Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III
R. Willenheimer, D.J. van Veldhuisen, B. Silke, E. Erdmann, F. Follath, H. Krum, P. Ponikowski, A. Skene, L. van de Ven, P. Verkenne, P. Lechat, on behalf of the CIBIS III Investigators
Circulation, 2005; 112: 2426-2435
Data utworzenia: 15.12.2005
Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2005/10
Wprowadzenie
U chorych z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) stosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) lub beta-blokera zmniejsza ryzyko zgonu lub hospitalizacji z powodu PNS o 25-40%, niezależnie od wieku, sprawności fizycznej, stopnia dysfunkcji lewej komory i przyczyny PNS. Nie wiadomo czy rozpoczynanie leczenia od inhibitora ACE albo beta-blokera ma znaczenie kliniczne.
Pytanie kliniczne
Czy u chorych ze stabilną PNS w podeszłym wieku rozpoczynanie leczenia od beta-blokera (bisoprololu) i następnie dołączanie inhibitora ACE (enalaprylu), w porównaniu z rozpoczynaniem leczenia od inhibitora ACE i dołączaniem beta-blokera, równie skutecznie zapobiega zgonom i hospitalizacjom?
Metodyka
Badanie z randomizacją, próba otwarta (osoby oceniające punkty końcowe nie znały przynależności do grupy). W przeciwieństwie do najczęściej stosowanej metodyki badań, kiedy celem jest wykazanie przewagi jednego sposobu postępowania nad innym, niniejsze badanie miało wykazać, że rozpoczynanie leczenia od beta-blokera nie jest mniej skuteczne niż rozpoczynanie leczenia od inhibitora ACE (tzw. non-inferiority trial). Za margines nie mniejszej skuteczności autorzy tego badania przyjęli, że dla głównego punktu końcowego 95% przedział ufności wyklucza 5% bezwzględną i 17% względną przewagę rozpoczynania leczenia od inhibitora ACE.
Lokalizacja
128 ośrodków w 18 krajach europejskich (również w Polsce), Australii i w Tunezji
Badani
Kryteria kwalifikujące: stabilna PNS w II lub III klasie NYHA, wiek >=65 lat, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =<35%.
Kryteria wykluczające: m.in. istotne klinicznie objawy zatrzymania wody w ustroju lub zmiana dawki leku moczopędnego w ciągu ostatnich 7 dni, konieczność stosowania inhibitora ACE, blokera receptora angiotensynowego lub beta-blokera, ostry zespół wieńcowy lub rewaskularyzacja w ciągu ostatnich 3 miesięcy, udar mózgu w ciągu ostatniego miesiąca, częstotliwość rytmu serca <60/min (bez wszczepionego stymulatora), ciśnienie tętnicze skurczowe <100 mm Hg w spoczynku, niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >=220 µmol/l), obturacyjna choroba płuc będąca przeciwwskazaniem do stosowania bisoprololu.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).
Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*
| wiek | 72 lata |
| mężczyźni | 68% |
| II i III klasa NYHA | 49% i 51% |
| czas trwania PNS | 19 miesięcy |
| LVEF | 29% |
| przyczyna PNS | |
| choroba wieńcowa | 62% |
| nadciśnienie tętnicze | 37% |
| pierwotna kardiomiopatia | 10% |
| częstotliwość rytmu serca | 79/min |
| ciśnienie tętnicze skurczowe | 134 mm Hg |
| stężenie kreatyniny w osoczu | 101 µmol/l |
| choroby współistniejące | |
| nadciśnienie tętnicze | 66% |
| przebyty zawał serca | 49% |
| dławica piersiowa | 51% |
| cukrzyca | 21% |
| choroba nerek | 18% |
| jednocześnie przyjmowane leki | |
| diuretyk tiazydowy | 21% |
| diuretyk pętlowy | 70% |
| diuretyk oszczędzający potas | 10% |
| bloker receptora aldosteronowego | 13% |
| lek przeciwpłytkowy | 67% |
| glikozyd naparstnicy | 32% |
Interwencja
Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których w pierwszej kolejności stosowano:
- bisoprolol p.o.
- enalapryl p.o.
Dawka początkowa bisoprololu wynosiła 1,25 mg 1 x dz., a enalaprylu - 2,5 mg 2 x dz.; jeżeli chory dobrze znosił lek, dawkę zwiększano w odstępach 2 tygodni aż do docelowej dawki podtrzymującej: bisoprolol 10 mg 1 x dz., enalapryl 10 mg 2 x dz.
Od 26. tygodnia leczenia chorym dotychczas przyjmującym bisoprolol dodawano enalapryl, a chorym dotychczas przyjmującym enalapryl - bisoprolol. Stosowanie drugiego leku rozpoczynano od takiej samej dawki jak w pierwszym okresie badania i zwiększano ją również w odstępach 2 tygodni. Wcześniejsze zastosowanie drugiego leku było dozwolone, jeżeli zdecydowanie wymagał tego stan chorego.Stosowanie dodatkowego beta-blokera lub inhibitora ACE było zabronione podczas całego badania, natomiast rozpoczynanie leczenia blokerem receptora angiotensynowego lub blokerem receptora aldosteronowego było zabronione tylko podczas pierwszych 6 miesięcy monoterapii.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główny: zgon lub hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny;
- dodatkowe: 1) zgon z jakiejkolwiek przyczyny, 2) hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny, 3) zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, 4) hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 1010 chorych: 505 otrzymało najpierw bisoprolol, a 505 - najpierw enalapryl. Okres obserwacji wynosił średnio 15 (maks. 25) miesięcy.
W analizie zgodnej z protokołem badania (czyli z rzeczywiście zastosowanym leczeniem) w grupie, w której leczenie rozpoczynano od bisoprololu, w porównaniu z grupą, w której leczenie rozpoczynano od enalaprylu, stwierdzono podobne ryzyko zgonu lub hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny (32,4% vs 33,1%; HR: 0,97, 95% CI: 0,78-1,21; ARR: 0,7%, 95% CI: od -6,6 do 5,1); zakres przedziału ufności przekroczył wyznaczoną przez autorów granicę nie mniejszej skuteczności bisoprololu, zatem wyniki nie potwierdziły z założoną precyzją nie mniejszej skuteczności leczenia rozpoczynanego od bisoprololu, w porównaniu z leczeniem rozpoczynanym od enalaprylu.
W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) w grupie, w której leczenie rozpoczynano od bisoprololu, w porównaniu z grupą, w której leczenie rozpoczynano od enalaprylu, stwierdzono podobną częstość:
- zgonu lub hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny (35,2% vs 36,8%; HR: 0,94, 95% CI: 0,77-1,16);
- zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (12,9% vs 14,5%; HR: 0,88, 95% CI: 0,63-1,22);
- zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10,9% vs 11,1%; HR: 0,97, 95% CI: 0,67-1,40);
- hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny (30,0% vs 31,1%; HR: 0,95, 95% CI: 0,76-1,19);
- hospitalizacji z powodu zaostrzenia PNS (12,5% vs 10,1%; HR: 1,25, 95% CI: 0,87-1,81);
- objawów niepożądanych - poważnych (36,5% vs 37,3%) oraz jakichkolwiek (78,6% vs 76,7%).
Podczas pierwszych 6 miesięcy monoterapii maksymalną dawkę podtrzymującą przyjmowało 65% chorych w grupie bisoprololu (10 mg 1 x dz.) i 82% chorych w grupie enalaprylu (10 mg 2 x dz.). W tym czasie 6,9% chorych w grupie bisoprololu i 9,7% chorych w grupie enalaprylu zaprzestało przyjmowania badanego leku (RR: 0,71, 95% CI: 0,47-1,08), a w okresie stosowania obu leków jednocześnie - odpowiednio 4,2% vs 10,4% (RR: 0,40, 95% CI: 0,24-0,67). U 7,5% chorych w obu grupach drugi lek dodano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.
W okresie pierwszych 6 miesięcy monoterapii główny punkt końcowy wystąpił u 21,6% chorych otrzymujących bisoprolol i u 21,4% otrzymujących enalapryl (HR: 1,02, 95% CI: 0,78-1,33), zmarło odpowiednio 4,6% vs 6,3% (HR: 0,72, 95% CI: 0,42-1,24), a hospitalizacji wymagało 19,6% vs 18,2% (HR: 1,08, 95% CI: 0,81-1,43).
Wnioski
Zdaniem autorów badania jego wyniki wskazują na jednakowe bezpieczeństwo i skuteczność rozpoczynania leczenia chorych w podeszłym wieku ze stabilną PNS od beta-blokera (bisoprololu) i następnie dodanie inhibitora ACE (enalaprylu), w porównaniu z rozpoczynaniem leczenia od inhibitora ACE i dodaniem beta-blokera. W głównej analizie nie wykluczono jednak z założoną precyzją możliwości, że rozpoczynanie leczenia od bisoprololu może być mniej skuteczne od rozpoczynania leczenia od enalaprylu.
Opracowali: dr med. Jan Brożek, prof. Roman Jaeschke MD MSc
Konsultował prof. dr hab. med. Piotr Ponikowski
Klinika Kardiologii, IV Wojskowy Szpital Kliniczny we Wrocławiu
Komentarz
Czy leczenie niewydolności serca można rozpocząć od beta-blokera?
Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz beta-blokery stanowią podstawę leczenia niewydolności serca (NS). Obie te grupy leków poprawiają stan kliniczny, zmniejszają częstość hospitalizacji oraz przedłużają życie chorym z NS i dlatego powinny być stosowane we wszystkich przypadkach NS, bez względu na jej etiologię oraz zaawansowanie procesu chorobowego, w maksymalnych (tzn. docelowych w badaniach klinicznych, które potwierdziły ich skuteczność) tolerowanych dawkach. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi (zarówno w Europie, jak i USA) terapię NS należy zacząć od inhibitora ACE, a po uzyskaniu optymalnej dawki powinno się dołączyć beta-bloker. Istnieją jednak liczne przesłanki patofizjologiczne, które nakazują zweryfikować taką kolejność i pozwalają przypuszczać, że beta-blokery mogą się stać lekami pierwszego wyboru w NS. W historii naturalnej NS pobudzenie współczulne obserwujemy wcześniej niż aktywację układu renina-angiotensyna. Ponadto beta-blokery nie tylko oddziałują
na układ adrenergiczny, ale także w sposób zbliżony do inhibitorów ACE hamują aktywność układu renina-angiotensyna, zmniejszają stężenie angiotensyny II, nie stymulując jednocześnie syntezy reniny. Dodatkowe właściwości beta-blokerów, które mogą się okazać przydatne we wczesnej fazie rozwoju NS to:
- poprawa rezerw energetycznych mięśnia sercowego
- zablokowanie stymulowanego przez noradrenalinę przerostu mięśnia sercowego
- poprawa kurczliwości mięśnia sercowego
- zmniejszenie nasilenia przebudowy mięśnia sercowego
- właściwości przeciwniedokrwienne i antyarytmiczne.
W tym miejscu należy wspomnieć także o ważnych aspektach praktycznych związanych z kolejnością wprowadzania leków u chorego z NS. Zawsze pierwszy lek (według aktualnych wytycznych - inhibitor ACE) ma większą szansę stosowania w odpowiednio dużych dawkach. Pacjent ze świeżo rozpoznaną NS po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE (zwykle razem z diuretykiem) najczęściej się stabilizuje, odczuwa poprawę i satysfakcję z otrzymanego leczenia. W tej sytuacji lekarz, mając w pamięci związane z beta-blokerami ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych objawów ubocznych (w tym nasilenie objawów NS), z reguły nie jest entuzjastycznie nastawiony ani do szybkiego włączenia beta-blokera, ani do zwiększania jego dawki. Tłumaczy to, dlaczego w codziennej praktyce beta-blokery są stosowane wciąż u mniej niż połowy chorych z NS i w dawkach sięgających maksymalnie połowy dawek zalecanych.Dotychczas problem kolejności wprowadzania leków do terapii NS był przedmiotem niewielu badań.[1-3] W badaniu CARMEN wykazano, że w grupie chorych z łagodną NS monoterapia beta-blokerem (karwedilolem) jest skuteczniejsza niż monoterapia inhibitorem ACE (enalaprylem) pod względem zapobiegania niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego. Największą skuteczność wykazywało jednak połączenie obu leków.[1] Bezpieczeństwo leczenia karwedilolem i enalaprylem było podobne.[2] Sliwa i wsp. wykazali w grupie chorych ze świeżo rozpoznaną NS (dotychczas nieleczonych) w przebiegu kardiomiopatii rozstrzeniowej, że rozpoczęcie leczenia od ß-blokera (karwedilol), który stosowano przez 6 miesięcy a następnie dołączono ACE inhibitor (peryndopryl), przynosi większe korzyści kliniczne (poprawa funkcji lewej komory, zmniejszenie objawów nietolerancji wysiłku oraz zmniejszenie stężenia peptydu natriuretycznego), w porównaniu z odwrotną kolejnością wprowadzenia leków (najpierw peryndopryl potem karwedilol).[3] Oba te badania nie zostały jednak zaplanowane w sposób pozwalający odpowiedzieć na zasadnicze z praktycznego punktu widzenia pytanie: czy wprowadzenie beta-blokera jako leku pierwszego rzutu do terapii NS wpłynie na śmiertelność i chorobowość w tej grupie chorych?
Dlatego z dużym zainteresowaniem oczekiwano na wyniki badania CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) III, którego celem było zweryfikowanie hipotezy, że rozpoczęcie leczenia NS od bisoprololu (blokującego wybiórczo receptor adrenergiczny beta1), do którego w drugiej kolejności dołącza się inhibitor ACE (enalapryl), jest równie skuteczne i bezpieczne jak uznawane dotychczas za standardowe rozpoczęcie leczenia od inhibitora ACE (enalapryl), do którego dołącza się następnie beta-bloker (bisoprolol).
Plan badania zakładał monoterapię bisoprololem albo enalaprylem przez 6 miesięcy, a następnie terapię skojarzoną obydwoma lekami przez 6-24 miesięcy. Do badania kwalifikowano klinicznie stabilnych chorych z NS w II lub III klasie NYHA, dotychczas nieleczonych inhibitorem ACE, beta-blokerem ani blokerem receptora angiotensynowego, w wieku >=65 lat, z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) =<35%. Głównym punktem końcowym badania (złożonym) był zgon lub hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny do chwili zakończenia badania (analizowano czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia). Analizowano także wiele punktów dodatkowych, w tym bezpieczeństwo fazy monoterapii, m.in. w aspekcie pogorszenia stanu klinicznego z hospitalizacją, konieczności przerwania leczenia lub wprowadzenia drugiego leku ze względu na złą kontrolę NS.[4]
Badanie prowadzono w 128 ośrodkach w 20 krajach, w tym także w Polsce. Do badania włączono 1010 chorych (w Polsce 93 chorych, co dało nam drugie miejsce pod względem liczby pacjentów) z NS o etiologii w większości niedokrwiennej, w średnim wieku 72 lat, 68% stanowili mężczyźni, ze znacznie upośledzoną czynnością skurczową lewej komory (średnia wartość LVEF - 29%). Wszyscy chorzy mieli objawy NS w II lub III klasie NYHA, u 20% współwystępowała cukrzyca, a u 18% niewydolność nerek. W leczeniu przed rozpoczęciem badania znaczna większość chorych (84%) otrzymywała diuretyk, 68% - leki przeciwpłytkowe, a 1/3 - glikozyd naparstnicy. Okres obserwacji wyniósł średnio 1,2 roku (przy czym zgodnie z protokołem wszystkich chorych, którzy
przeżyli, leczono przez >=12 miesięcy). Przed skomentowaniem wyników badania CIBIS III zapewne należy się Czytelnikowi kilka słów wyjaśnienia dotyczących zastosowanej analizy statystycznej. W dużych badaniach klinicznych wykorzystuje się dwojakiego rodzaju analizy:
- intention-to-treat (ITT), czyli analizę w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem - tzn. jeśli pacjent z jakiegoś powodu nie przyjmował leku, który miał przyjmować w grupie, do której został losowo przydzielony (np. nie przyjmował żadnego leku albo przyjmował inny lek), to nie był wyłączany z analizy albo przesuwany do innej grupy, tylko analizowany w grupie, do której trafił na początku badania;
- per-protocol, czyli analizę w grupach wyodrębnionych zgodnie z otrzymywanym leczeniem - tzn. obejmującą tylko tych pacjentów, którzy otrzymywali leczenie zgodnie z protokołem badania.
Badanie CIBIS III zaplanowano jako tzw. non-inferiority trial - hipoteza zerowa, którą należało odrzucić w pierwszym etapie, brzmiała "rozpoczęcie leczenia od bisoprololu jest mniej skuteczne od leczenia rozpoczynanego od enalaprylu pod względem wpływu na główny punkt końcowy". W takich przypadkach preferuje się analizę zgodną z protokołem badania, ponieważ stawia "wyższą poprzeczkę" dla udowodnienia równorzędności leków. Natomiast w badaniach typu "superiority trial", w których weryfikuje się hipotezę o wyższości jednego sposobu leczenia nad innymi, preferowana jest analiza ITT, jako stawiająca większe wymagania.
Na zakończenie badania liczba chorych, którzy zmarli lub byli hospitalizowani (główny punkt końcowy) nie różniła się istotnie pomiędzy grupami i wynosiła, odpowiednio w grupie leczonej najpierw bisoprololem i grupie otrzymującej najpierw enalapryl: w analizie per-protocol - 163 (32,4%) vs 165 (33,1%); w analizie ITT - 178 (35,2%) i 186 (36,8%). Choć liczby te i w związku z tym częstości punktu końcowego wydają się identyczne w obu grupach, to jednak według założonej analizy per-protocol zakres 95% przedziału ufności wynosił -6,6% do +5,1% i przekroczył (bardzo nieznacznie bo 0,1%) zakładaną granicę maksymalnego wzrostu ryzyka o 5% dla nie mniejszej skuteczności leczenia rozpoczynanego od bisoprololu.[4] W analizie ITT 95% przedział ufności wynosił od -7,6% do +4,4%, czyli poniżej zakładanych 5%.
Osobiście uważam, że te niewątpliwie ważne rozważania statystyczne nie powinny przesłonić praktycznego wydźwięku wyników badania CIBIS III. Kształt nakładających się praktycznie przez cały okres badania krzywych Kaplana i Meiera oraz praktycznie identyczna częstość punktów końcowych w obu grupach pozwalają w pełni zasadnie i uczciwie stwierdzić, że oba sposoby leczenia okazały się podobnie skuteczne w zapobieganiu wystąpienia zgonu i hospitalizacji u chorych w wieku podeszłym z łagodną lub umiarkowaną NS.
Spośród licznych informacji zawartych w publikacji wyników badania na szczególną uwagę zasługują dwie:[5]
- w grupie leczonej najpierw bisoprololem obserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu o 12% podczas całego badania (p = 0,44), jednak gdy analizowano okres pierwszych 12 miesięcy leczenia (minimalny okres obserwacji wszystkich chorych), redukcja była znacznie większa i wynosiła 31%, osiągając graniczną istotność statystyczną (p = 0,065);
- w tej samej grupie obserwowano niewielki wzrost ryzyka epizodów pogorszenia NS (o 25%, p = 0,23), zwłaszcza w okresie kilku pierwszych miesięcy, co nakazuje jeszcze bardziej wzmożoną kontrolę kliniczną chorych, u których leczenie NS rozpoczyna
się od beta-blokera.
Niewątpliwie najbliższe miesiące przyniosą więcej szczegółów dotyczących tego interesującego badania. Już dzisiaj można jednak stwierdzić, że wyniki badania CIBIS III pokazują, że w grupie stabilnych chorych z łagodną lub umiarkowaną NS lekiem pierwszego rzutu może być beta-bloker (bisoprolol), do którego po uzyskaniu optymalnej dawki należy dołączyć inhibitor ACE.
prof. dr hab. med. Piotr Ponikowski
Klinika Kardiologii, Ośrodek Chorób Serca Szpitala Wojskowego we Wrocławiu
Piśmiennictwo do komentarza