Czy u każdego dziecka z nerwiakowłókniakowatością typu 1 należy wykonać badanie genetyczne?

22.04.2021

Odpowiedział

dr n. med. Marek Karwacki
Centrum Koordynowanej Opieki Medycznej nad pacjentami z neurofibromatozami i pochodnymi im RASopatiami, Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

W przypadku NF-1 badanie molekularne może potwierdzić rozpoznanie, jednak wobec nikłej korelacji genotyp–fenotyp, znacznej rozległości genu (bez tzw. miejsc gorących [hot spots]), dużej liczby opisanych w nim mutacji (mutacji splicingowych, ale również mikrodelecji i delecji całego genu oraz duplikacji), niejednoznacznego charakteru mutacji de novo, przy możliwości jednoznacznego rozpoznania choroby wyłącznie na podstawie objawów (kryteria diagnostyczne ustalone na konferencji National Institutes of Health [NIH] w Stanach Zjednoczonych w 1988 r. wraz z rezonansem magnetycznym [MR] ośrodkowego układu nerwowego [OUN], ramka), obecnie do rozpoznania NF-1 nadal nie jest wymagane potwierdzenie zaburzeń struktury lub funkcji genu Nf1.

Ramka. Objawy NF-1

    objawy diagnostyczne (kryteria NIH)
  • plamy typu kawy z mlekiem (>99%)
  • nerwiakowłókniaki (>98%)
  • guzki Lischa tęczówki (90–95%)
  • piegowate nakrapianie pach i pachwin (ok. 70%)
  • nerwiakowłókniaki splotowate (35% jawne; >50% ukryte)
  • glejaki drogi wzrokowej (15–20%)
  • dysplazja skrzydeł kości klinowej lub kości piszczelowej (ok. 5%)
  • krewny I° spełniający powyższe kryteria (<50%)

  • częste objawy
  • FASI (UBO) w MR mózgu
  • zaburzenia aparatu więzadłowego (przeprosty w stawach)
  • dysplazje i deformacje kostne ujawniające się później
  • dystroficzna i niedystroficzna kifoskolioza kręgosłupa, zwłaszcza odcinka piersiowego
  • makrocefalia
  • nadpobudliwość psychoruchowa, opóźnienie i zaburzenia rozwoju mowy, zaburzenia skupienia uwagi, zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej i pamięci, zwłaszcza krótkoterminowe, trudności w szkole

  • rzadkie objawy
  • przykręgosłupowe nerwiakowłókniaki korzeni rdzeniowych (objaw choinki bożonarodzeniowej)
  • niedobór wzrostu
  • padaczka (5–8%)
  • niepełnosprawność intelektualna lekkiego stopnia
  • zwężenie naczyń nerkowych z nerkopochodnym nadciśnieniem tętniczym, tętniaki dużych naczyń, naczyń mózgowych i wady naczyniowe koła tętniczego mózgu (choroba moya-moya)
  • guzy OUN (najczęściej astrocytoma I/II WHO, nie rdzenia)
  • nowotwory złośliwe (ogółem ryzyko 5%)

FASI – ogniskowe obszary zwiększonej intensywności sygnału w prezentacji T2, MR – rezonans magnetyczny, NF-1 – neurofibromatoza typu 1, NIH – National Institutes of Health, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, WHO – World Health Organization

Badania takie należy zlecić:

  • pacjentom o nietypowym lub o bardzo ciężkim przebiegu choroby (niepełnosprawność intelektualna, znaczne zaburzenia rozwoju i zachowania, fenotyp zespołu Noonan, bardzo duża liczba nerwiakowłókniaków, zwłaszcza w młodszym wieku, wczesne występowanie powikłań typowo obserwowanych u dorosłych itp.) – badanie konieczne w celu potwierdzenia szczególnych fenotypów choroby o złym rokowaniu, wymagających szczególnej opieki i częstszych wizyt (zwłaszcza w razie występowania określonych mutacji genowych o złym rokowaniu lub delecji genu Nf1) oraz w zespole nerwiakowłókniakowatość-Noonan (NFNS)
  • pacjentom o nietypowym fenotypie NF-1, szczególnie z wadami zastawkowymi serca, zwłaszcza pnia płucnego, oraz bez nerwiakowłókniaków i z dominującymi zaburzeniem rozwoju – wykluczenie NF-1 warunkujące ewentualną dalszą diagnostykę w kierunku zespołu Legiusa (NFLS)
  • pacjentom o fenotypie NF-1, nawet spełniającym kryteria NIH, w których rodzinach często występują nowotwory złośliwe, zwłaszcza ostre białaczki (limfoblastyczna i nielimfoblastyczne), gwiaździaki (astrocytoma), rak jelita grubego i wieloogniskowa polipowatość jelit – wykluczenie NF-1 warunkujące dalszą diagnostykę w kierunku zespołu zaburzenia naprawy błędnie sparowanych zasad (CMMRD)
  • pacjentom spełniającym nawet kryteria kliniczne NF-1, ale bez nerwiakowłókniaków – wykluczenie NF-1 warunkujące ewentualną dalszą diagnostykę w kierunku NFLS lub potwierdzenie wyjątkowo rzadkich wariantów NF-1 bez występowania nerwiakowłókniaków
  • pacjentom podejrzewanym o alleliczne postaci NF-1 (postaci alleliczne to takie, które w zależności od typu i umiejscowienia mutacji, płci oraz wzoru inaktywacji chromosomu X mogą ujawnić czasami znacząco odmienne fenotypy od typowego dla choroby podstawowej w ra- mach spektrum chorób związanych z mutacjami jednego genu; w przypadku NF-1 do chorób stanowiących postaci alleliczne zaliczamy przede wszystkim zespół NFNS, Watsona i zespół Jaffe i Campanacci) oraz z rodzinną nerwiakowłókniakowatością kręgosłupową i nerwiakowłókniakowatością segmentalną (które stanowią mozaikową postać NF-1) – potwierdzenie lub wykluczenie zmian w genie Nf1 warunkuje kolejne badania lub zmienia postępowanie kliniczne
  • w celu wykluczenia NF-1 w przypadku niejasnego fenotypu u małego dziecka (do wieku szkolnego) i szybko postępujących objawów (np. masywnego nerwiakowłókniaka splotowatego lub guza oczodołu o niejasnym punkcie wyjścia u noworodka/niemowlęcia; niepowodzenie leczenia dysplazji kości podudzi lub przedramion u małych dzieci z niewielką liczbą plam typu café au lait)
  • członkom rodziny pacjenta z NF-1, nosiciela wariantu mutacji c.2970–2972 delAAT lub w przypadku rodzinnej nerwiakowłókniakowatości kręgosłupowej – osoby z rodziny pacjenta mogą nie spełniać klinicznych kryteriów rozpoznania NF-1 mimo występowania u nich choroby
  • wyjątkowo w procesie udzielania porad genetycznych dla członków rodziny chorego.

Należy podkreślić, że „pełne badanie genetyczne” w przypadku rodzinnych postaci NF-1 wykonuje się tylko u probanda. U pozostałych członków rodziny, jeżeli w ogóle zachodzi taka konieczność, potwierdza się wyłącznie mutację określoną u probanda, a koszt badania jest wtedy niewielki.

W opinii autora zmuszanie rodziców do zapłaty za badanie molekularne w celu potwierdzenia choroby, a już na pewno tylko i wyłącznie w celu wykluczenia choroby u dziecka z kilkoma plamami kawy z mlekiem, bez istotnych przesłanek klinicznych przemawiających za NF, jest nieetyczne.

Piśmiennictwo:

1. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch. Neurol., 1988; 45: 575–578
2. Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H. i wsp.: Neurofibromatosis type 1. Nat. Rev. Dis. Primers, 2017; 3: 17 004
3. Karaconji T., Whist E., Jamieson R.V. i wsp.: Neurofibromatosis type 1: review and update on emerging therapies. Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila), 2019; 8 (1): 62–67
4. Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. i wsp.: An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970–2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am. J. Hum. Genet., 2007; 80: 140–151
5. Burkitt Wright E.M., Sach E., Sharif S. i wsp.: Can the diagnosis of NF1 be excluded clinically? A lack of pigmentary findings in families with spinal neurofibromatosis demonstrates a limitation of clinical diagnosis. J. Med. Genet., 2013; 50: 606–613
6. Karwacki M.: Małe dziecko ze skórnymi plamami koloru kawy z mlekiem: kogo, dlaczego, kiedy i gdzie powinien skierować lekarz pediatra lub lekarz POZ. Stand. Med. Pediatr., 2019; 16: 53–67

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Placówki

Szukasz poradni, oddziału lub SOR w swoim województwie? Chętnie pomożemy. Skorzystaj z naszej wyszukiwarki placówek.

Doradca medyczny

Twój pacjent ma wątpliwości, kiedy powinien zgłosić się do lekarza? Potrzebuje adresu przychodni, szpitala, apteki? Poinformuj go o Doradcy Medycznym Medycyny Praktycznej