Niedobory odporności - objawy, badania, leczenie

Nawracające, trudno leczące się infekcje mogą być objawem niedoboru odporności. Jest to niejednorodna grupa chorób o zróżnicowanym przebiegu i rokowaniu. W populacji najczęściej obserwuje się wtórne niedobory odporności - związane np. z zakażeniem HIV, niedożywieniem, chorobami hematologicznymi czy stosowanym leczeniem immunosupresyjnym. Pierwotne zaburzenia odporności rozpoznaje się zwykle u dzieci, wynikają one z uwarunkowań genetycznych. Potwierdzenie rozpoznania wymaga wykonania dodatkowych badań funkcjonowania układu odpornościowego, zależnie od podejrzewanej przyczyny.

• Budowa układu odpornościowego
• Rodzaje odporności
• Wtórne i pierwotne niedobory odporności
• Niedobory odporności – objawy
• Niedobory odporności – badania
• Niedobory odporności - leczenie

Budowa układu odpornościowego

Układ odpornościowy to sprawnie działający system, w skład którego wchodzą:

• komórki – leukocyty, w tym: neutrofile, limfocyty, monocyty, eozynofile, bazofile
• immunoglobuliny inaczej nazywane przeciwciałami, czyli białka produkowane przez limfocyty
• białka układu dopełniacza
• białka stanu zapalnego
• substancje bakteriobójcze, hamujące namnażanie wirusów i inne
• układ sygnalizacyjny za pośrednictwem którego zaatakowane komórki oraz komórki układu odpornościowego porozumiewają się między sobą (cytokiny czyli białka pobudzające komórki układu odpornościowego oraz antygeny czyli cząsteczki rozpoznawane przez komórki układu odpornościowego oraz przez przeciwciała).

Istotne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego mają także narządy, w których powstają i dojrzewają leukocyty – przede wszystkim szpik kostny i grasica (istotna dla dojrzewania limfocytów u dzieci, u osób dorosłych ulegająca z wiekiem stopniowemu zanikowi). W razie infekcji ośrodkami, w których namnażają się limfocyty, stają się przede wszystkim lokalne węzły chłonne, które w odpowiedzi na zakażenie mogą ulegać powiększeniu.

Sprawny układ odpornościowy odpowiedzialny jest za:

• walkę z zakażeniami
• eliminację własnych komórek organizmu (uszkodzonych bądź zmienionych nowotworowo)
• eliminację komórek obcych (np. komórek przeszczepionego narządu, przetoczonej krwi o niezgodnej grupie).

Jego dysfunkcja prowadzi do niedoborów odporności, alergii, chorób onkologicznych, a także chorób, w których układ immunologiczny wskutek błędu zaczyna atakować własne tkanki i narządy – czyli chorób autoimmunizacyjnych (potocznie nazywanych chorobami z autoagresji).

Rodzaje odporności

Układ odpornościowy można w uproszczeniu podzielić na odporność wrodzoną oraz odporność nabytą.

Odporność wrodzona

Odporność wrodzona jest rodzajem mało wyspecjalizowanej za to szybko reagującej odpowiedzi odpornościowej, z którą przychodzimy na świat. Wnikanie patogenów do organizmu utrudnia m.in. istnienie barier anatomicznych (np. skóra, błony śluzowe) oraz obecność mikroflory (czyli bakterii zasiedlających naszą skórę czy przewód pokarmowy), zaś eliminację wrogich drobnoustrojów usprawniają odruchy obronne (kaszel, kichanie, wymioty, biegunka) oraz szereg substancji pomocniczych wydzielanych przez rozmaite komórki, nie tylko układu odpornościowego. Ponadto wrogie patogeny (przede wszystkim bakterie i grzyby) eliminowane są przez tzw. komórki fagocytujące (zdolne pochłaniać i zabijać „zjedzone” przez siebie patogeny) – neutrofile oraz makrofagi. Zakażone komórki mogą zostać również rozpoznane i wyeliminowane przez komórki NK (tzw. naturalnych zabójców). Odpowiedź wrodzona działa zawsze w podobnym tempie i z podobnym natężeniem, niezależnie od tego ile razy spotkaliśmy się w naszym życiu z danym patogenem.

Odporność nabyta

Odpowiedź nabyta jest wyspecjalizowaną odpowiedzią, którą nabywamy w trakcie życia w konfrontacji w różnymi zakażeniami. W uproszczeniu, układ odporności nabytej uczy się rozpoznawać wroga produkując limfocyty T z receptorami rozpoznającymi specyficzny patogen oraz limfocyty B produkujące przeciwciała (immunoglobuliny) przeciwko określonym patogenom. Dlatego też odpowiedź nabytą można podzielić na:

• odpowiedź komórkową (warunkowaną przez limfocyty T, służącą głównie do zabijania zakażonych komórek organizmu, zwłaszcza w przebiegu infekcji wirusowych)
• odpowiedź humoralną (warunkowaną przez immunoglobuliny produkowane przez limfocyty B, służącą do eliminacji patogenów bytujących poza komórkami organizmu, np. niektórych bakterii i pasożytów).

Odpowiedź nabytą wykształcamy nie tylko po przebyciu infekcji, ale także wskutek przyjęcia szczepionki, przenikania przeciwciał od matki do płodu w trakcie ciąży, wraz z pokarmem matki, a także w ramach terapii preparatami immunoglobulin.

Immunoglobuliny

Immunoglobuliny to białka produkowane przez limfocyty o różnych właściwościach i funkcjach. Wyróżnia się 5 głównych klas immunoglobulin: IgM, IgG, IgA, IgE oraz IgD.

Najważniejszą funkcję w walce z infekcjami spełnia immunoglobulina klasy M (IgM) wytwarzana w ostrych zakażeniach oraz immunoglobulina klasy G (IgG) będąca immunoglobuliną pamięci immunologicznej wyprodukowaną przez limfocyty, które „zapamiętały” kontakt z patogenem. Dlatego też obecność aktywnego zakażenia ocenia się badając stężenie swoistych IgM przeciwko danemu patogenowi, odporność nabytą zaś po szczepieniu czy przebytym zakażeniu oceniając stężenie IgG. Obecność IgG przeciwko określonemu patogenowi sprawia, iż podczas kolejnego z nim kontaktu układ odpornościowy zareaguje szybciej, mocniej i bardziej wybiórczo, a więc zakażenie trwać powinno krócej i przebiegać łagodniej. W klasie IgG występują także niektóre przeciwciała spotykane w chorobach autoimmunizacyjnych (autoprzeciwciała) oraz przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym anty-RhD (istotne w kontekście konfliktu serologicznego).

Immunoglobuliny klasy A (IgA) zlokalizowane są przede wszystkim na błonach śluzowych (układu oddechowego, pokarmowego czy dróg moczowo-płciowych), gdzie stanowią jedną z pierwszych barier ochronnych napotykanych przez wrogi patogen. Immunoglobuliny klasy E (IgE) odgrywają rolę w alergiach i chorobach pasożytniczych. Immunoglobulina klasy D (IgD) obecna jest głównie na powierzchni limfocytów, dlatego we krwi oznacza się ją bardzo rzadko i wyłącznie w wyspecjalizowanych laboratoriach.

Wtórne i pierwotne niedobory odporności

Niedobory odporności należą do grupy chorób, które mogą wynikać z uwarunkowań genetycznych (pierwotne niedobory odporności), towarzyszyć innym chorobom lub stosowanej terapii (wtórne niedobory odporności).

Wtórne niedobory odporności spotyka się niemal trzydzieści razy częściej od pierwotnych niedoborów odporności i rozpoznaje głównie u osób dorosłych.

Wśród najczęstszych przyczyn wtórnych niedoborów odporności wymienia się:

• zakażenia (w szczególności zakażonych HIV)
• niedożywienie i zespoły utraty białek (m.in. oparzenia, uszkodzenie jelit lub nerek)
• choroby hematologiczne (zwłaszcza przewlekła białaczka limfocytowa, szpiczak plazmocytowy, chłoniaki, zespoły mielodysplastyczne)
• choroby metaboliczne (cukrzyca, zespół nerczycowy)
• stosowanie leków hamujących układ odpornościowy (leków immunosupresyjnych) – używanych w terapii po przeszczepieniu narządu lub szpiku oraz w chorobach zapalnych – reumatologicznych, immunologicznych, neurologicznych, gastrologicznych, nefrologicznych, dermatologicznych i innych
• chemioterapię.

Pierwotne niedobory odporności to zbiorcza nazwa ponad 400 dotychczas opisanych jednostek chorobowych. Szacuje się, iż pierwotne niedobory odporności dotyczą 1 na 2000 żywo urodzonych noworodków. W Polsce choruje na nie ok. 4000 pacjentów, choć rzeczywista liczba chorych jest zapewne co najmniej pięciokrotnie wyższa z uwagi na wciąż niski poziom rozpoznawalności oraz duże opóźnienia w stawianiu diagnozy. W przeciwieństwie do wtórnych niedoborów odporności większość pierwotnych niedoborów odporności rozpoznaje się u dzieci z uwagi na wcześnie występujące objawy, choć istnieją również niedobory odporności przy których dziecko rozwija się prawidłowo.

Ponad połowa pierwotnych niedoborów odporności wynika z zaburzeń odporności humoralnej (zaburzenia liczby i funkcji przeciwciał).

Do najczęstszych pierwotnych niedoborów odporności należą:

1. niedobory odporności humoralnej, m.in.:
• izolowany niedobór IgA (SIgAD) – może dotyczyć nawet 1:600 osób dorosłych
• pospolity zmienny niedobór odporności (CVID)
• niedobór podklas IgG
• zaburzenia syntezy swoistych przeciwciał (SAD)
• przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego (THI)
• agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (XLA, choroba Brutona)
2. inne zdefiniowane pierwotne niedobory odporności, w tym:
• zespół Wiskotta i Aldricha (WAS)
• zespół ataksja–teleangkiektazja (AT)
• zespół Nijmegen (NBS)
• anomalia DiGeorge’a (DGS)
• zespół Nethertona i liczne inne
3. zaburzenia liczby i funkcji komórek fagocytujących.

Czytaj więcej na temat niedoboru odporności u dzieci: Zaburzenia odporności u dzieci

Niedobory odporności - objawy

Do najważniejszych objawów niedoborów odporności zalicza się:

• nawracające infekcje dróg oddechowych: ucha, zatok, zapalenia płuc
• konieczność stosowania antybiotyku dożylnego lub >2 miesięcy w leczeniu infekcji
• nawrotowe infekcje wirusowe (w tym trudne w leczeniu brodawki, półpasiec, opryszczka)
• nawrotowe infekcje tym samym patogenem, także mimo szczepienia
• ziarniniaki, ropnie skóry i narządów wewnętrznych
• uporczywe pleśniawki, grzybice skóry i narządów wewnętrznych
• zakażenia tkanek głębokich lub przebyta sepsa
• zakażenia nietypowymi patogenami lub o nietypowej lokalizacji
• współistniejąca choroba autoimmunizacyjna lub limfoproliferacyjna
• współistniejący obrzęk naczynioruchowy
• przewlekła, wyniszczająca biegunka
• zahamowanie wzrostu dziecka.

Istotny jest również obciążający wywiad rodzinny.

Niedobory odporności - badania

Z uwagi na liczne odmienności układu odpornościowego u dzieci w różnych grupach wiekowych, diagnostykę immunologiczną u pacjentów pediatrycznych należy prowadzić z udziałem konsylium obejmującego pediatrę, immunologa i hematologa.

Rozpoczynając diagnostykę pod kątem niedoboru odporności u osób dorosłych, warto w pierwszej kolejności wykluczyć wtórne niedobory odporności z uwagi na ich istotnie większą częstość występowania niż niedoborów pierwotnych (p. wyżej). W kolejnym kroku warto rozważyć diagnostykę pod kątem pierwotnego niedoboru odporności z defektem odpowiedzi humoralnej – statystycznie drugiej najczęściej spotykanej grupy niedoborów odporności, zwłaszcza pospolitego zmiennego niedoboru odporności (CVID).

Podstawowe badania wykonywane celem diagnostyki niedoboru odporności można podzielić na badania oceniające odporność wrodzoną (zwłaszcza neutrofilów, makrofagów, białek dopełniacza i białek pomocniczych) oraz odporność nabytą (limfocyty, immunoglobuliny). Istotne są nie tylko zaburzenia ilościowe komórek czy przeciwciał, ale także zaburzenia ich funkcji (np. zdolności rozpoznawania i eliminowania patogenów czy komórek zakażonych). Należy również pamiętać o istotnej odmienności układu odpornościowego u dzieci – normy wielu badań (w tym liczby poszczególnych typów leukocytów oraz stężenia immunoglobulin) zmieniają się – nieraz drastycznie – w różnych grupach wiekowych.

Wiele z badań w ramach diagnostyki immunologicznej wykonują jedynie wyspecjalizowane laboratoria, a omówienie wszystkich z nich wykracza poza tematykę tego artykułu. Poniżej przedstawiono listę badań najczęściej wykonywanych w pierwszych krokach diagnostyki. Należy pamiętać, iż poniższą diagnostykę należy nieraz poszerzyć o badania obrazowe, badania w kierunku chorób zakaźnych, chorób autoimmunizacyjnych, alergii, nowotworów itp.

Badań nie należy wykonywać w trakcie leczenia infekcji lub bezpośrednio po jej zakończeniu (zakażenie może bowiem wpłynąć niekorzystnie na uzyskane wyniki). Ponadto wszelkie badania uwzględniające liczbę leukocytów należy wykonywać na czczo.

Badania podstawowe

Morfologia krwi z rozmazem ręcznym lub automatycznym

Badanie dostarcza cennych informacji odnośnie do liczby i typów leukocytów (białych krwinek) oraz ewentualnych niedoborów erytrocytów (czerwonych krwinek) i płytek, które mogą towarzyszyć niedoborom odporności. Rozmaz ręczny krwi pozwala również uwidocznić nieprawidłowości morfologii leukocytów (np. limfocyty atypowe, komórki niedojrzałe – blasty, nieprawidłowe ziarnistości komórkowe), erytrocytów oraz płytek.

Do najważniejszych odchyleń mogących sugerować niedobór odporności należą:

• leukopenia (niedobór leukocytów): <4000 komórek/µl
• neutropenia (niedobór neutrofilów): <1500 komórek/µl, w tym ciężka <500 komórek/µl
• limfopenia (niedobór limfocytów): <1000 komórek/µl.

Wartości prawidłowe dla dorosłych są inne niż dla dzieci. Limfopenia stwierdzana u noworodka lub niemowlaka może być pierwszym objawem ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID).

Prawidłowy wynik badania morfologii krwi nie wyklucza niedoboru odporności. Istnieją również niedobory odporności przebiegające z podwyższoną liczbą komórek układu odpornościowego, np. limfocytów (w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej) czy neutrofilów (zespoły autozapalne).

Elektroforeza białek surowicy krwi (proteinogram)

Badanie pozwala ocenić frakcje (podtypy) białek krążących we krwi pacjenta i stanowi użyteczne badanie przesiewowe oceniające stężenie immunoglobulin. Z tego powodu wykorzystywane jest często nie tylko w diagnostyce niedoborów odporności, ale także chorób hematologicznych.

Badanie uwzględnia 5 frakcji białkowych: albuminy, α₁-globuliny, α₂-globuliny, β-globuliny, γ-globuliny (gammaglobuliny).

Na potrzeby diagnostyki immunologicznej najistotniejsze jest stężenie γ-globulin:

• hipogammaglobulinemia (stężenie poniżej dolnej granicy normy) – może sugerować pierwotny lub wtórny niedobór odporności, zwłaszcza w przypadku stężenia mniejszego od 6 g/l
• hipergammaglobulinemia (stężenie powyżej górnej granicy normy) – może sugerować stan zapalny, chorobę autoimmunizacyjną albo gammapatię monoklonalną (obecność białka monoklonalnego dającego wysoką i wąską hiperbolę na wykresie dołączonym do badania).

W przypadku chorób hematologicznych (chłoniaków, gammapatii monoklonalnych) również stężenie β-globulin może być zwiększone.

Badania odporności nabytej

Subpopulacje limfocytów

Badanie oceniające populacje limfocytów krążących we krwi:

• limfocytów T i komórek NK zaangażowanych w rozpoznawanie i eliminację komórek zakażonych, uszkodzonych bądź zmienionych nowotworowo, a także eliminację różnych patogenów
• limfocytów B – produkujących przeciwciała.

W wybranych przypadkach lekarz może zlecić oznaczenie subpopulacji limfocytów T lub B.

Liczba limfocytów T jest zmniejszona w wielu pierwotnych niedoborach odporności, a także u pacjentów zakażonych HIV, gdzie przydatna jest ocena stosunku limfocytów CD4 do CD8 (stosunek ten ulega zmniejszeniu <1).

Obniżoną liczbę limfocytów B spotyka się w przypadku wielu pierwotnych niedoborów odporności (m.in. ciężkich złożonych niedoborów odporności [SCID], pospolitym zmiennym niedoborze odporności [CVID], chorobie Brutona) oraz we wtórnych niedoborach odporności.

Komórki NK odgrywają również istotną rolę w prawidłowym rozwoju ciąży, dlatego ich liczbę ocenia się czasem w ramach diagnostyki niepłodności.

Stężenia immunoglobulin

W ramach oceny odporności nabytej ocenia się także stężenia poszczególnych klas immunoglobulin – przede wszystkim IgG, IgM, IgA oraz IgE. Poniżej omówiono normy stężeń dla poszczególnych klas immunoglobulin i możliwe przyczyny stwierdzanych nieprawidłowości.

IgG: norma dla dorosłych 7–16 g/l (75–80%)

Stężenie IgG powyżej normy może być spowodowane przez:

• zakażenia
• choroby autoimmunizacyjne
• przewlekłe choroby zapalne
• choroby nowotworowe, w tym hematologiczne (zwłaszcza szpiczak plazmocytowy).

Stężenie IgG poniżej normy może być spowodowane przez:

• niedobory odporności – niedobór IgG często współistnieje z niedoborem IgA i/lub IgM, stanowiąc podstawę diagnozy pospolitego zmiennego niedoboru odporności (CVID), jednego z najczęstszych pierwotnych niedoborów odporności
• marskość wątroby.

Należy pamiętać, że prawidłowe stężenie IgG nie wyklucza niedoboru odporności.

IgA: norma dla dorosłych 0,7–5,0 g/l (13–15%)

Stężenie IgA powyżej normy:

• choroby nerek: nefropatia IgA
• skazy krwotoczne: plamica Schoenleina i Henocha
• uszkodzenie wątroby.

Stężenie IgA poniżej normy:

• nieoznalczalne lub zmniejszone stężenie IgA spotyka się w najczęściej występujących pierwotnych niedoborach odporności: izolowanym niedoborze IgA oraz pospolitym zmiennym niedoborze odporności

IgM: norma dla dorosłych 0,4–2,8 g/l (6–10%)

Stężenie IgM powyżej normy:

• ostre zakażenia
• niektóre niedobory odporności (zespół hiperIgM)
• choroby reumatyczne (zespół Snitzler).

Stężenie IgM poniżej normy:

• niedobory odporności.

IgE: norma dla dorosłych 0,3 mg/l (<1%)

Stężenie IgE powyżej normy:

• alergie
• choroby pasożytnicze
• aspergilloza
• niektóre pierwotne niedobory odporności.

Odpowiedź poszczepienna

Badanie polega na ocenie odpowiedzi poszczepiennej na podanie szczepionki przeciwko pneumokokom lub tężcowi, wykonuje się je w odstępie 2 miesięcy od szczepienia. Jako prawidłową odpowiedź traktuje się co najmniej 4-krotne zwiększenie stężenia przeciwciał po szczepieniu przeciwko tężcowi oraz co najmniej 2-krotne zwiększenie stężenia przeciwciał po szczepieniu przeciwko pneumokokom. Zaburzenia produkcji przeciwciał poszczepiennych spotyka się w niektórych pierwotnych niedoborach odporności.

Testy transformacji blastycznej (testy stymulacji limfocytów)

Badanie polega na stymulacji pobranych od pacjenta komórek odpornościowych (limfocytów) czynnikami symulującymi infekcję wirusową, bakteryjną lub grzybiczą. Po zadziałaniu czynników stymulujących ocenia się wzrost liczby limfocytów.

Inne badania

W uzasadnionych przypadkach lekarz może również zlecić m.in.:

• ocenę wydzielania cytokin
• ocenę cytotoksyczności
• próbę tuberkulinową – badanie pozwala ocenić odporność na gruźlicę
• testy płatkowe – w diagnostyce alergii
• badania genetyczne – pod kątem nieprawidłowości DNA spotykanych w określonych pierwotnych niedoborach odporności.

Badania odporności wrodzonej

Wśród badań oceniających odporność wrodzoną należy wymienić badania oceniające funkcje granulocytów (neutrofili, eozynofili, bazofili), m.in. ich zdolność przemieszczania się w kierunku ogniska zakażenia (chemotaksję), zdolność pochłaniania patogenów (fagocytozę), uwalniania substancji niezbędnych w eliminacji patogenów (badanie wybuchu tlenowego) oraz aktywność ich określonych enzymów. Z uwagi na złożoność ww. badania wykonuje się zwykle w specjalistycznych laboratoriach.

W diagnostyce przewlekłych chorób zapalnych, autoimmunizacyjnych oraz obrzęku naczynioruchowego wykonuje się także badania białek układu dopełniacza. Wśród dostępnych testów możliwe jest oznaczenie stężenia składowej C3, C4, stężenia i aktywności inhibitora składowej C1, obecności autoprzeciwciał przeciwko inhibitorowi C1 oraz badanie cząsteczek, których niedobór uwrażliwia komórki na niszczące działanie dopełniacza.

Niedobory odporności - leczenie

Leczenie niedoborów odporności jest trudne i bardzo zindywidualizowane. Duży nacisk kładzie się na profilaktykę zakażeń – przede wszystkim wybrane szczepienia ochronne oraz – w ściśle określonych przypadkach – przewlekłe podawanie leków przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych lub antybiotyków.

Zależnie od rodzaju niedoboru odporności stosuje się także dożylne lub podskórne preparaty ludzkiej immunoglobuliny uzyskiwane z krwi zdrowych dawców, czynniki wzrostu leukocytów lub pobudzający komórki układu odpornościowego interferon γ. Leczenie ma zwykle charakter przewlekły.

W niedoborach odporności przebiegających z autoimmunizacją oraz w chorobach autozapalnych lekarze nierzadko zmuszani są do stosowania leków hamujących układ odpornościowy, takich jak glikokortykosteroidy, bardzo duże dawki immunoglobuliny ludzkiej lub leki hamujące wydzielanie określonych cytokin (tzw. leki biologiczne).

Dla wybranych niedoborów odporności dostępne są również terapie enzymatyczne lub genetyczne, najcięższe zaś pierwotne niedobory odporności mogą wymagać przeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku już we wczesnym dzieciństwie.