Jakie badania genetyczne można wykonać w celu potwierdzenia zespołu Marfana?

Zespół Marfana jest warunkowany przez mutacje genu fibryliny-1 (FBN1 – 15q21.1), kodującego składnik macierzy zewnątrzkomórkowej – glikoproteinę. Mutacje FBN1 są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Wywierają efekt dominująco negatywny lub efekt haplotypowego deficytu (haploinsuficjencja). Zespół charakteryzuje się znaczną zmiennością fenotypową. Rozpoznanie ustala się na podstawie analizy rodowodu i kryteriów klinicznych (zmodyfikowane kryteria gandawskie). W celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badania molekularne. Są to testy dość skomplikowane ze względu na rozmiar genu (65 eksonów) oraz ogromną liczbę mutacji. Obecnie w bazie danych (www.umd.be) znajduje się ponad 3000 różnych mutacji; należą do nich mutacje zmiany sensu (66%), insercje, duplikacje i delecje (13%) oraz mutacje miejsc składania (splice site mutations) (13%). Do ich wykrywania wykorzystuje się metody:

1) sekwencjonowania, w tym sekwencjonowania następnej generacji

2) analizy wykrywającej delecje i duplikacje genu FBN1

3) analizy sprzężeniowej.

Sekwencjonowanie z wykorzystaniem technik nowej generacji umożliwia wykrycie około 70–93% mutacji. Skuteczność metody zależy od precyzji rozpoznania klinicznego oraz dodatniego wywiadu rodzinnego (większa liczba chorych osób w rodzinie zwiększa prawdopodobieństwo wykrycia mutacji), rodzaju mutacji oraz wykorzystanej techniki molekularnej. Jeśli identyfikacja mutacji z użyciem sekwencjonowania nie jest możliwa, wykonuje się analizy wykrywające duże delecje/duplikacje za pomocą np. MLPA czy mikromacierzy. Efektywna i stosunkowo tania metoda opiera się na analizie sprzężeniowej wewnątrzgenowych markerów FBN1 w rodzinach, w których występuje zespół Marfana. Na podstawie tej analizy u badanej osoby można stwierdzić obecność nieprawidłowego allela genu FBN1. Analizę sprzężeniową można zastosować tylko w przypadku rodzin informatywnych (>1 przypadku choroby – rodziny multiplex). (2015)

Piśmiennictwo

1. Loeys L.B.: The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet., 2010; 47: 476–485
2. Kumar A., Agarwal S.: Marfan syndrome: an eyesight of syndrome. Meta Gene, 2014; 2: 96–105
3. Ramachandra C.J., Mehta A., Guo K.W. i wsp.: Molecular pathogenesis of Marfan syndrome. Int. J. Cardiol., 2015; 187: 585–591