz kliniczny zespołu Bannwartha. W tych przypadkach leczenie antybiotykiem jest skuteczne, ale pacjenci często wymagają rehabilitacji, aby wrócić do sprawności.
W przebiegu boreliozy może dojść do przewlekłego zanikowego zapalenia skóry. Jest to późna postać skórna, która lokalizuje się głównie na dystalnych częściach ciała – na dłoniach lub na stopach. Rozpoznawana jest kilka, a nawet kilkanaście lat po zakażeniu. W takiej sytuacji bardzo trudno ustalić rozpoznanie, ponieważ objawy są niecharakterystyczne i dużo czasu zajmuje znalezienie związku epidemiologicznego obrazu klinicznego z ukłuciem lub narażeniem na kleszcze.
Jak rozumiem, opóźnienia diagnostyczne wynikają głównie z tego, że trudno powiązać objawy z wydarzeniem, które miało miejsce tygodnie, miesiące, a nawet lata temu?
Niektórzy pacjenci wcale nie pamiętają ukłucia przez kleszcza. Widzimy to na przykładzie odkleszczowego zapalenia mózgu (KZM), czyli choroby przebiegającej z ostrymi objawami. Chorzy twierdzą, że nie usuwali kleszcza, a rozpoznanie potwierdzono swoistymi badaniami serologicznymi, w tym także w próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego. Z tego powodu rozszerzyliśmy wywiad o pytanie o samo narażenie (ekspozycję) na kleszcze i nie bazujemy już tylko na informacji o zauważonym pokłuciu.
Problem mogłaby rozwiązać skuteczna i bezpieczna szczepionka przeciwko boreliozie, ale niektóre osoby mają wątpliwości, czy jest ona potrzebna, skoro dysponujemy mechanicznymi i chemicznymi (repelenty) metodami profilaktyki chorób odkleszczowych oraz możliwością skutecznego leczenia boreliozy antybiotykami.
Równie dobrze moglibyśmy zapytać: skoro zakażenia pneumokokowe znamy od lat i dysponujemy skutecznymi antybiotykami, to po co się szczepimy? Po to, żeby nie zachorować. Na boreliozę można chorować kilkukrotnie. Mimo iż istnieją skuteczne antybiotyki, cały czas mamy także problem z diagnostyką tej choroby. Gdyby pacjenci byli zaszczepieni, problemy z nad- i niedorozpoznawalnością uległyby istotnemu ograniczeniu. Trzeba również pamiętać o działaniach niepożądanych dłuższej antybiotykoterapii, których można byłoby uniknąć, gdyby pacjent był zaszczepiony i dzięki temu nie zachorował. Repelenty i mechaniczne metody ochrony przed kleszczami są znane i promowane od dawna, a mimo to wiele osób choruje na boreliozę. W praktyce kłopoty ze skrupulatnym przestrzeganiem tych zasad znacznie ograniczają ich skuteczność. Natomiast przykładem skuteczności szczepień w chorobach odkleszczowych jest szczepienie przeciwko KZM. Mamy pod opieką grupę leśników, którzy są szczepieni od lat 90. ubiegłego wieku i nie chorują na KZM. Są natomiast u nas hospitalizowani z powodu innych chorób przenoszonych przez kleszcze: boreliozy, tularemii lub anaplazmozy. Widzimy w szczepieniach ogromną moc.
Kłopot w tym, że w Polsce nie ma żadnej szczepionki przeciwko boreliozie zarejestrowanej dla ludzi. Czy takie preparaty są dostępne w innych krajach?
Niestety nie. Jedna szczepionka była przed ponad 20 laty dostępna przez krótki czas w USA. W grudniu 1998 roku amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdził preparat LYMErix, który zawierał rekombinowane białko powierzchniowe (Osp) A serotypu 1 krętka Borrelia burgdorferi. OspA ulega ekspresji w przewodzie pokarmowym kleszcza i umożliwia krętkom wiązanie się z receptorami w jego jelicie, dzięki czemu bakterie trwale kolonizują kleszcza przez wszystkie stadia jego rozwoju. Swoiste przeciwciała powstające po szczepieniu i krążące we krwi neutralizowały krętki w przewodzie pokarmowym kleszcza na wczesnym etapie jego żerowania po ukłuciu, hamując zakażenie człowieka. Po podaniu 3 dawek skuteczność tej szczepionki w profilaktyce zakażenia i wczesnej boreliozy w USA w ciągu 2 sezonów żerowania kleszczy wynosiła 76%. Niestety, szczepionka była skuteczna tylko wobec krętków Borrelia burgdorferi występujących w Ameryce Północnej, gdyż gatunki z rodzaju Borrelia występujące w Europie zawierają OspA o innej i bardziej zróżnicowanej swoistości serotypowej. Ostatecznie została ona dobrowolnie wycofana z rynku przez producenta w 2002 roku w związku z małym zainteresowaniem i hipotetycznymi obawami o związek z autoimmunizacyjnym zapaleniem stawów w mechanizmie mimikry antygenowej. Fragment sekwencji OspA serotypu 1 jest bowiem podobny do fragmentu sekwencji jednego z funkcjonalnych antygenów limfocytów (LFA) człowieka. Ostatecznie ta hipoteza nie potwierdziła się w badaniach klinicznych, a producenci na długo stracili entuzjazm.
W takim razie jaka jest szansa na skuteczną i bezpieczną szczepionkę przeciwko boreliozie w najbliższym czasie? I to taką skuteczną również w Europie, w tym w Polsce?
Uważam, że duża. Badania kliniczne nad szczepionką drugiej generacji VLA15 są bowiem bardzo zaawansowane. To 6-walentna szczepionka oparta na rekombinowanym białku OspA, której mechanizm działania jest podobny do wspomnianego przeze mnie wcześniej preparatu LYMErix. Jednak VLA15 ma szansę być skuteczna także w Europie, gdyż zawiera OspA 6 różnych serotypów krętków Borrelia występujących między innymi w tej lokalizacji geograficznej: B. burgdorferi (OspA serotypu 1), B. afzelii (OspA serotypu 2), B. garinii (OspA serotypów 3, 5 i 6) oraz B. bavariensis (OspA serotypu 4). Ponadto wchodzące w jej skład antygeny nie zawierają już sekwencji, która wcześniej budziła obawy o reakcje krzyżowe w mechanizmie mimikry antygenowej i hipotetyczny związek z zapaleniem stawów.
Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji w Białymstoku bierze aktualnie udział w badaniu klinicznym III fazy tej szczepionki. Jesteśmy w trakcie rekrutacji pacjentów. To badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a jego celem jest ocena skuteczności klinicznej w profilaktyce boreliozy, tolerancji, bezpieczeństwa oraz immunogenności preparatu. Badania klinicznie II fazy dały obiecujące wyniki, więc można mieć nadzieję, że za kilka lat to będzie skuteczna broń przeciwko boreliozie w wielu krajach.
Czy tylko białostocka klinika jest zaangażowana w to badanie?
Nie, to międzynarodowe badanie wieloośrodkowe. Prowadzone jest w USA i kilku krajach europejskich, m.in. w Niemczech, Finlandii, Szwecji, Holandii i Polsce (14 ośrodków). Lokalizacje wybrano z powodu największej zapadalności na boreliozę, a preparat VLA15 skonstruowano w taki sposób, aby odporność poszczepienna obejmowała większość genogatunków krętków Borrelia burgdorferi występujących na wspomnianych terenach. Mam nadzieję, że również naszą klinikę wskazano nieprzypadkowo – od wielu lat zajmujemy się chorobami przenoszonymi przez kleszcze, a Podlasie to rejon endemiczny dla tych chorób. Wynika to z dużego zalesienia, bogactwa zwierząt i oczywiście kleszczy, co przekłada się na liczbę przenoszonych przez nie patogenów i zachorowalność wśród ludzi.
Jakie są kryteria kwalifikacji pacjentów do tego badania?
Do badania mogą zostać włączone wszystkie osoby, które ukończyły 5. rok życia. Są też ośrodki w Polsce, w których szczepione są dzieci. W naszej klinice zajmujemy się dorosłymi, więc także do tego badania rekrutujemy tylko osoby dorosłe – wszystkich chętnych eksponowanych na pokłucie przez kleszcze, którzy nie przebyli nigdy neuroboreliozy, boreliozowego zapalenia serca ani boreliozowego zapalenia stawów, a także nie zostali ukłuci przez kleszcza w ciągu ostatnich 4 tygodni. Rumień wędrujący w przeszłości nie jest przeciwwskazaniem do kwalifikacji do badania. Natomiast pacjenci z ciężkimi chorobami autoimmunizacyjnymi i innymi przewlekłymi chorobami, które mogłyby wpływać na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa szczepienia, nie mogą brać udziału w badaniu. Oczywiście kobiety w ciąży i karmiące dzieci piersią również nie są kwalifikowane.
A jaki jest schemat szczepienia?
W badaniu klinicznym II fazy okazało się, że najskuteczniejszy jest schemat 3-dawkowy (szczepienie podstawowe), a potem dawka przypominająca, podobnie jak w szczepieniu przeciwko KZM. Testujemy więc ten optymalny schemat szczepienia, a obserwacja będzie trwała 30 miesięcy.
Można się jednak spodziewać, że konieczne będą okresowo podawane kolejne dawki przypominające, aby utrzymać dużą skuteczność szczepionki przez długi czas. Mechanizm jej działania sprawia bowiem, że skuteczność zależy od utrzymania dużego stężenia przeciwciał anty-OspA we krwi, aby neutralizacja krętków w przewodzie pokarmowym kleszczy żerujących na skórze była efektywna. Po wniknięciu krętków Borrelia do krwioobiegu człowieka OspA nie są już eksponowane na powierzchni bakterii, więc nie można liczyć na odpowiedź anamnestyczną i odporność komórkową zależną od cytotoksycznych limfocytów T u osób zaszczepionych, jak to się dzieje na przykład po szczepieniu przeciwko WZW typu B.
Od kiedy trwają badania kliniczne nad szczepionką VLA15? Jaka była tolerancja tego preparatu w dotychczasowej obserwacji?
Prace kliniczne nad tą szczepionką rozpoczęto w 2017 roku. Najczęstszymi odczynami poszczepiennymi były reakcje miejscowe, takie jak tkliwość i ból w miejscu wkłucia, a z niepożądanych odczynów ogólnych: ból mięśni i głowy, gorączka oraz zmęczenie. Te odczyny nie różnią się znacząco od obserwowanych po innych szczepionkach.
Sądzi Pani, że ta szczepionka – jeśli z sukcesem przejdzie III fazę badań klinicznych i zostanie zarejestrowana – będzie się cieszyła zainteresowaniem w Polsce?
Mam nadzieję, że szczepionka wejdzie na rynek i rozwiąże wiele problemów zarówno zdrowotnych, jak i diagnostycznych związanych z boreliozą. Szczepienie zalecane będzie osobom często eksponowanym na pokłucie przez kleszcze. Po pierwsze, będą to grupy zawodowe, takie jak leśnicy, rolnicy, pszczelarze, oraz osoby rekreacyjnie spędzające dużo czasu w lasach i parkach. Dotyczy to także osób, które często spacerują z psami. Okazuje się, że dużo zakażonych kleszczy jest również w parkach miejskich. To wskazuje, że szczepionka przeciwko boreliozie nie jest produktem przeznaczonym tylko dla mieszkańców wsi, ale będzie korzystna również dla mieszkańców miast – wszystkich osób, które kochają kontakt z naturą.
Czy trwają prace nad innymi rodzajami szczepionek drugiej generacji przeciwko boreliozie?
Preparat VLA15 jest aktualnie jedyną szczepionką testowaną u ludzi w badaniu klinicznym III fazy. Podjęto także próby opracowania innych preparatów, w tym opartych na innych antygenach niż białko OspA. Te eksperymentalne szczepionki znajdują się aktualnie na różnych etapach badań przedklinicznych lub wczesnych klinicznych. Jedną z nich jest szczepionka 7-walentna zawierająca 7 serotypów OspA B. burgdorferi, B. afzelii, B. bavariensis i B. garinii na nośniku z nanocząsteczek bakteryjnej ferrytyny. Podana zwierzętom laboratoryjnym – myszom i rezusom – była bardzo immunogenna, a duże stężenie swoistych przeciwciał utrzymywało się we krwi przez dłuższy czas.
Inną koncepcję wykorzystują szczepionki oparte na rekombinowanym białku powierzchniowym OspC krętków Borrelia. OspC ulega ekspresji na wczesnym etapie inwazji człowieka, gdy krętki przedostają się do krwi i tkanek. Swoiste przeciwciała wytwarzane po szczepieniu mogłyby więc neutralizować bakterie w organizmie człowieka. W tym wypadku można byłoby liczyć także na odpowiedź anamnestyczną, więc być może nie byłyby konieczne częste dawki przypominające. Niestety, OpsC jest bardzo heterogennym białkiem. Wyróżniono >30 serotypów, więc opracowanie takiej szczepionki jest bardziej skomplikowane – wymaga uwzględnienia w konstrukcji antygenu OspC wielu epitopów o różnej swoistości serotypowej. W efekcie podczas rekombinacji powstaje swoista chimera OspC – tzw. chimeritop. Żadnej z takich szczepionek jeszcze nie testowano u ludzi, ale w USA z powodzeniem są stosowane preparaty dla psów. Charakteryzują się dużą skutecznością. Inna szczepionka weterynaryjna dla psów zawiera zarówno rekombinowane OspA, jak i chimeritop OspC, więc łączy oba wspomniane mechanizmy działania – neutralizuje krętki w przewodzie pokarmowym żerującego kleszcza, jak i te, którym udało się przedostać do krwi zwierzęcia.
Podjęto także próby opracowania szczepionek na bazie innych białek krętków Borrelia, które ulegają ekspresji po inwazji w organizmie człowieka, a także szczepionek DNA, ale to są bardzo wczesne etapy badań przedklinicznych.
Zupełnie inną koncepcją są próby opracowania doustnych szczepionek dla gryzoni i zwierząt będących rezerwuarem krętków Borrelia, aby zredukować populację zakażonych kleszczy. To podejście jest podobne do doustnego szczepienia lisów przeciwko wściekliźnie. Jednak napotyka ono na wiele barier, a jego skuteczność i wdrażanie w praktyce budzi wiele wątpliwości.
Kleszcze przenoszą wiele chorób. Czy jest szansa na opracowanie uniwersalnej szczepionki przeciwko większej liczbie chorób odkleszczowych?
Wiem, że w ramach projektu finansowanego przez Komisję Europejską konsorcjum badawcze ANTIDotE pracowało nad wyodrębnieniem ze śliny kleszczy antygenu, który mógłby być wykorzystany do opracowania przyszłej szczepionki przeciwko pokłuciom przez kleszcze.
Jeśli chodzi o inne choroby, trudno mówić o szczepionkach, kiedy wciąż mamy problemy z diagnostyką. Ciągle identyfikujemy nowe patogeny przenoszone przez kleszcze. Nie wszystkie choroby wykrywamy, niektóre dopiero uczymy się rozpoznawać. W praktyce nie powinno się zapominać o diagnostyce chorób przenoszonych przez kleszcze innych niż borelioza i KZM.
Rozmawiał Jerzy Dziekoński
Prof. dr hab. n. med. Anna Moniuszko-Malinowska jest specjalistką chorób wewnętrznych, chorób zakaźnych oraz medycyny morskiej i tropikalnej. Od 2006 roku pracuje w Klinice Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Jej zainteresowania naukowe obejmują problematykę patomechanizmu, diagnostyki i leczenia chorób zakaźnych, zwłaszcza chorób przenoszonych przez kleszcze.
