Czy u każdego dziecka z nerwiakowłókniakowatością typu 1 należy wykonać badanie genetyczne?

W przypadku NF-1 badanie molekularne może potwierdzić rozpoznanie, jednak wobec nikłej korelacji genotyp–fenotyp, znacznej rozległości genu (bez tzw. miejsc gorących [hot spots]), dużej liczby opisanych w nim mutacji (mutacji splicingowych, ale również mikrodelecji i delecji całego genu oraz duplikacji), niejednoznacznego charakteru mutacji de novo, przy możliwości jednoznacznego rozpoznania choroby wyłącznie na podstawie objawów (kryteria diagnostyczne ustalone na konferencji National Institutes of Health [NIH] w Stanach Zjednoczonych w 1988 r. wraz z rezonansem magnetycznym [MR] ośrodkowego układu nerwowego [OUN], ramka), obecnie do rozpoznania NF-1 nadal nie jest wymagane potwierdzenie zaburzeń struktury lub funkcji genu Nf1.

Badania takie należy zlecić:

• pacjentom o nietypowym lub o bardzo ciężkim przebiegu choroby (niepełnosprawność intelektualna, znaczne zaburzenia rozwoju i zachowania, fenotyp zespołu Noonan, bardzo duża liczba nerwiakowłókniaków, zwłaszcza w młodszym wieku, wczesne występowanie powikłań typowo obserwowanych u dorosłych itp.) – badanie konieczne w celu potwierdzenia szczególnych fenotypów choroby o złym rokowaniu, wymagających szczególnej opieki i częstszych wizyt (zwłaszcza w razie występowania określonych mutacji genowych o złym rokowaniu lub delecji genu Nf1) oraz w zespole nerwiakowłókniakowatość-Noonan (NFNS)

• pacjentom o nietypowym fenotypie NF-1, szczególnie z wadami zastawkowymi serca, zwłaszcza pnia płucnego, oraz bez nerwiakowłókniaków i z dominującymi zaburzeniem rozwoju – wykluczenie NF-1 warunkujące ewentualną dalszą diagnostykę w kierunku zespołu Legiusa (NFLS)

• pacjentom o fenotypie NF-1, nawet spełniającym kryteria NIH, w których rodzinach często występują nowotwory złośliwe, zwłaszcza ostre białaczki (limfoblastyczna i nielimfoblastyczne), gwiaździaki (astrocytoma), rak jelita grubego i wieloogniskowa polipowatość jelit – wykluczenie NF-1 warunkujące dalszą diagnostykę w kierunku zespołu zaburzenia naprawy błędnie sparowanych zasad (CMMRD)

• pacjentom spełniającym nawet kryteria kliniczne NF-1, ale bez nerwiakowłókniaków – wykluczenie NF-1 warunkujące ewentualną dalszą diagnostykę w kierunku NFLS lub potwierdzenie wyjątkowo rzadkich wariantów NF-1 bez występowania nerwiakowłókniaków

• pacjentom podejrzewanym o alleliczne postaci NF-1 (postaci alleliczne to takie, które w zależności od typu i umiejscowienia mutacji, płci oraz wzoru inaktywacji chromosomu X mogą ujawnić czasami znacząco odmienne fenotypy od typowego dla choroby podstawowej w ra- mach spektrum chorób związanych z mutacjami jednego genu; w przypadku NF-1 do chorób stanowiących postaci alleliczne zaliczamy przede wszystkim zespół NFNS, Watsona i zespół Jaffe i Campanacci) oraz z rodzinną nerwiakowłókniakowatością kręgosłupową i nerwiakowłókniakowatością segmentalną (które stanowią mozaikową postać NF-1) – potwierdzenie lub wykluczenie zmian w genie Nf1 warunkuje kolejne badania lub zmienia postępowanie kliniczne

• w celu wykluczenia NF-1 w przypadku niejasnego fenotypu u małego dziecka (do wieku szkolnego) i szybko postępujących objawów (np. masywnego nerwiakowłókniaka splotowatego lub guza oczodołu o niejasnym punkcie wyjścia u noworodka/niemowlęcia; niepowodzenie leczenia dysplazji kości podudzi lub przedramion u małych dzieci z niewielką liczbą plam typu café au lait)

• członkom rodziny pacjenta z NF-1, nosiciela wariantu mutacji c.2970–2972 delAAT lub w przypadku rodzinnej nerwiakowłókniakowatości kręgosłupowej – osoby z rodziny pacjenta mogą nie spełniać klinicznych kryteriów rozpoznania NF-1 mimo występowania u nich choroby

• wyjątkowo w procesie udzielania porad genetycznych dla członków rodziny chorego.

Należy podkreślić, że „pełne badanie genetyczne” w przypadku rodzinnych postaci NF-1 wykonuje się tylko u probanda. U pozostałych członków rodziny, jeżeli w ogóle zachodzi taka konieczność, potwierdza się wyłącznie mutację określoną u probanda, a koszt badania jest wtedy niewielki.

W opinii autora zmuszanie rodziców do zapłaty za badanie molekularne w celu potwierdzenia choroby, a już na pewno tylko i wyłącznie w celu wykluczenia choroby u dziecka z kilkoma plamami kawy z mlekiem, bez istotnych przesłanek klinicznych przemawiających za NF, jest nieetyczne.

Piśmiennictwo

1. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch. Neurol., 1988; 45: 575–578
2. Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H. i wsp.: Neurofibromatosis type 1. Nat. Rev. Dis. Primers, 2017; 3: 17 004
3. Karaconji T., Whist E., Jamieson R.V. i wsp.: Neurofibromatosis type 1: review and update on emerging therapies. Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila), 2019; 8 (1): 62–67
4. Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. i wsp.: An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970–2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am. J. Hum. Genet., 2007; 80: 140–151
5. Burkitt Wright E.M., Sach E., Sharif S. i wsp.: Can the diagnosis of NF1 be excluded clinically? A lack of pigmentary findings in families with spinal neurofibromatosis demonstrates a limitation of clinical diagnosis. J. Med. Genet., 2013; 50: 606–613
6. Karwacki M.: Małe dziecko ze skórnymi plamami koloru kawy z mlekiem: kogo, dlaczego, kiedy i gdzie powinien skierować lekarz pediatra lub lekarz POZ. Stand. Med. Pediatr., 2019; 16: 53–67