W porównaniu do drugiej definicji sepsy, w SEPSIS-3 zastąpiono dotychczas stosowane kryteria SIRS, obejmujące temperaturę ciała oraz poziom leukocytów we krwi, wspomnianą skalą qSOFA, tym samym upraszczając identyfikację pacjentów narażonych na wystąpienie sepsy. Ponadto zrezygnowano z określenia „ciężka sepsa” – obecna definicja obejmuje sepsę (wynik w skali qSOFA ≥2 w kontekście zakażenia lub jego podejrzenia) oraz wstrząs septyczny (sepsa z towarzyszącą hipotensją, wymagającą stosowania wazopresorów w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego krwi ≥65 mm Hg, oraz stężenie mleczanów we krwi >2 mmol/l).