Lomitapid (opis profesjonalny)

Działanie - Lomitapid

Mechanizm działania
Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów.

Farmakokinetyka
Bezwzględna dostępność biologiczna lomitapidu po podaniu p.o. wynosi 7%, a t_max 4–8 h. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemal liniowe przy podaniu pojedynczych dawek p.o. z zakresu terapeutycznego; w przypadku niezalecanych do stosowania dawek >60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Po podaniu wielokrotnym wartości c_max i AUC zwiększały się niemal proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości c_max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%). Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła ok. 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4; izoenzymy CYP2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy CYP2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału. Po podaniu p.o. roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem; ok. 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów, pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 29 h.

Specjalne grupy pacjentów
Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, BMI, płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Niewydolność nerek
Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy t_1/2 lomitapidu nie zmieniał się.

Niewydolność wątroby
W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa iPugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa i Pugha) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i c_max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i c_max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Leku nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa i Pugha).

Dzieci i młodzież
Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku <18 lat.

Wskazania do stosowania - Lomitapid

Terapia uzupełniająca inne sposoby leczenia zmniejszającego stężenie lipidów oraz dietę ubogotłuszczową, z jednoczesnym stosowaniem aferezy LDL lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH). Jeśli to możliwe, należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

Przeciwwskazania stosowania - Lomitapid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania, jednoczesne stosowanie simwastatyny w dawce >40 mg, jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, ciąża. W trakcie leczenia nie należy spożywać soku grejpfrutowego.

Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych
Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AST, ALT) oraz stłuszczenie wątroby. Nie stwierdzono, by lek wpływał w sposób istotny klinicznie na stężenie bilirubiny w surowicy, wartość INR lub aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia, jednak najczęściej występują one podczas zwiększania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby
Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH mogą nie wykazać tego działania niepożądanego, ze względu na czas ich trwania oraz liczbę uczestników.

Badania monitorujące czynność wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność AST, ALT, fosfatazy zasadowej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność GGTP i stężenie albumin w surowicy. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania lomitapidu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa.
W 1. roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (co najmniej AST i ALT) co miesiąc lub przed każdym zwiększeniem dawki (w zależności od tego, co następuje wcześniej). W kolejnych latach należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 mies. i przed każdym zwiększeniem dawki. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy zmniejszyć dawkę lomitapidu, a jeśli zwiększenie aktywności enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, leczenie należy przerwać. W przypadku zwiększenia aktywności aminotranferaz ≥3-krotności górnej granicy normy, ale <5-krotności górnej granicy normy, należy powtórzyć badanie w ciągu tygodnia, a jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy 5-krotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej 3-krotności górnej granicy normy w ciągu ok. 4 tyg., badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się >3-krotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa; jeśli wznawia się leczenie lomitapidem po uzyskaniu aktywności aminotransferaz <3-krotności górnej granicy normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby. W przypadku zwiększenia aktywności aminotranferaz ≥5-krotności górnej granicy normy należy odstawić lomitapid i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się <3-krotności górnej granicy normy w ciągu ok. 4 tyg., pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa. Jeśli wznawia się leczenie lomitapidem po uzyskaniu aktywności aminotransferaz <3-krotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania czynności wątroby. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥2-krotności górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie lomitapidem i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa. Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby.

Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby
Ze względu na mechanizm działania lomitapidu u większości leczonych osób zwiększa się zawartość tłuszczu w wątrobie. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Nie są znane długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu. Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu leku, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby, podczas rozpoczynania leczenia i następnie co roku, należy we współpracy z hepatologiem przeprowadzać następujące badania: badanie obrazowe elastyczności tkanki (np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego lub elastografia rezonansu magnetycznego); badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby; przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii: (1) białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby), (2) panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AST/ALT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby). U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby, a w przypadku potwierdzenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie lomitapidu.

Odwodnienie
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić odpowiednie postępowanie zapobiegawcze.

Składniki odżywcze rozpuszczalne w tłuszczach
Lomitapid może zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych w jelitach. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające wit. E, LA, ALA, EPA i DHA; mediana stężeń wit. E, ALA, LA, EPA, DHA i ARA w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26. tyg. badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tyg. Pacjenci leczeni lomitapidem powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 j.m. witaminy E i ok. 200 mg LA, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA.

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i /lub wymiotami. Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4; należy zachować odstęp 12 h między przyjęciem środka antykoncepcyjnego a przyjęciem lomitapidu. Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie lomitapidu i skonsultowała się z lekarzem.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Preparatu zawierającego laktozę nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy.

Interakcje - Lomitapid

Inhibitory CYP3A4
Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4
Lomitapid prawdopodobnie jest czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, dlatego jednoczesne stosowanie leku z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Podczas jednoczesnego podawania lomitapidu (60 mg) z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (200 mg 2 ×/d), wartość AUC lomitapidu zwiększyła się ok. 27-krotnie, a wartość c_max zwiększyła się ok. 15-krotnie. Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem, jednak oczekuje się, że mogą one mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4 - midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4–10-krotnie. W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu, u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy ALT i 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AST) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny - silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, lomitapid należy na ten czas odstawić.
Słabe inhibitory CYP3A4
Słabe inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowany lomitapid. W przypadku podawania lomitapidu (20 mg) jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i c_max lomitapidu zwiększyły się ok. 2-krotnie. Jeśli dawkę lomitapidu przyjmowano w odstępie 12 h od dawki atorwastatyny, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid. W przypadku podania dawki lomitapidu (20 mg) jednocześnie lub w odstępie 12 h od podania etynyloestradiolu z norgestymatem (słaby inhibitor CYP3A4), nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid. W przypadku równoległego stosowania z atorwastatyną, lomitapid należy przyjmować w odstępie 12 h od atorwastatyny lub zmniejszyć dawkę lomitapidu o 1/2. Lomitapid należy podawać w odstępie 12 h od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4. Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora; należy zachować szczególną ostrożność.

Sok grejpfrutowy
Podczas leczenie lomitapidem nie należy spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ jest on umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może znacznie zwiększyć narażenie na lomitapid.

Induktory CYP3A4
Induktory CYP3A4 mogą nasilać i przyspieszać metabolizm lomitapidu i w konsekwencji osłabiać jego działanie. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tyg. po rozpoczęciu stosowania do osiągnięcia maksymalnej siły indukcji. Podobnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się utrzymywać jeszcze przez 2 tyg. W przypadku równoległego stosowania lomitapidu z induktorami CYP3A4 zaleca się częstsze wykonywanie badania stężenia LDL-C. Należy też rozważyć zwiększenie dawki lomitapidu, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale; po odstawianiu induktora konieczne może być zmniejszenie dawki lomitapidu. Należy unikać stosowania preparatów ziela dziurawca podczas leczenia lomitapidem.

Leki wiążące kwasy żółciowe
Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (np. kolesewelam, cholestyramina). Ponieważ leki te mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, należy przyjmować je co najmniej 4 h przed przyjęciem lomitapidu lub co najmniej 4 h po nim.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i c_max kwasu simwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu simwastatyny (40 mg), gdy lomitapid (60 mg/d) osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i c_max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny (20 mg), gdy lomitapid (60 mg/d) osiągnął stan stacjonarny. Wartość t_max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 h do 4 h, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość c_max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny (20 mg), gdy lomitapid (60 mg/d) osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej simwastatyną zależy od dawki, dlatego jednoczesne stosowanie lomitapidu z simwastatyną w dawce >40 mg/d jest przeciwwskazane. W przypadku równoległego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i lomitapidu, chorych należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn, takich jak miopatia, w tym radomioliza, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni.

Leki przeciwzakrzepowe
Lomitapid może zwiększać stężenie warfaryny w osoczu. W przypadku stosowania lomitapidu w stanie stacjonarnym (60 mg), po włączeniu warfaryny (10 mg/d przez 6 dni), wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%, zaś wartości c_max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza przed rozpoczęciem leczenia lomitapidem i po każdej zmianie dawki lomitapidu; dawkę leku przeciwzakrzepowego należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Fenofibrat, niacyna i ezetymib
W przypadku stosowania lomitapidu w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego (145 mg), niacyny o przedłużonym uwalnianiu (1 g) lub ezetymibu (10 mg), nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki tych leków w przypadku jednoczesnego stosowania lomitapidu.

Leki hepatotoksyczne
Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania lomitapidu z innymi lekami o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. izotretynoina, amiodaron, paracetamol w dawce > 4 g/d przez ≥3 dni/tydzień, metotreksat, tetracykliny, tamoksyfen). Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane. W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby.

Środki antykoncepcyjne
Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4; należy zachować odstęp 12 h między przyjęciem środka antykoncepcyjnego a przyjęciem lomitapidu. Podczas stosowania lomitapidu w stanie stacjonarnym w dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat), nie obserwowano znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego. Lomitapid prawdopodobnie nie wpływa bezpośrednio na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, jednak biegunka i/lub wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonów, dlatego w przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i/lub wymiotów trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów.

Substraty glikoproteiny P
In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i przez to może zwiększać wchłanianie jej substratów (np. aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, sirolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan); należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P.

Ocena potencjalnych interakcji lekowych w badaniu in vitro
Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

Alkohol
Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem.

Działania niepożądane - Lomitapid

Najcięższymi działaniami niepożądanymi stwierdzanymi podczas leczenia były nieprawidłowe wartości oznaczeń aktywności aminotransferaz wątrobowych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Występowały one u 93% badanych, przy czym biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w okresie zwiększania dawki i zmniejszały się po uzyskaniu największej tolerowanej przez chorego dawki leku.

Działania niepożądane, występujące w badaniach klinicznych u osób z HoFH i/lub u osób ze zwiększonym stężeniem LDL-C (niektóre z działań niepożądanych występowały w obu tych populacjach, ale z różną częstością, w takim przypadku dane działanie wymieniono w grupie o większej częstości występowania):

Bardzo często: zmniejszenie apetytu, biegunka, nudności, wymioty, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, dyspepsja, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcie, zaparcie, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, zmniejszenie masy ciała.

Często: zapalenie żołądka i jelit, zawroty głowy, ból głowy, migrenowy ból głowy, zapalenie żołądka, bolesne parcie na stolec, łykawica, częste parcie na stolec, odbijanie się, częste wypróżnienia, ból podbrzusza, rozstrzeń żołądka, zaburzenia żołądka, choroba refluksowa przełyku, krwawienie z żylaków odbytu, zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku, stłuszczenie wątroby, hepatotoksyczność, powiększenie wątroby, wybroczyny, wykwity skórne, rumień, kępki żółte, kurcze mięśni, zmęczenie, osłabienie, zwiększenie wartości INR, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie stężenia karotenu, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia witaminy E, zmniejszenie stężenia witaminy K, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby białych krwinek.

Niezbyt często: grypa, zapalenie nosogardzieli, zapalenie zatok przynosowych, niedokrwistość, odwodnienie, zwiększenie apetytu, parestezja, senność, obrzęk oka, zmiany w obrębie gardła, zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych, suchość w jamie ustnej, twarde stolce, tkliwość w obrębie jamy brzusznej, dyskomfort w nadbrzuszu, krwawe wymioty, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, refluksowe zapalenie przełyku, pęcherze, suchość skóry, nadmierna potliwość, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk stawów, drżenie mięśni, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, dreszcze, przedwczesne uczucie sytości, zaburzenia chodu, złe samopoczucie, gorączka, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie udziału procentowego neutrofili, białkomocz, nieprawidłowe wyniki badań czynności płuc, zwiększenie liczby białych krwinek.

Częstość nieznana: łysienie.

Przedawkowanie
Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.
Brak specyficznego postępowania w razie przedawkowania; leczenie objawowe i wspomagające; należy monitorować czynność wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami.

Ciąża i laktacja - Lomitapid

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i/lub wymiotami. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i/lub wymiotów trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów.

Ciąża
Lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu; potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do pokarmu kobiecego. Badania prowadzone na zwierzętach wskazują na możliwe działania niepożądane, dlatego należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku.

Dawkowanie - Lomitapid

Dorośli

P.o., na czczo, co najmniej 2 h po wieczornym posiłku.

Początkowo 5 mg 1 ×/d; po 2 tyg. w razie potrzeby, pod warunkiem dobrej tolerancji leku przez pacjenta, dawkę można zwiększyć do 10 mg, a następnie, w odstępach co najmniej 4 tyg., kolejno do 20 mg, 40 mg i do dawki maks. 60 mg.

Stopniowe zwiększanie dawki pozwala na zminimalizowanie częstości i nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz ograniczenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy stosować dietę ubogotłuszczową (<20% energii pochodzącej z tłuszczów). Dieta ubogotłuszczowa oraz przyjmowanie leku co najmniej 2 h po posiłku pozwalają zmniejszyć częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

W przypadku równoległego stosowania leku z atorwastatyną należy zachować między nimi odstęp 12 h lub zmniejszyć dawkę lomitapidu o 50% (pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni nadal przyjmować 5 mg); następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę lomitapidu należy stopniowo zwiększać, w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji.
Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą lomitapidu i jakikolwiek inny słaby inhibitor CYP3A4 powinni przyjmować oba leki w odstępie 12 h od siebie. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli lek podaje się z więcej niż jednym słabym inhibitorem CYP3A4.

Chorzy powinni codziennie, przez cały czas leczenia, przyjmować preparaty dostarczające w ciągu doby: 400 j.m. wit. E, ok. 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego, 210 mg kwasu α-linolenowego i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego.

Specjalne grupy chorych
U osób w podeszłym wieku zachować szczególną ostrożność. U osób z łagodną niewydolnością wątroby oraz osób w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializoterapii dawka maks. 40 mg/d.

Uwagi dla Lomitapid

Lomitapid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające lomitapid