Jak działa szczepionka mRNA, dlaczego małpi adenowirus jest bezpieczny oraz o poszukiwaniu leków na COVID-19, mówi dr hab. n. med. Tomasz Dzieciątkowski, mikrobiolog, wirusolog z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Dr hab. n. med. Tomasz Dzieciątkowski. Fot. arch. wł.
Ewa Stanek-Misiąg: Znów okazało się, że coś z czym wiązaliśmy nadzieje na leczenie COVID-19 – tym razem osocze ozdrowieńców – nie pomaga. Apele o oddawanie osocza jednak nie ustały.
dr hab. med. Tomasz Dzieciątkowski: Jestem za tym, żeby nadal zgłaszać się do stacji krwiodawstwa. Im więcej oddanej krwi, osocza, tym lepiej dla każdego potencjalnego pacjenta.
Trzeba powiedzieć wyraźnie, osocze może nie pomaga za bardzo, ale na pewno też nie szkodzi.
Poza tym ostatnio opublikowana w „The New England Journal of Medicine” praca dotycząca terapii z użyciem osocza ma kilka istotnych ograniczeń metodologicznych. Wynikają one np. z tego, że miano przeciwciał w osoczu nie jest standaryzowane, w konsekwencji czego chorzy otrzymują preparaty o różnej koncentracji przeciwciał. Na marginesie, preparat, który ma być produkowany w firmie Biomed-Lublin będzie wystandaryzowany. Z pracy wynika także, że osocze podawano wyłącznie osobom z ciężką postacią płucną COVID-19. Jest to zgodne z rekomendacjami, ale zawęża pole obserwacji. Jak się wydaje, koncentrat immunoglobulin należałoby podawać pacjentom z umiarkowanymi czy nawet lekkimi postaciami COVID-19, żeby ograniczyć replikacje wirusa, a nie dopiero wtedy, gdy poszczególne narządy są już zdewastowane. Będzie to oczywiście niezmiernie trudne, nigdy bowiem nie będzie wystarczających ilości osocza, by zapewnić pełne zapotrzebowanie ze strony pacjentów.
Wiele z tych apeli o osocze ma charakter krzyku rozpaczy.
Krzyki rozpaczy przy COVID-19 będą wznoszone nieustannie do czasu znalezienia skutecznego celowanego leczenia przeciwko SARS-CoV-2. Obawiam się jednak, że to jeszcze trochę potrwa. Słyszeć będziemy płacz i zgrzytanie zębów po kolejnych informacjach o niepotwierdzonej skuteczności takich leków, jak amantadyna, chlorochina, hydroksychlorochina czy iwermektyna.
Remdesiwir?
Remdesiwiru jako takiego nie skreślałbym z listy. Jestem jednym z współautorów metaanalizy dotyczącej tego leku, a wynika z niej, że on w pewnym stopniu pomaga. Remdesiwir blokuje RNA-zależną polimerazę RNA wirusów. Przeznaczony był przede wszystkim dla wirusa ebola, jednak ma też znaczenie w kontekście SARS-CoV-2 z tym, że powinien być stosowany w dość wczesnej fazie zakażenia. Podany pacjentom z niewydolnością wielonarządową, ARDS (acute respiratory distress syndrome – zespół ostrej niewydolności oddechowej), czy podłączonym do respiratora raczej już nie pomoże.
Mamy sytuację taką, że z wielkiego bogactwa leków, substancji badacze wydobywają taki, czy inny i mówią „o, to może zadziałać”. Co ich naprowadza?
Na samym początku pandemii badano chlorochinę, hydroksychlorochinę oraz połączenie jej w terapii z azytromycyną. Zdecydowano się na to na podstawie pracy modelowej, która dotyczyła działania in vitro chlorochiny i jej pochodnych na mechanizmy immunomodulujące i mechanizmy wejścia koronawirusa. Okazało się później, że praca ta obarczona była dużą liczbą błędów metodologicznych. Nawet gdyby ich nie było, trzeba pamiętać zawsze, że nie wszystkie wnioski wyciągnięte z badań modelowych można przenosić w całości na badania prowadzone in vivo na człowieku. Człowiek jest zbyt złożonym organizmem. Ale coś trzeba było robić.
Hydroksychlorochinę – na podstawie pracy obserwacyjnej prof. Raoulta z Marsylii (praca ta też niestety miała sporo błędów metodologicznych) – włączono do badania Solidarity prowadzonego pod auspicjami WHO oraz brytyjskiego badania RECOVERY.
A skąd się wzięła azytromycyna? To antybiotyk. Antybiotyki, jak powszechnie wiadomo, nie działają przeciwko wirusom, jednak antybiotyki makrolidowe, do których należy azytromycyna, mają także pewne działanie immunomodulujące.
Pomysł więc był taki, żeby podawać na początku choroby coś immunomodulującego w połączeniu z czymś, co upośledza wejście wirusa do komórek. Niestety, koncepcja ta się nie sprawdziła.
Pomysły naukowców mają przewagę nad pomysłami… powiedzmy zwykłych lekarzy?
Każdy lekarz może wystąpić do lokalnej komisji bioetycznej z wnioskiem o pozwolenie na przeprowadzenie badań klinicznych nad rozszerzeniem wskazań do stosowania konkretnego leku.
Trzeba wypełnić kilkanaście dokumentów, przedstawić swoje stanowisko.
Tak należało postąpić w sprawie amantadyny. Można było uzyskać od pacjentów świadomą i dobrowolną zgodę na udział w eksperymencie badawczym. Można było włączyć grupę kontrolną.
Przestrzeganie procedur i wytycznych jest niezbędne, bo tylko tak uzyskać można wiarygodne wyniki, z których będą mogli skorzystać wszyscy lekarze i pacjenci na całym świecie.
W internetowej dyskusji o amantadynie za przykład stawiane jest podejście Brytyjczyków do aspiryny. Aspiryna nie jest kontrowersyjna?
W przebiegu poważnych postaci COVID-19 zaobserwowano mikrozakrzepy w naczyniach krwionośnych, zaostrzenie choroby zakrzepowo-zatorowej (ChZZ), naturalnym więc krokiem jest podawanie w tej sytuacji leków przeciwzakrzepowych (hospitalizowani pacjenci otrzymują heparynę drobnocząsteczkową) i antypłytkowych (należy do nich aspiryna). Aspiryna jest łatwa w stosowaniu, to lek doustny, ale biorąc pod uwagę opóźnione wchłanianie, trudno manipulować dawką.
Rozmawiamy o leczeniu COVID lekami już istniejącymi. Szukanie takiego leku jest mniej skomplikowane niż wymyślenie nowego?
Trwają prace nie tyle nad lekami, co kandydatami na leki albo molekuły czynne. Testuje się np. rozpuszczalne receptory ACE2. Ten enzym jest rodzajem zamka, do którego klucz stanowi białko S (Spike), służące wirusowi do wiązania się z komórkami w naszym organizmie. Rozpuszczalne receptory wiązałyby się z białkiem S, uniemożliwiając wirusowi wniknięcie do komórki.
Projektowanie molekularne wymaga zaangażowania sztabu ludzi, ogromnych pieniędzy i czasu. Czas jest potrzebny na każdym etapie pracy. O ile np. szczepionkę podaje się w jednej, dwóch, trzech dawkach, co eliminuje problem kumulacji i toksyczności przewlekłej, o tyle lek należy dokładnie przebadać pod tym względem.
Ale takie rzeczy się udają. Leki nowej generacji przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C mają skuteczność rzędu 98–99%.
Zastanawiam się nad losem szczepionek. Czy informacje o tym, że np. popełniono błąd podczas badań jednej z nich, nie odstraszą przed szczepieniem?
COVID-19 wywołał burzę informacyjną, mówi się wręcz o infodemii. Poważne media, jak BBC potrafią podać wiadomość, która wyzwala wiele emocji przez to, że nie jest pełna. Tak było z deksametazonem, który w lecie został ogłoszony skutecznym lekiem w przebiegu COVID-19. Pominięto jednak ważne zastrzeżenie, że lek ten można stosować wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, wyłącznie w leczeniu szpitalnym pacjentów w ciężkim stanie, ponieważ podany w nieodpowiednim momencie wykazuje działanie immunosupresyjne, hamujące nasz układ odpornościowy, czyli przyniesie więcej szkody niż pożytku.
Jednak błąd to błąd. Można sobie zadać pytanie, czy badania odbywają się z odpowiednią pieczołowitością.
Ktoś pokpił sprawę, podając połowę dawki. Ale z drugiej strony, teoretycznie, jeśli podał połowę dawki i uzyskał protekcyjny poziom przeciwciał, to znaczy, że uzyska ją także przy większej dawce, prawda? Czym innym byłoby podanie dawki dwukrotnie wyższej. To byłby problem.
Bez wątpienia nadzór nie był do końca staranny, natomiast nie można mówić o tym, że szczepionka nie działa, bo wygląda na to, że działa.
Jednak to, czy będziemy się szczepić zależeć może od takich informacji, od słów, jakich się używa, od tego, czy i jak się wyjaśnia różne terminy. Większość ludzi nie ma zielonego pojęcia o lekach, o szczepionkach, gdy słyszą o małpim adenowirusie, na którym oparta jest szczepionka, mogą być nieufni.
A to jest maksymalnie bezpieczny wektor. Adenowirus szympansów, jak w szczepionce AstraZeneca, nie jest ludzkim wirusem, wobec tego nie jesteśmy dla niego dobrym organizmem do replikacji, ponadto adenowirusy replikują się przede wszystkim w komórkach dróg oddechowych, a tu będzie on podany domięśniowo.
Zdaję sobie sprawę z tego, że luki w wiedzy ludzie chętniej wypełniają łatwo przyswajalnymi teoriami spiskowymi niż faktami naukowymi.
Karierę robi news, że szczepionki będą służyć wszczepianiu czegoś, co przejmie kontrolę nad ciałem, z tego co zrozumiałam.
Zmodyfikuje kod genetyczny.
Może było tak, że ktoś usłyszał o szczepionce mRNA, że nie zawiera białka tylko informację i sobie to tak fantastycznie zinterpretował, a inni przyjęli za nim?
W szkole biologia bywa traktowana po macoszemu.
Trzeba wiedzieć, że materiałem genetycznym koronawirusa jest jednoniciowe RNA o polarności dodatniej. Polarność dodatnia oznacza, że materiał genetyczny koronawirusa może mu służyć od razu jako matrycowe RNA, czyli mRNA, gdzie tworzone będą specyficzne białka. Replikacja zarówno koronawirusów, jak i większości wirusów RNA, odbywa się w cytoplazmie zakażonej komórki. Natomiast materiałem genetycznym wszystkich organizmów żywych (wirusy nie są żywe) jest dwuniciowe DNA. Dwuniciowe DNA w naszym konkretnym przypadku znajduje się w jądrze komórkowym. Jądro komórkowe od reszty komórki oddzielone jest podwójną błoną komórkową. Jeżeli wirus, którego materiałem genetycznym jest jednoniciowe RNA, replikuje się w cytoplazmie, to omija cały etap jądra komórkowego.
Przechodząc do szczepionki mRNA. Fragment materiału genetycznego koronawirusa, który odpowiada za budowanie białka S wiążącego się z naszymi komórkami, zostanie upakowany do nanocząstki złożonej z lipidów (lipidy łatwo przenikają przez nasze błony komórkowe).
Szczepionka wnika do naszej komórki i w cytoplazmie (na rybosomach retikulum szorstkiego) zaczyna produkować tylko i wyłącznie to jedno białko wirusa. Białko to jest traktowane jako białko obce, wobec czego dochodzi do pobudzenia układu odpornościowego przeciwko niemu.
Tak – w telegraficznym skrócie – działają szczepionki mRNA, a przynajmniej tak mają działać. Na pewno nie będą one wbudowywały się w nasz materiał genetyczny. Nie będziemy mutantami koronawirusa.
Rozmawiała Ewa Stanek-Misiąg
