Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.
Choroba Alzheimera pomimo wielu lat badań jest wciąż nieuleczalna. Grupa badawcza z udziałem doktoranta Dusana Mrdenovica z IChF PAN postawiła sobie za cel rozszyfrowanie mechanizmów prowadzących do jej rozwoju. Do zdjęcia we wnętrzu opuszczonego szpitala psychiatrycznego pozuje lider Zespołu doktor Piotr Pięta. Fot. Grzegorz Krzyżewski/ IChF PAN
Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu substancji uznawanej za „winowajcę” w chorobie Alzheimera wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.
Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. – Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami – wyjaśnia dr Pięta. – Czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego.
Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. – Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną – mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem, badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici fibryli i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.
Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i „wygląd”. Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te „niedobre”, zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy.
– Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów, jeden dla cząsteczek małych o średnicy ok. 2 nm a drugi dla nieco większych o średnicy ok. 5 nm. – wyjaśnia naukowiec. – Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże – dodaje. Duże, po osadzeniu na błonie agregują tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej z niszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą.
– Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury – wyjaśnia dr Pięta. – Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ok. 50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze – precyzuje badacz.
– Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy – mówi dr Pięta – ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej.
Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.
