W neuropatologii nie ma przełomów, które dokonują się z dnia na dzień. Często dopiero po kilku latach okazuje się, że pewne doniesienia przeanalizowane w szerszym kontekście przynoszą przełom i są nowością – zaznacza dr hab. n. med. Alicja Kalinowska, prof. UMP.
Dr hab. n. med. Alicja Kalinowska, prof. UMP. Fot. arch. wł.
- Cicha progresja to niezwykle złożony problem i klinicznie, i patologicznie, bo za progresją stoi bardzo wiele różnych zjawisk immunologicznych
- Nowością w neuropatologii SM, choć w pewnym sensie oboczną, jest zidentyfikowanie nowego wariantu spektrum Neuromyelitis optica
- Wraz z nowymi odsłonami programu leczenia stwardnienia rozsianego w Polsce sytuacja pacjentów chorujących na SM uległa korzystnej zmianie
- Nasi pacjenci mają w tej chwili pełen dostęp do prawie wszystkich zarejestrowanych terapii na świecie
- Leczenie objawowe jest niezwykle ważne, zwłaszcza u pacjentów, u których tego leczenia immunologicznego nie możemy zastosować
Katarzyna Pelc: Niezależnie od postaci SM występującego u pacjenta, sposób jego progresji może być nieprzewidywalny i zupełnie różny. Niektóre osoby po rozpoznaniu doświadczają łagodnych objawów, u innych SM może być dolegliwością szybko postępującą. SM ma różne etapy. Kiedy mówimy o cichej progresji i jak ta progresja przebiega?
Prof. Alicja Kalinowska: Progresja w stwardnieniu rozsianym jest zjawiskiem specyficznym wyłącznie dla tej choroby ośrodkowego układu nerwowego. To bardzo ważna informacja, ponieważ są inne, podobne choroby (np. spektrum Neuromyelitis optica czy choroba z przeciwciałami anty-MOG), w których progresji nie ma. Klasyczne myślenie polegało na tym, że stwardnienie rozsiane ma najpierw postać rzutowo-remisyjną, a po latach trwania choroby pojawia się wtórny postęp i oddzielaliśmy to sztywno kreską. Natomiast dzisiaj już wiemy, że progresja to zjawisko, które zaczyna się już na samym początku choroby, tyle że podczas fazy rzutowo-remisyjnej jest ono „gdzieś w tle” i nie rzuca się w oczy ani lekarzom, ani pacjentom, bo na pierwszy plan wysuwają się ostre objawy ataków, czyli rzutów. Natomiast progresja pozostaje w tle i niestety kumulacja wszystkiego, co za tym słowem się kryje, będzie z czasem długofalowo prowadziła do postępu niesprawności. A więc cicha progresja to w pewnym sensie postęp choroby, na który mamy dowody w neuropatologii, ewentualnie w rezonansie, ale czego klinicznie jeszcze jednoznacznie na razie nie widać. Uważa się jednak, że można by tę cichą progresję delikatnie wyłuskać, obserwując na przykład zaburzenia funkcji poznawczych. Dla przykładu, u pacjentów, którzy funkcjonują sprawnie, chodzą do pracy, ale zauważają, że ich sprawność w zakresie poznawczym jest nieco gorsza. Inny przykład to dyskretne zaburzenia zwieraczy, czyli pojawiające się podstępnie nietrzymanie moczu albo trudności z rozpoczęciem oddawania moczu. Pacjent często wstydzi się o tym opowiadać, więc to też może być niezauważone. Podsumowując, cicha progresja to niezwykle złożony problem i klinicznie, i patologicznie, bo za progresją stoi bardzo wiele różnych zjawisk immunologicznych.
O jakich nowościach w neuropatologii SM możemy mówić?
W neuropatologii nie ma przełomów, które dokonują się z dnia na dzień. Często dopiero po kilku latach okazuje się, że pewne doniesienia przeanalizowane w szerszym kontekście przynoszą przełom i są nowością. W ostatnich latach na pewno nowością w neuropatologii SM, choć w pewnym sensie oboczną, jest zidentyfikowanie nowego wariantu spektrum Neuromyelitis optica, czyli choroby z obecnością przeciwciał anty-MOG. Moi współpracownicy z Mayo Clinic w Rochester w USA, z prof. Claudią F. Lucchinetti na czele, po raz pierwszy zaczęli zastanawiać się nad tym, dlaczego pacjenci, którzy mają objawy Neuromyelitis optica (kiedyś uważaliśmy, że jest to wariant SM) tak nietypowo chorują: ciężko, choć z ograniczonymi do nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego objawami. Pod mikroskopem w materiale z biopsji lub autopsji tych pacjentów dostrzegli atypowe odkładanie dopełniacza i przeciwciał wokół naczyń i zaczęli to analizować. Zebrali grupę pacjentów, przeanalizowali wpływ ich surowic na rozmaite tkanki w doświadczeniach pod mikroskopem fluorescencyjnym i w ten sposób odkryli przeciwciała przeciwko akwaporynie 4, które stanowią marker spektrum NMO. To był wielki przełom, bo z grupy pacjentów z SM owo odkrycie pozwoliło wyodrębnić nowy zespół chorobowy, który jest de facto astrocytopatią, a nie chorobą pierwotnie demielinizacyjną. Ze spektrum NMO wyodrębniono następnie chorobę z przeciwciałami anty-MOG. I to są faktycznie wielkie nowości. Stricte w zakresie SM nowością jest fenotypowanie plak demielinizacyjnych w kontekście radiologii, kliniki i odpowiedzi na leczenie, a także – przy użyciu nowych technik mikroskopowych –- precyzowanie, czym są plaki przewlekłe aktywne, które stanowią jeden z patofizjologicznych korelatów progresji i ich dokładna charakterystyka jest niewątpliwą nowością ostatnich lat.
Co zmieniło się w leczeniu SM kladrybiną?
W naszym lokalnym środowisku, czyli w polskim programie lekowym, zmieniły się kryteria włączenia pacjentów do tego leczenia. W ogóle trzeba podkreślić, że wraz z nowymi odsłonami programu leczenia stwardnienia rozsianego w Polsce (w listopadzie 2022 roku i następnie w lipcu 2023) sytuacja pacjentów chorujących na SM uległa korzystnej zmianie. Nasi pacjenci mają w tej chwili pełen dostęp do prawie wszystkich zarejestrowanych terapii na świecie. Jedynie jeden lek, który jest najnowszą rejestracją na świecie, u nas jeszcze nie ma zastosowania, ale wszystkie pozostałe są dostępne i to w sposób w pełni refundowany (czym nie mogą się poszczycić np. Stany Zjednoczone). Jedną z tych ogólnie dostępnych terapii jest leczenie kladrybiną. To bardzo ciekawa terapia, którą podaje się praktycznie tylko w dwóch cyklach, rok po roku, w każdym maksymalnie po 10 dni tabletek w przeciągu jednego miesiąca, co łącznie stanowi dawkę całkowitą wynoszącą 1,75 mg na kg masy ciała w ciągu tych dwóch okresów, a efekt jej działania jest długofalowy. Szacuje się, że w skali 10 czy nawet 11 lat ponad połowa pacjentów po leczeniu doustną kladrybiną nie będzie musiała przyjmować żadnej innej terapii, nawet tzw. łagodnej. Zatem jest to lek, który ma potencjał uzyskania u pacjenta trwałej poprawy. Oczywiście, tak jak wszystkie leki w SM – im wcześniej zastosowany, tym wyższą odnosi skuteczność. W tej chwili możemy ten lek zastosować także u polskich pacjentów jako pierwszy wybór – w sytuacji, kiedy pacjent, zgodnie z rejestracją leku, miał dwa rzuty w czasie ostatniego roku. Nie trzeba spełniać żadnych dodatkowych kryteriów radiologicznych. Natomiast jeśli pacjent jest leczony inną terapią i nawet w ciągu pierwszego roku leczenia zauważymy, że pacjent nie odpowiedział na dotychczasową terapię, bo właśnie dwa rzuty się u niego pojawiły, to również nie musimy czekać 12 miesięcy, jak było kiedyś, tylko możemy od razu terapię zmienić na kladrybinę w tabletkach. Inna możliwość – jeśli pacjent nie miał dwóch rzutów, ale zaobserwowano u niego nową aktywność radiologiczną, i jest leczony ponad 12 miesięcy – wówczas możemy w ramach tzw. pierwszej linii zmienić terapię na kladrybinę. Dotychczas nie było to możliwe, dostęp do tego typu terapii był opóźniony. Należy podkreślić, że w praktyce w zasadzie wszystkie leki w SM możemy stosować u naszych pacjentów tak, jak zostały zarejestrowane, tak jak tego wymaga dobra praktyka leczenia na całym świecie.
A jak wygląda leczenie chorych z SM i utajoną infekcją WZW typu B i gruźlicą?
Mamy dostępne coraz silniejsze leki immunologiczne na SM, które mają potencjał immunosupresyjny, a więc hamowania naturalnej odpowiedzi immunologicznej. Dostęp do wysoce skutecznych terapii to niewątpliwa korzyść dla pacjentów z SM, ale jeśli mają oni dodatkowo jakąś utajoną chorobę, taką jak np. gruźlica czy wirusowe zapalenie wątroby typu B, to te choroby na silnych lekach immunosupresyjnych mogą się potencjalnie zreaktywować. Dlatego tak ważne jest, aby przed rozpoczęciem poszczególnych terapii wnikliwie sprawdzić (jest to wyraźnie napisane w charakterystykach tych produktów leczniczych), czy pacjent nie ma infekcji, precyzyjnie określonych dla poszczególnych leków. Na przykład przed włączeniem okrelizumabu sprawdzamy, czy pacjent nie ma (lub przechorował) gruźlicy, czy też zapalenia wirusowego wątroby typu B. Dla kladrybiny w tabletkach dodatkowo będziemy jeszcze sprawdzać obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśćca (trzeba pacjentów doszczepić, jeśli nie mieli kontaktu z wirusem) i badania pod kątem zakażenia wirusem HIV oraz HCV. Zestaw badań, które musimy wykonać, dostosowujemy do leku, bo różne leki mają potencjał aktywowania różnych chorób. Taki skryning jest niezwykle ważny, ponieważ pacjenci o utajonej infekcji, jak nazwa wskazuje, nie wiedzą o niej i nierzadko dopiero w badaniu krwi okazuje się, że mieli kontkat np. z gruźlicą. Jeszcze do niedawna w kierunku gruźlicy wykonywano jedynie próbę tuberkulinową i rtg klatki piersiowej. Dziś sprawdzamy, czy pacjent miał kontakt z gruźlicą testem IGRA albo Quantiferon z krwi. W przypadku WZW wykonujemy badania serologiczne. Mamy ściśle określony zestaw przeciwciał i na tej podstawie możemy udokumentować, czy pacjent ma aktywną, czy też przewlekłą infekcję i jakie ma ryzyko reaktywacji. Wtedy wspólnie z lekarzami, specjalistami chorób zakaźnych, decydujemy, czy pacjent wymaga profilaktyki reaktywacji tego zakażenia. W przypadku potwierdzonego WZW typu B możemy pacjenta włączyć do programu lekowego z zastosowaniem entekawiru, który jest dedykowany pacjentom na immunosupresji, by nie doszło u nich do reaktywacji choroby. W tym wypadku możemy prowadzić dwa programy jednoczasowo. Jeśli chodzi o gruźlicę, oczywiście trzeba ją przeleczyć wg określonego przez pulmonologów schematu – czasem jest to tylko chemioprofilaktyka, w niektórych przypadkach dłuższe kursy leczenia. Takich pacjentów będziemy przygotowywać do terapii immunosupresyjnej modyfikującej przebieg SM zawsze w porozumieniu z pulmonologami.
Czy możemy spodziewać się nowości w leczeniu objawowym SM?
To jest trudne pytanie. Jako osoba zajmująca się zarówno stroną naukową, jak i praktycznym leczeniem pacjentów z SM, jestem skupiona na immunoterapii, czyli na leczeniu przyczyny, jaką jest dysregulacja immunologiczna. Nie zapominajmy jednak, że leczenie objawowe jest niezwykle ważne, zwłaszcza u pacjentów, u których tego leczenia immunologicznego nie możemy zastosować, czyli u pacjentów, którzy niestety zachorowali jeszcze w erze przed współczesnymi terapiami. A jak wiemy, immunoterapie są skuteczne tylko wtedy, kiedy choroba jest jeszcze aktywna. Więc jeśli ktoś choruje już od 30 lat, ma bardzo dużą niesprawność i nieaktywną chorobę, to żadna z terapii immunologicznych mu nie pomoże. W tej sytuacji stosujemy leczenie objawowe – dostosowane do tych objawów, które pacjentowi doskwierają. Mamy do dyspozycji rehabilitację ruchową, klasyczne leki (np. miorelaksanty), żeby zmniejszyć spastyczność, ale często zapominamy np. o możliwości stosowania toksyny botulinowej (tu jest pewien problem z refundacją, ale takie leczenie jest także możliwe w zakresie spastyczności) czy pompy baklofenowej. Bardzo ważny program, który również mamy w Polsce, to program leczenia neurogennej nadaktywności wypieracza przez urologów z zastosowaniem toksyny botulinowej. Mamy też kannabinoidy, m.in. takie preparaty jak np. Sativex (lek w spreju, pochodna marihuany, ale pozbawiony działania na ośrodkowy układ nerwowy), choć jego cena niestety jest zaporowa, a w Polsce na razie nie jest refundowany, czy też preparaty marihuany medycznej. To są terapie, które działają tylko i wyłącznie objawowo na spastyczność, nie mają żadnego wpływu na przebieg choroby i docelową niesprawność pacjenta. Kolejny preparat, który ma potencjał poprawy sprawności chodu (choć niestety nie u każdego pacjenta), to działająca niespecyficznie famprydyna. Niestety i w tym przypadku cena jest zaporowa, a skuteczność tej terapii ograniczona do pewnej tylko grupy pacjentów z SM.
W kontekście nowości warto przypomnieć o rehabilitacji funkcji poznawczych. Trening funkcji poznawczych, dziś już mamy na to szereg dowodów, zapobiega ich pogarszaniu. To, do czego ja pacjentów zawsze zachęcam, a co wpisuje się w definicję rehabilitacji funkcji poznawczych, to także np. nauka nowego języka czy nauka gry na instrumencie. Te aktywności oczywiście muszą być dostosowane do pacjenta. Co ciekawe, rehabilitacja funkcji poznawczych wpływa również korzystnie na sprawność chodu pacjentów, a więc nie tylko na funkcje poznawcze, ale ogólnie na neuroplastyczność w ośrodkowym układzie nerwowym.
Rozmawiała Katarzyna Pelc
