Jak powinna wyglądać opieka lekarza POZ nad dzieckiem w trakcie leczenia onkologicznego? Chodzi mi o leczenie powszechnych infekcji (zapalenie gardła, uszu, oskrzeli i ZUM). Czy lekarz POZ może leczyć powikłania chemioterapii u dzieci?

Trudno na co dzień zapewnić każdemu dziecku z chorobą nowotworową pomoc wykwalifikowanego specjalisty onkologa dziecięcego. Co więcej, właściwie nie ma takiej potrzeby, a jednostkowe i społeczne koszty takiego leczenia byłyby niewyobrażalne. Przede wszystkim wiązałoby się to z koniecznością zmiany miejsca zamieszkania dziecka i jego rodziny, zmiany szkoły, miejsca pracy rodziców i wielu innych, zupełnie niepotrzebnych ingerencji. Wszystko to jest nie tylko nierealne i niepotrzebne, ale wręcz mogłoby być szkodliwe dla procesu terapeutycznego.

Najbardziej agresywne leczenie onkologiczne, tj. leczenie białaczek i niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych oraz opieka około- i poprzeszczepowa (po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, niezależnie od rodzaju dawcy), prowadzi się podczas stacjonarnego pobytu w specjalistycznych klinikach hematologii i onkologii dziecięcej pod nadzorem właściwych specjalistów. Leczone w ten sposób dzieci mogą opuszczać klinikę na krótko (nie zawsze jest to tożsame z wypisem), tylko jeśli pozwala na to ich dobry stan ogólny, nie stwierdza się objawów infekcji, a parametry hematologiczne są bezpieczne dla ich zdrowia (a nie tylko życia!). W tym czasie dzieci przebywają w bezpośredniej bliskości kliniki prowadzącej leczenie (np. w hotelu przyszpitalnym lub fundacji) i w razie pogorszenia się stanu powracają na oddział. Do domu, zwłaszcza gdy jest on daleko od ośrodka leczącego, są wypisane jedynie po zakończeniu poszczególnych etapów agresywnego leczenia i ustąpienia ewentualnych powikłań.

Inna jest sytuacja w przypadku dzieci leczonych z powodu tzw. guzów litych. W specjalistycznych klinikach chorzy ci otrzymują kolejne cykle chemioterapii i/lub napromieniania, są poddawani zabiegom chirurgicznym, przechodzą badania obrazowe i inne specjalistyczne testy diagnostyczne, których nie może wykonać lekarz rodzinny. Gdybyśmy chcieli leczyć w takich klinikach opóźnione powikłania leczenia kompleksowego, a zwłaszcza chemioterapii (która nie jest tak intensywna, jak w przypadku białaczek), dziecko wraz z rodziną musiałoby na stałe zamieszkać w mieście będącym siedzibą ośrodka onkologicznego. Jest to niewykonalne i niecelowe. Przed każdym kolejnym cyklem terapii dziecko przechodzi kompleksową ocenę stanu klinicznego poszerzoną o badania hematologiczne, biochemiczne i obrazowe. Służą one nie tylko ocenie skuteczności poszczególnych etapów leczenia kompleksowego (tzw. stopniowanie – staging lub re-staging), ale także pozwalają na zakwalifikowanie dziecka (lub jego niedopuszczenie) do następnej fazy terapii. Na tym etapie bardzo ważna jest ocena wydolności poszczególnych narządów krytycznych, zagrożonych w dalszym leczeniu, oraz możliwość przeprowadzenia kolejnego cyklu chemioterapii, napromieniania lub zabiegu chirurgicznego. Ze względu na swoistość i umiejętność wykonania badania, doświadczenie oceniających, dostępność bardzo specjalistycznej aparatury i wymagania merytoryczne badania takie przeprowadza się w ośrodku onkologicznym odpowiedzialnym za leczenie konkretnego pacjenta. Podobnie jest w przypadku ostrych powikłań chemioterapii (zwłaszcza ostrej zagrażającej życiu toksyczności narządowej), zabiegu lub radioterapii (zakażenia, skórne zmiany atroficzne, odleżyny itp.), których leczeniem i monitorowaniem, aż do czasu wypisania dziecka do domu, również zajmują się specjaliści z kliniki onkologii. Na tych etapach leczenia pomoc ze strony lekarza POZ nie jest konieczna.

Natomiast odległe powikłania chemioterapii, a zwłaszcza supresję szpiku, można bez problemu leczyć w domu lub w szpitalu rejonowym. Opieka nad dzieckiem wypisanym do domu po zakończeniu chemioterapii nie przekracza ani możliwości, ani umiejętności lekarza POZ. Ze względu na przewlekły charakter kompleksowej terapii onkologicznej, uwarunkowania ekonomiczne i socjalne naszego kraju, a zwłaszcza psychospołeczne korzyści z pobytu dziecka w domu poza okresami, kiedy hospitalizacja jest konieczna, rola lekarza POZ w leczeniu odległych powikłań chemioterapii należy do kluczowych dla całego procesu opieki nad dzieckiem z chorobą nowotworową. Najniższe wartości morfologii po chemioterapii (tzw. nadir) najczęściej występują między 8. a 14. dniem od początku wlewu cytostatyków. Jako onkolodzy robimy wszystko, aby zapobiegać możliwym do uniknięcia powikłaniom leczenia. Działania te mają na celu przede wszystkim ograniczenie toksyczności narządowej podczas chemioterapii (domena onkologów) oraz podawanie czynników wzrostu. Do tych ostatnich należy m.in. powszechnie stosowany u dzieci granulocytarny czynnik wzrostu kolonii krwiotwórczych (rekombinowany G-CSF). Obecnie na rynku dostępne są trzy substancje czynne: lenograstym (jeden preparat referencyjny) i filgrastym (lek referencyjny i biofarmaceutyki naśladowcze; spośród kilku zarejestrowanych biofarmaceutyków naśladowczych aktualnie na rynku są dostępne 4 produkty) oraz pegfilgrastym (jeden preparat referencyjny). Dwie pierwsze substancje nie różnią się praktycznie pod względem skuteczności i najczęściej są stosowane w ramach tzw. profilaktyki wtórnej gorączki neutropenicznej, tzn. w przypadku zmniejszenia się ANC <1,8–1,5 x 109/l. Każdy z tych leków podaje się we wstrzyknięciu s.c. lub niekiedy i.v. maksymalnie przez 14 dni lub do momentu zwiększenia liczby białych krwinek >10 x 109/l. Należy podkreślić, że 2–3 dni po podaniu preparatu G-CSF (czasami nawet po pierwszej dawce!) następuje uwolnienie nagromadzonych w szpiku granulocytów (tzw. pula brzeżna), czego konsekwencją jest przejściowe zwiększenie wartości ANC, niekiedy nawet >30 x 109/l. Wielu lekarzy (a nawet specjalistów!) ten stan interpretuje nieprawidłowo jako wyraz podjętej przez szpik nasilonej mielopoezy. Tymczasem już w kolejnych dobach wartość ANC zmniejsza się, osiąga nadir i dopiero wtedy pojawiają się nowe, w pełni funkcjonalne neutrofile. Przerwanie leczenia G-CSF w 2.–3. dobie jest błędem, ponieważ po „wyrzuceniu” do krwi zgromadzonych rezerw szpik nie ma dodatkowego bodźca stymulującego produkcję granulocytów obojętnochłonnych, a więc wikłająca chemioterapię neutropenia może trwać dłużej niż się tego spodziewano. W takiej sytuacji pacjent przez długi czas jest pozbawiony ochrony przed zakażeniami bakteryjnymi, zwłaszcza endogennymi(!), za naszą bowiem przyczyną pozbył się rezerw szpikowych, a produkcja nie jest stymulowana rekombinowanym G-CSF. U chorych tych mielopoeza podlega stymulacji wyłącznie natywną granulopetyną, a co za tym idzie – neutropenia trwa znacznie dłużej, zwiększając ryzyko gorączki neutropenicznej. Trzeba pamiętać, że ze względu na właściwości farmakologiczne trzecia z tych substancji – pegfilgrastym – jest podawana w ramach tzw. profilaktyki pierwotnej, wyłącznie jeden raz s.c., 48–72 godziny po zakończeniu chemioterapii. Dzięki stosowaniu G-CSF wiele dzieci z izolowaną neutropenią może pozostawać w domu przez cały okres powikłań po chemioterapii. W takiej sytuacji często jedynym wskazaniem do hospitalizacji jest liczba płytek krwi <20 x 109/l. Ponieważ aktualnie nie stosuje się czynników stymulujących trombopoezę, często to właśnie głęboka małopłytkowość wskazuje na konieczność hospitalizacji. Należy pamiętać, że poza nielicznymi przypadkami, kiedy współistnieją inne czynniki zagrażające życiu pacjenta, koncentraty krwinek płytkowych stosuje się profilaktycznie, gdy liczba płytek krwi zmniejsza się <10 x 109/l. Niektórzy chorzy wymagają niekiedy jednodniowej hospitalizacji w celu przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Wszystkie preparaty krwi u dzieci z chorobą nowotworową należy przed przetoczeniem napromieniować.

Leczenie banalnych infekcji u dzieci z neutropenią nie różni się w niczym od leczenia dzieci zdrowych, z tym wyjątkiem, że znacznie częściej i szybciej wkracza się z antybiotykiem. Decyzja o rozpoczęciu antybiotykoterapii zależy od stanu dziecka, dodatkowych objawów, utrzymywania się i wysokości gorączki, ale przede wszystkim od ANC. Jeżeli zakażenie ma łagodny przebieg, po rozważeniu indywidualnej sytuacji chorego zdarza się, że wystarczy monoantybiotykoterapia prowadzona w domu. Natomiast dzieci gorączkujące, z ANC <0,5 x 109/l lub liczbą płytek <20 x 109/l zawsze należy leczyć w szpitalu. Zagrożenie tzw. gorączką neutropeniczną, nierzadko powikłaną posocznicą i stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia, występuje u dzieci po chemioterapii z ANC <0,5 x 109/l. U takich pacjentów nawet jednorazowa temperatura >38°C utrzymująca się przez ponad godzinę, a już na pewno dłuższe utrzymywanie się gorączki, stanowi wskazanie do hospitalizacji i rozpoczęcia leczenia skojarzonego dwoma antybiotykami o szerokim spektrum działania. Dla tych chorych groźne są nie tyle bakterie egzogenne, ale zwłaszcza endogenne bakterie jamy ustnej i przewodu pokarmowego. Wskutek zaburzenia śluzówkowej bariery ochronnej i praktycznie braku odporności miejscowej, występujących podczas głębokiej neutropenii, to właśnie bakterie jelitowe stanowią główny cel antybiotykoterapii. Empiryczna antybiotykoterapia u chorych z neutropenią wymaga rozpoczęcia leczenia jeszcze przed uzyskaniem wyników posiewów. Wybór antybiotyków zależy od objawów klinicznych, wyników badań laboratoryjnych (w tym nasilenia i czasu trwania neutropenii), charakterystyki mikrobiologicznej ośrodka leczącego i rodzaju antybiotykoterapii wcześniej stosowanej u danego chorego. Gorączka neutropeniczna to najczęściej gorączka nieznanego pochodzenia, a czynnik(i) etiologiczny(e) udaje się wyhodować zaledwie u <1/3 chorych. Do najgroźniejszych należą bakterie Gram-ujemne, takie jak: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, pałeczka okrężnicy, Proteus i Enterobacter sp., Klebsiella pneumoniae oraz wiele innych, bardzo rzadko spotykanych szczepów, a spośród bakterii Gram-dodatnich – Staphylococcus aureus i paciorkowce, zwłaszcza enterokoki. Bakterie Gram-dodatnie są najczęściej przyczyną tzw. zakażeń odcewnikowych (szczególnie gronkowiec złocisty i gronkowce koagulazoujemne). Ponieważ aktualnie wszystkim dzieciom poddawanym chemioterapii zakłada się cewniki do żył centralnych (tzw. porty naczyniowe lub cewniki Broviaca lub Hickmana), należy nie tylko pamiętać o odpowiedniej opiece nad nimi, ale także nie lekceważyć nawet przejściowego zwiększenia temperatury ciała do >38°C w trakcie podawania płynu do cewnika lub bezpośrednio po podaniu. Chorym z podejrzeniem zakażenia odcewnikowego w ramach terapii empirycznej należy podać wankomycynę. Jeśli ANC wynosi <0,1 x 109/l i stan pacjenta jest ciężki, należy między innymi rozważyć substytucyjne podanie dożylnych preparatów immunoglobulin. Utrzymywanie się gorączki przez ponad 3–5 dni pomimo stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, zwłaszcza po ich zmianie, wymaga empirycznego zastosowania również leków przeciwgrzybiczych (najczęściej triazole). Z zakażeń grzybiczych najczęściej występuje infekcja Candida albicans. Utrzymywanie się gorączki po ustąpieniu neutropenii może wskazywać na układową grzybicę innego typu lub lekooporną. W takim przypadku zawsze należy rozważyć nieinfekcyjne przyczyny gorączki (zwłaszcza progresję lub wznowę choroby).

Obecnie kontrowersje budzi profilaktyczne podawanie antybiotyków u niegorączkujących dzieci z neutropenią, zwłaszcza gdy ANC wynosi >0,5 x 109/l i nie stwierdza się objawów infekcji.

Praktyka pokazuje, że lekarz POZ zawsze może liczyć na wsparcie specjalisty onkologa, z którym rodzice dziecka najczęściej pozostają w kontakcie telefonicznym przez cały okres aktywnego leczenia przeciwnowotworowego. W trudnych przypadkach kliniki onkologii dziecięcej bez zastrzeżeń przyjmują pacjentów pozostających pod ich opieką specjalistyczną. Transport dziecka należy jednak zorganizować po wyrównaniu stanu chorego i zapewnieniu mu bezpiecznej liczby płytek krwi, niezagrażającej życiu (co najmniej >20 x 109/l).

Bezpośrednia opieka lekarza POZ nad dziećmi z chorobą nowotworową po zakończeniu leczenia w niczym nie różni się od opieki jakiej wymagają osoby zdrowe. Należy jedynie pamiętać, że tych dzieci nie można szczepić przez pewien czas po terapii (w zależności od sytuacji klinicznej, rozpoznania i zastosowanego leczenia lekarze onkolodzy określają, przez jaki czas nie można szczepić dziecka). Należy także pamiętać, że chorzy ci wymagają szczególnej troski i tzw. czujności onkologicznej ze względu na ryzyko wznowy, odległych przerzutów nowotworu i wystąpienia nowotworów wtórnych, indukowanych leczeniem. Kompleksowe leczenie onkologiczne wiąże się także z występowaniem wieloukładowych, odległych powikłań leczenia, na które lekarz POZ powinien być szczególnie wyczulony. Jednak nigdy nie pozostaje sam – pacjenci po zakończeniu leczenia onkologicznego są przez wiele lat objęci opieką specjalistycznych poradni onkologicznych lub hematologicznych. (2013, 2014)

Piśmiennictwo

1. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K.: Onkologia i hematologia dziecięca. wyd. 1., Tom 1. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008
2. Kowalczyk J.R.: Onkohematologia dziecięca – co nowego? wyd. 1., Wrocław, Cornetis, 2009