W obliczu postępów w biologii obliczeniowej, obrazowania strukturalnego wirusa oraz projektowania przeciwciał, możemy mieć szansę na zaprojektowanie szczepionki w ciągu najbliższych kilku lat – mówi dr Jeanne Marrazzo, dyrektorka amerykańskiego Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID).
Dr Jeanne Marrazzo. Fot. Tomasz Jeżak
Dr Weronika Rymer: Na początek chciałabym zapytać o szczepionkę przeciwko wirusowi HIV. Pamiętam deklarację z początku lat 80., kiedy odkryto wirusa HIV, że szczepionka będzie gotowa po 2–3 latach i wszystko będzie dobrze, epidemia będzie opanowana.
Dr Jeanne Marrazzo: To była Sekretarz HHS, Margaret Hecler, prawda?*
Tak, jej wypowiedź miałam na myśli. Oczywiście teraz wiemy, że biologia zakażenia HIV jest dość złożona, a wirus ma na tyle dużą zmienność, że dotychczasowe próby stworzenia skutecznej szczepionki profilaktycznej nie przyniosły jakichś spektakularnych efektów. Jednak teraz, wiele lat później mamy dostęp do nowocześniejszych technologii, a na dodatek pandemia COVID-19 dostarczyła doświadczeń w tworzeniu szczepień profilaktycznych, w których głównym składnikiem nie jest białko, polisacharyd, czy cały patogen. Czy według Pani jest możliwe, że jednak uda się stworzyć naprawdę skuteczną szczepionkę przeciwko HIV w ciągu najbliższych 10 lat?
Pyta mnie Pani o bardzo konkretne prognozy, przez które ludzie czasami wpadają w kłopoty, ale odpowiem, że nie jest to niewyobrażalne. Stworzenie szczepionki w ciągu najbliższych 10 lat jest możliwe. Nie sądzę, abyśmy mogli to zagwarantować na 100%, ale jestem optymistycznie nastawiona. W ciągu ostatnich miesięcy ukazały się artykuły, które pewnie już pani widziała, opublikowane przez kilka grup naukowców, w tym z Department of Medicine and Immunology Duke University, z NIH oraz California Script Institute, z zespołu Dennisa Burtona. Opublikowali oni kilka artykułów, w których przedstawiają analizę produkcji przeciwciał z linii zarodkowej limfocytów B u osób, które były zakażone przez bardzo długi czas. Wiemy, że jeśli się uważnie monitoruje produkcję przeciwciał u osoby żyjącej z HIV w ciągu jej życia, to można znaleźć szeroko neutralizujące przeciwciała, które pojawiają się bardzo często późno po zakażeniu. Autorom udało się cofnąć do wyjściowych limfocytów B i zacząć poszukiwania tych przeciwciał – gdzie one są, jak wyglądają. A także zacząć myśleć o szczepionce, a raczej jak stworzyć szczepionkę ukierunkowaną na produkcję przeciwciał. Kolejnym krokiem jest identyfikacja tych szeroko neutralizujących przeciwciał za pomocą bardzo złożonego podejścia. Sporo zainwestowaliśmy w zrozumienie struktury HIV, wykorzystując coraz bardziej wyrafinowane metody biologii strukturalnej. Dzięki temu możemy mapować wiązanie się tych przeciwciał z różnymi miejscami w miarę ewoluowania wirusa na przestrzeni czasu. Myślę, że w obliczu postępów w biologii obliczeniowej (computational biology), obrazowania strukturalnego wirusa oraz projektowania przeciwciał, możemy mieć szansę na zaprojektowanie szczepionki w ciągu najbliższych kilku lat.
Inny obszar badań, który prawdopodobnie się do tego przyczyni, to szeroko neutralizujące przeciwciała (chodzi o przeciwciała monoklonalne bNAbs, ang. broadly neutralizing antibodies – przyp. red.). Dostępne są 3 rodzaje przeciwciał i mam nadzieję, że zostaną one zbadane pod kątem potencjału profilaktycznego. Jeśli uda się zrozumieć ich działanie w ramach zapobiegania zakażeniu, być może będziemy w stanie udoskonalić projekt szczepionki. Myślę, że mamy za sobą około 20 lat wykonywania małych kroczków, które się stopniowo coraz bardziej wydłużały. W ciągu ostatnich paru lat postępy stały się naprawdę zauważalne. Jak już mówiłam, przed nami jeszcze daleka droga, ale myślę, że doświadczenie nabyte przez nas przy pracy nad szczepionkami mRNA i DNA oraz bardzo szybkiej produkcji szczepionek otworzyło cały ogrom nowych możliwości. Mam nadzieję – w końcu trzeba ją mieć, kiedy pracuje się z HIV, prawda? Nie można tracić nadziei, w przeciwnym razie już dawno byśmy to porzucili.
Chciałabym też zapytać Panią o pacjentów wyleczonych z zakażenia HIV, którym przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze. Wiadomo, że zastosowanie tej procedury nie jest możliwe u każdego pacjenta z HIV, ale daje to jednak nadzieję na stworzenie ostatecznego lekarstwa. Na początku pandemii AIDS celem lekarza było utrzymanie pacjenta przy życiu. Na początku XXI wieku celem było przedłużenie życia pacjenta. Teraz chcielibyśmy, aby pacjent żył długo, nawet 100 lat, w dobrym zdrowiu i z dobrą odpornością. Co Pani o tym sądzi?
Uważam, że aby wyeliminować HIV, musimy najpierw zrozumieć mechanizm jego leczenia. Dlatego osoby, które zostały wyleczone i najwyraźniej nie mają rezerwuaru wirusa, są bezcenne, ponieważ wciąż tak naprawdę nie rozumiemy w pełni tego rezerwuaru. Nastąpił też postęp w jego definiowaniu, i właśnie nad tym pracują ośrodki zajmujące się leczeniem i poszukiwaniem sposobu na wyleczenie. Bo jeśli uda się opracować sposób na identyfikację, aktywację i eliminację lub neutralizację tych rezerwuarów, wtedy będziemy mogli myśleć o wyleczeniu – a może nawet uznać, że jest ono realnie możliwe. I to jedyna droga, żeby przestać leczyć wszystkich do końca życia. Leczenie jest oczywiście bardzo skuteczne, ale wiąże się z konsekwencjami, a ryzyko oporności wirusa zawsze istnieje – choć jak dotąd mieliśmy dużo szczęścia, że nie pojawiła się oporność na inhibitory integrazy ani na TAF i TDF. Mam nadzieję, że nadal będziemy mogli korzystać z tego luksusu, jakim jest „pomost” – aż do momentu, gdy osiągniemy cel w postaci szczepionki i wyleczenia. Ale naprawdę uważam, że musimy konsekwentnie wspierać badania nad wyleczeniem, bo – oprócz potencjalnych efektów końcowych – sama ta praca dostarcza nam ogromnej wiedzy.
Chciałabym też wspomnieć o czymś innym. Mówiła pani o etapach: utrzymaniu ludzi przy życiu, zapewnieniu im długości życia zbliżonej do normalnej, a teraz o jej wydłużaniu. Coraz częściej mówi się też o tzw. czwartym 95, co bardzo mi się podoba. Chodzi o rozszerzenie standardowego celu 95-95-95 (czyli: 95% diagnozowanych, 95% z dostępem do opieki i 95% z supresją wirusa) o czwarty punkt – jakość życia. Dla mnie to oznacza konieczność całościowego zarządzania współistniejącymi chorobami – szczególnie metabolicznymi, ale też zdrowiem psychicznym i seksualnym. Infekcje przenoszone drogą płciową są obecnie ogromnym wyzwaniem w populacji osób żyjących z HIV. Podoba mi się ta koncepcja, bo jasno mówi: nie wystarczy zapewnić komuś „normalnej długości życia” – to dopiero początek. Mówimy o osobach, które nadal mają rezerwuar wirusa – po pierwsze, z potencjałem do reaktywacji, po drugie, wpływającym na metabolizm, stan zapalny i najpewniej zwiększający ryzyko innych chorób. Dlatego to właśnie ten „czwarty 95” – który dla mnie zawiera także kwestię rezerwuaru – powinien stanowić centralny temat debaty już niedługo. Oczywiście, oprócz prewencji – czyli zatrzymania napływu nowych zakażeń – jeśli jednocześnie skutecznie zajmiemy się tym, co obejmuje „czwarty 95”, to być może naprawdę uda się osiągnąć kontrolę nad HIV w ciągu najbliższych 20 lat.
A co z leczeniem aktywacji układu odpornościowego — nie tylko samego HIV, ale także skutków obecności wirusowych rezerwuarów?
Tak, rozmawialiśmy o tym. Myślę, że long-COVID to doskonały przykład utrzymującej się obecności wirusa. Czy chodzi o utrzymującą się replikację wirusa, czy o pozostałości wirusowe, które powodują lub promują mimikrę molekularną – tego do końca nie wiemy. Ale jedno jest pewne: obecność utajonego zakażenia stanowi problem, prawda? Dotyczy to wielu wirusów, takich jak EBV, CMV, wirusy opryszczki, a także retrowirusy – to są trudne zagadnienia. Jeśli zaczniemy patrzeć na HIV bardziej całościowo, jako reprezentanta tych uporczywych, utrzymujących się zakażeń, być może uda się opracować strategie postępowania z innymi rezerwuarami wirusowymi, np. CMV, równolegle do postępów w dziedzinie HIV. Pojawiają się bardzo ciekawe badania nad rezerwuarem CMV, w tym nad możliwością zastosowania szczepionek terapeutycznych do jego zwalczania. Równie interesujące są nowe dane dotyczące wirusów opryszczki – prowadzone są badania nad terapią genową u myszy, która zmniejsza obecność HSV w zwojach nerwowych, co przekłada się na mniejsze wydzielanie wirusa w obrębie narządów płciowych. Jeśli zaczniemy myśleć o tym w ten sposób, to widać wyraźnie, że wirusy – choć może nie są „ostatnią granicą” – to z pewnością są jedną z największych. Myślę, że narzędzia immunologiczne, które rozwinęliśmy w ciągu ostatnich 10–15 lat, otworzą zupełnie nową erę w kolejnej dekadzie. Mam co do tego duże nadzieje i jestem tym bardzo podekscytowana.
Na koniec chciałabym jeszcze zapytać o badania kliniczne. Chodzi mi o włączanie do badań klinicznych takich populacji, jak ciężarne, dzieci i osoby powyżej 70. roku życia. Nie mamy kluczowych informacji na temat farmakokinetyki leków w tych grupach. Co Pani o tym sądzi?
To dla mnie ogromny priorytet, ponieważ od dawna pracuję w obszarze zdrowia kobiet i zdrowia reprodukcyjnego. Wielokrotnie i stanowczo podnosiliśmy, że wymaganie od kobiet, by w ramach wielu badań klinicznych – terapeutycznych czy profilaktycznych – powstrzymywały się od współżycia lub stosowały skuteczną (najczęściej hormonalną) antykoncepcję, całkowicie podważa znaczenie tych badań dla połowy populacji świata. Jednym z najbardziej ekscytujących elementów w nowszych badaniach, takich jak te nad długo działającym kabotegrawirem czy lenakapawirem, jest to, że nie wymagano od kobiet aktywnego stosowania antykoncepcji. Jeśli kobieta zaszła w ciążę podczas badania, nie była z niego wykluczana – dzięki temu uzyskujemy realne dane. I właśnie tak powinniśmy postępować. Mam na ten temat bardzo mocne przekonanie, bo przecież ciąża znacząco zwiększa ryzyko zakażenia HIV, a potem – oczywiście – ryzyko transmisji wertykalnej. To samo dotyczy karmienia piersią.
Jeśli chodzi o ograniczenia wiekowe – zgadzam się całkowicie, zwłaszcza że definicja „osoby starszej” nieustannie się zmienia. Kiedyś mówiliśmy o 60, 65, 70 latach – dziś 80 lat to nowe 70. Ludzie żyją dłużej i dłużej pozostają aktywni seksualnie. Wiemy też, że choroby przenoszone drogą płciową to realny problem wśród osób w wieku, który wcześniej uważano za „niewarty” badania w kontekście zdrowia seksualnego. Dlatego uważam, że powinniśmy bardzo krytycznie przyglądać się górnym ograniczeniom wiekowym w badaniach i zadawać pytanie: czy są one w ogóle potrzebne? Kluczowe powinny być: stan zdrowia, leki współistniejące, zdolność poznawcza i możliwość aktywnego udziału w badaniu. Jeśli te warunki są spełnione – to czemu nie? Pytanie powinno brzmieć: „dlaczego ktoś miałby nie brać udziału?”, a nie „czy możemy go dopuścić?”. Oczywiście im niższy wiek, tym większe wyzwania: zgoda rodzicielska, odpowiedzialność opiekuna. Ale nie możemy po prostu mówić „nie da się” – musimy projektować badania tak, by docelowo obejmowały również te grupy. Można najpierw ustalić bezpieczeństwo w grupie dorosłych, ale potem szybko – a czasem nawet równolegle – planować włączanie osób młodszych.
Kolejne grupy, które są dla mnie szczególnie ważne, to osoby w trudnej sytuacji życiowej, marginalizowane. Często słyszy się: „takie osoby i tak nie wytrwają w badaniu klinicznym”. A tymczasem przykład badania LATITUDE (zaprezentowanego na CROI), gdzie stosowano rilpiwirynę i kabotegrawir u osób z HIV, które nie były w stanie uzyskać supresji przy standardowej doustnej terapii – mówi coś innego. Większość z tych osób miała problemy z używkami, zdrowiem psychicznym, sytuacją mieszkaniową. I co? Skorzystali bardzo na leczeniu iniekcyjnym o przedłużonym działaniu – i wytrwali w badaniu. Bo mieli wsparcie. Musimy przestać zakładać, że każdy uczestnik badania będzie postępował zgodnie z naszymi oczekiwaniami i definicją „właściwego zachowania”. Musimy spotykać ludzi tam, gdzie oni są – i wspierać ich. Dlatego bardzo podoba mi się idea większej inkluzywności w badaniach klinicznych. FDA w USA opublikowała wytyczne, a środowisko coraz częściej mówi o „intencjonalnej inkluzywności” w badaniach klinicznych – i uważam, że to naprawdę bardzo ważne.
Rozmawiała dr Weronika Rymer
Dr Jeanne Marrazzo – amerykańska specjalistka chorób zakaźnych, badaczka i klinicystka, od września 2023 r. dyrektorka amerykańskiego Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID) w NIH, zastąpiła dr. Anthony’ego Fauciego. Jej praca koncentruje się na HIV, infekcjach przenoszonych drogą płciową oraz zdrowiu kobiet. Ukończyła Harvard University (biologia), Thomas Jefferson University (dyplom lekarza medycyny) oraz University of Washington (magisterium z epidemiologii). Przed objęciem funkcji w NIAID kierowała oddziałem chorób zakaźnych na Uniwersytecie Alabamy w Birmingham. Doktor Marrazzo jest uznanym autorytetem w dziedzinie prewencji HIV i badań nad mikrobiomem pochwy. Aktywnie działa na rzecz inkluzywności w badaniach klinicznych i promocji zdrowia publicznego.
* 23 kwietnia 1984 r. podczas konferencji prasowej ogłaszającej odkrycie wirusa HIV, Margaret Heckler ówczesna sekretarz HHS (Health and Human Services; Departament Zdrowia i Opieki Społecznej – amerykańska agencja rządowa utworzona w celu ochrony zdrowia i opieki społecznej obywateli Stanów Zjednoczonych Ameryki, administrowana przez Sekretarza HHS powołanego przez prezydenta Stanów Zjednoczonych za radą i zgodą Senatu) w administracji Ronalda Regana, wygłosiła bardzo optymistyczną prognozę dotyczącą stworzenia szczepionki przeciw HIV. Publicznie oznajmiła, że szczepionka zapobiegająca AIDS będzie gotowa do testów w ciągu około dwóch lat. Jej dokładne słowa brzmiały: „We hope to have such a vaccine ready for testing in approximately two years” („Mamy nadzieję, że taka szczepionka będzie gotowa do testów za około dwa lata”). Ta deklaracja sugerowała, że w połowie lat 80. można się będzie spodziewać skutecznej szczepionki przeciw HIV/AIDS. W niektórych przekazach wspominano nawet o „2–3 latach” jako maksymalnym czasie oczekiwania. Zapowiedź Heckler odbiła się szerokim echem, dawała nadzieję lekarzom i opinii publicznej, że przełom w postaci szczepionki nastąpi bardzo szybko po odkryciu przyczyny choroby. Prognoza Margaret Heckler o dostępnej szczepionce w tak krótkim czasie okazała się niestety błędna. Już w kolejnych latach stało się jasne, że opracowanie skutecznej szczepionki przeciw HIV będzie znacznie trudniejsze niż początkowo sądzono. Sama Heckler po latach przyznała, że jej zapowiedź była pomyłką – w wywiadzie z 2006 r. nazwała tamtą obietnicę „całkowicie niepoprawną”. Tłumaczyła, że tak optymistyczną ocenę przedstawiła, opierając się na informacjach od naukowców. W szczególności powoływała się na zapewnienia dr Roberta Gallo, który był wówczas czołowym badaczem zajmującym się wirusem HIV. To on przekonywał, iż wirusa można łatwo hodować w laboratorium i że w ciągu paru lat powinno się udać stworzyć szczepionkę.
Margaret Heckler pełniła funkcję Sekretarza HHS w latach 1983–1985 za prezydentury Ronalda Reagana. Stanowisko to odpowiada rangą funkcji ministra zdrowia i oznaczało, że Heckler nadzorowała federalne instytucje zdrowotne, w tym NIH (National Institutes of Health). Wcześniej była kongresmenką, ale to jako sekretarz HHS stała się twarzą rządowej reakcji na kryzys AIDS. Jej rola oznaczała ścisły związek z działaniami naukowców i lekarzy pracujących nad rozszyfrowaniem epidemii, stąd można powiedzieć, że była „związana z NIH” poprzez nadzór nad tą agencją.
Źródła:
1. WUNC. Richard Knox. HIV Vaccine Remains Elusive. (opublikowane 05.06.2006) https://www.wunc.org/2006-06-05/hiv-vaccine-remains-elusive2. PBS Frontline. The age of AIDS. Interview: Margaret Heckler. https://www.pbs.org/wgbh/pages/frontline/aids/interviews/heckler.html#:~:text=infamous%20April%201984%20press%20conference,11%2C%202006
