Czy zapalenie płuc jest wskazaniem do podania glikokortykosteroidów?

Standardowo w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc (PZP) o prawdopodobnej i potwierdzonej etiologii bakteryjnej stosuje się antybiotyki, natomiast w przypadku etiologii wirusowej wystarczy leczenie objawowe. Badania dotyczące skuteczności glikokortykosteroidów (GKS) w zapaleniu płuc prowadzono już w latach 50. XX wieku, ale były one bardzo heterogenne, charakteryzowały się niską jakością (obserwacyjne lub retrospektywne, z małą liczbą uczestników, dotyczyły głównie cięższych postaci [pacjenci hospitalizowani]) i większość z nich dotyczyła dorosłych. Ze względu na niejednoznaczne wyniki do 2019 roku nie zalecano rutynowego stosowania GKS w leczeniu PZP o dowolnym nasileniu. W najnowszej metaanalizie z 2023 roku (18 badań, 4661 dorosłych chorych) wykazano, że odpowiedź na GKS zależy od nasilenia choroby, ponieważ korzyści z takiego leczenia obserwowano tylko w cięższych postaciach zapalenia płuc. Obejmowały one zmniejszenie śmiertelności (o 56 zgonów/1000 pacjentów z cięższym zapaleniem płuc) oraz ograniczenie konieczności stosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej (o 36/1000 pacjentów) i hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii (OIT [o 18/1000 pacjentów]). GKS skracały także czas hospitalizacji (o 2,31 dnia) i pobytu na OIT (o 2,06 dnia), natomiast wydłużały czas bez wentylacji (o 2,9 dnia). Stosowanie GKS wiązało się z częstszym występowaniem hiperglikemii (o 58/1000 pacjentów).

Aktualne (2023) wytyczne The European Respiratory Society (ERS) sugerują stosowanie GKS u dorosłych chorych na PZP, u których wystąpił wstrząs. Proponowana dawka metyloprednizolonu dla dorosłych wynosi 0,5 mg/kg mc. co 12 h przez 5 dni. Zalecenie to nie dotyczy chorych na PZP o etiologii wirusowej (grypa, SARS, MERS) i cukrzycę, a także wymagających stosowania GKS z innych przyczyn. W przeglądzie 10 badań obejmujących 6548 chorych wykazano bowiem, że GKS zwiększają śmiertelność (ryzyko względne [RR]: 1,75) i ryzyko wtórnych infekcji (RR: 1,98) u chorych na zapalenie płuc wywołane wirusem grypy. GKS należy także unikać w PZP wywołanym przez Aspergillus.

Przeprowadzono nieliczne badania u dzieci, głównie retrospektywne.

W retrospektywnym badaniu kohortowym przeanalizowano dane 20 703 dzieci w wieku 1–18 lat leczonych z powodu PZP w 36 szpitalach pediatrycznych. U 7234 chorych (35%) zastosowano GKS, a u 10 971 (53%) leki z grupy β2-mimetyków.

Autorzy badania wykazali skrócenie hospitalizacji u pacjentów leczonych GKS (skorygowany współczynnik ryzyka [HR]: 1,24 [95% przedział ufności {CI}: 1,18–1,30]). Wśród dzieci, które otrzymały β2-mimetyki, czas pobytu był krótszy u tych, które otrzymały GKS, w porównaniu z tymi, które ich nie otrzymały (HR: 1,36 [95% CI: 1,28–1,45]). Natomiast wśród dzieci, które nie otrzymały β2-mimetyku, stwierdzono wydłużenie hospitalizacji u dzieci, które otrzymały tylko GKS (HR: 0,85 [95% CI: 0,75–0,96]), względem tych, które nie otrzymały żadnego z tych leków, oraz częstszą konieczność ponownej hospitalizacji (skorygowany iloraz szans [OR]: 1,97 [95% CI: 1,09–3,57]).

Podobne wyniki uzyskano w retrospektywnym badaniu obejmującym 2244 dzieci w wieku 1–18 lat leczonych ambulatoryjnie z powodu PZP, z których 293 (13%) otrzymywało systemowo GKS. Pierwszorzędowym punktem końcowym było niepowodzenie leczenia w ciągu 14 dni zdefiniowane jako dodatkowa wizyta połączona ze zmianą antybiotyku. Uzupełniające leczenie GKS dla całej grupy 293 pacjentów nie było związane z niepowodzeniem leczenia (OR: 1,72 [95% CI: 0,93–3,19]), ale związek ten był statystycznie istotny w małej podgrupie (29) dzieci bez astmy w wywiadzie (OR: 2,38 [95% CI: 1,03–5,52]; p = 0,04). Autorzy uznali, że stosowanie GKS systemowo u dzieci z PZP, które nie chorowały na astmę, wiązało się z niepowodzeniem leczenia. Jednak badanych grup nie porównano pod względem ciężkości PZP, a można przypuszczać, że GKS podawano głównie dzieciom z cięższym przebiegiem choroby.

Jedno z niewielu prospektywnych badań przeprowadzono w grupie 59 dzieci w wieku 1–12 lat (śr. 4,9 lat) z ciężkim PZP (pogorszenie mimo antybiotykoterapii trwającej śr. 4,3 dnia: gorączka, duszność, systemowa reakcja zapalna). Pacjenci otrzymali imipenem, a w ramach uzupełniającego leczenia stosowano losowo przez 5 dni placebo lub 20 mg metyloprednizolonu (0,5–2 mg/kg mc.). W grupie GKS (n = 29) zaobserwowano krótszy czas utrzymywania się gorączki (2 vs 4 dni, p = 0,006) i hospitalizacji (11,0 vs 16,5, p = 0,006), a także mniejszą liczbę leukocytów (p = 0,014). W tej grupie rzadziej obserwowano powikłania (9 vs 18, p = 0,026) oraz konieczność inwazyjnej interwencji (4 vs 16, p = 0,001). Autorzy badania wyciągnęli wniosek, że 5-dniowa terapia imipenem i metyloprednizolonem była skuteczna u dzieci chorych na PZP o ciężkim przebiegu.

U dzieci z mykoplazmatycznym zapaleniem płuc (w tym opornym na standardową terapię makrolidami) korzyści ze stosowania GKS nie były jednoznaczne. Badania prowadzono na Dalekim Wschodzie (Chiny, Japonia, Korea), gdzie obserwuje się inne niż w Polsce szczepy Mycoplasma pneumoniae.

Stosowanie GKS systemowo oceniono także u dzieci z powikłaniami w przebiegu zapalenia płuc. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i placebo, którym objęto 60 dzieci (w wieku od 1 mż. do 14 lat) z płynem parapneumonicznym, wykazano, że deksametazon (0,25 mg/kg mc./dawkę co 6 h przez 48 h) skracał czas utrzymywania się niepowikłanego wysięku o 3,1 dnia (p = 0,017), ale tylko o 0,5 dnia (p = 0,66) w przypadku wysięku powikłanego. Podobne wyniki uzyskano w retrospektywnym badaniu obejmującym 97 dzieci z wysiękiem parapneumonicznym, spośród których 89 (91,8%) wymagało ewakuacji płynu wysiękowego (21 dzieci leczono torakocentezą, a u 68 zastosowano drenaż jamy opłucnej). Z powodu przedłużającej się gorączki (mediana 9 dni, zakres międzykwartylowy [IQR]: 8–11) 55 dzieciom (56,7%) podano metyloprednizolon (dawka wstępna 2 [1,9–2] mg/kg mc./24 h). Dzieci leczone GKS rzadziej wymagały kontrolnego badania rentgenowskiego (RTG) klatki piersiowej (mediana 2 [IQR: 2–4] vs 4 [IQR: 2–6], p = 0,01), założenia drenu do opłucnej (61,8 vs 81,0%; p = 0,041) i fibrynolizy (25,5 vs 42,9%; p = 0,07), mniejsza była również objętość ewakuowanego płynu (480 ml [300–805] vs 390 ml [137–579]). Autorzy badania sugerują, że GKS mogą mieć zastosowanie u dzieci z wysiękiem parapneumonicznym niewymagającym interwencji chirurgicznej.

Wyniki omówionych prac są jednak sprzeczne z wynikami prospektywnego, pilotażowego badania z randomizacją, obejmującego 80 dorosłych z wysiękiem parapneumonicznym otrzymujących dodatkowo dożylnie deksametazon (4 mg 2 ×/24 h przez 48 h) lub placebo. W ciągu 30-dniowej obserwacji nie wykazano korzyści ze stosowania GKS w zakresie: przyspieszenia (o >12 h) trwałej normalizacji parametrów życiowych (temperatura, wysycenie hemoglobiny tlenem, ciśnienie krwi, częstotliwość rytmu serca i oddechu), ustępowania wskaźników stanu zapalnego (poza większą liczbą leukocytów w 3. dobie), potrzeby drenażu, ustępowania zmian w opłucnej na RTG, skrócenia antybiotykoterapii i hospitalizacji, a także występowania objawów niepożądanych.

Podsumowując, nie zaleca się rutynowego stosowania GKS systemowych w leczeniu PZP. Wykazano korzystne efekty dołączenia GKS do antybiotykoterapii u dorosłych chorych na PZP o ciężkim przebiegu, wymagających hospitalizacji na OIT. Potrzebne są badania u dzieci, które pozwolą ustalić zastosowanie GKS w tej grupie wiekowej. Dostępne dane sugerują, że mogą być przydane u dzieci z obturacją oskrzeli, zwłaszcza w ciężkim stanie. Mówi się także o ewentualnym zastosowaniu GKS w innych określonych sytuacjach klinicznych, takich jak hipoksemia w przebiegu PZP o etiologii SARS-CoV-2 lub Pneumocystis jiroveci (dawniej P. carinii) czy ucisk węzłów na drogi oddechowe w zakażeniu Mycobacterium tuberculosis.

Zapalenie płuc nie jest też wskazaniem do wziewnego podania GKS. Zasady ich stosowania w tym przypadku są takie same jak w astmie:

• u dzieci chorych na astmę należy kontynuować leczenie (ew. zwiększając czasowo dawkę)

• w przypadku podejrzenia astmy (dotychczas nierozpoznanej) w związku z obturacją oskrzeli można podać GKS, zwłaszcza jeśli obserwuje się korzystny efekt po zastosowaniu szybko działających leków rozszerzających oskrzela (SABA).

Piśmiennictwo

1. Principi N., Bianchini S., Baggi E. i wsp.: No evidence for the effectiveness of systemic corticosteroids in acute pharyngitis, community-acquired pneumonia and acute otitis media. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2013; 32 (2): 151–160
2. Pitre T., Abdali D., Chaudri D. i wsp.: Corticosteroids in community-acquired bacterial pneumonia: a systematic review, pairwise and dose-response meta-analysis. J. Gen. Intern. Med., 2023; 38 (11): 2593–2606
3. Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B. i wsp.: ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J., 2023; 61 (4): 2 200735
4. Ni Y.N., Chen G., Sun J. i wsp.: The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care, 2019; 23 (1): 99
5. File T.M. Jr., Ramirez J.A.: Community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med., 2023; 389 (7): 632–641
6. Weiss A.K., Hall M., Lee G.E. i wsp.: Adjunct corticosteroids in children hospitalized with community-acquired pneumonia. Pediatrics, 2011; 127 (2): e255–e263
7. Ambroggio L., Test M., Metlay J.P. i wsp.: Adjunct systemic corticosteroid therapy in children with community-acquired pneumonia in the outpatient setting. J. Pediatr. Infect. Dis. Soc., 2015; 4 (1): 21–27
8. Nagy B., Gaspar I., Papp A. i wsp.: Efficacy of methylprednisolone in children with severe community acquired pneumonia. Pediatr. Pulmonol., 2013; 48 (2): 168–175
9. Zhao Q., Yang J., Sheng Y. i wsp.: Study on the therapeutic effect of azithromycin combined with glucocorticoid on pulmonary function and inflammatory response in children with pneumonia. J. Healthc. Eng., 2022; 5 288148
10. Zhang L., Wang L., Xu S. i wsp.: Low-dose corticosteroid treatment in children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia: a retrospective cohort study. Front. Pediatr., 2020; 8: 566 371
11. Tagarro A., Otheo E., Baquero-Artigao F. i wsp.: Dexamethasone for parapneumonic pleural effusion: a randomized, double-blind, clinical trial. J. Pediatr., 2017; 185: 117–123. e6
12. Thimmesh M., Mulder A., Lebrun F. i wsp.: Management of parapneumonic pleural effusion in children: Is there a role for corticosteroids when conventional nonsurgical management fails? A single-center 15-year experience. Pediatr. Pulmonol., 2022; 57 (1): 245–252
13. Fitzgerald D.B., Waterer G.W., Budgeon C. i wsp.: Steroid therapy and outcome of parapneumonic pleural effusions (STOPPE): a pilot randomized clinical trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2022; 205 (9): 1093–1101