Quayle i prezydent George H. W. Bush, 1989 r. Fot. National Archives and Records Administration, Public domain, via Wikimedia Commons
Duet Bush–Quayle zwyciężył w wyborach większością 53% do 46% głosów. Przez cały okres pełnienia funkcji wiceprezydenta media i dziennikarze charakteryzowali Quayle'a jako nieprzygotowanego do pełnienia tego stanowiska. Do takiego postrzegania przyczyniła się tendencja polityka do wygłaszania publicznych oświadczeń, często wewnętrznie sprzecznych i niejasnych.
W 1992 r. Quayle startował na stanowisko wiceprezydenta, jednak para Bush–Quayle tym razem przegrała z demokratami – Billem Clintonem i Alem Gore’em.
Dan Quayle, Marilyn Quayle oraz wiceprezydent Mike Pence, 2019 r. Fot. Arlington National Cemetery, Public domain, via Wikimedia Commons
W 1993 r. u Quayle'a rozwinęło się zapalenie żyły powierzchownej w nodze, w związku z czym zalecono mu poruszanie nogami podczas lotów samolotem. Kilku przyjaciół i współpracowników stwierdziło, że doradcy musieli stale przypominać politykowi, aby trzymał stopy w górze i poruszał nogami. Pod koniec 1994 r. Quayle trafił na oddział intensywnej terapii Centrum Medycznego Uniwersytetu Indiana w Indianapolis. Lekarze poinformowali, że doszło u niego do zakrzepicy i w konsekwencji zatorowości płucnej. Z powodu choroby odmówił kandydowania na prezydenta w 1996 r.
Quayle ubiegał się o nominację Partii Republikańskiej na prezydenta w 2000 r., ale ostatecznie wycofał się z wyścigu i poparł kandydaturę George'a W. Busha.
