Neutropenia – przyczyny i leczenie, agranulocytoza oraz gorączka neutropeniczna

Neutropenia to zmniejszenie we krwi liczby neutrofilów, czyli granulocytów obojętnochłonnych. Najczęściej neutropenia jest nabyta i związana z leczeniem onkologicznym, czyli chemio- i radioterapią, przyjmowanymi lekami lub zakażeniami (np. wirusem HIV). Ciężka neutropenia to agranulocytoza. W przebiegu neutropenii może dojść do tzw. gorączki neutropenicznej, która jest stanem zagrożenia życia i zawsze wymaga natychmiastowego leczenia

Co to jest neutropenia?

Neutropenia to zmniejszenie we krwi liczby neutrofilów, czyli granulocytów obojętnochłonnych. Neutrofile są rodzajem białych krwinek (leukocytów), które odgrywają bardzo ważną rolę w obronie organizmu przed zakażeniami. Neutropenię definiuje się jako zmniejszenie liczby neutrofilów we krwi poniżej 1500/µl. Wyróżnia się:

• neutropenię łagodną, kiedy liczba neutrofilów wynosi 1000–1500/µl
• umiarkowaną, kiedy liczba neutrofilów wynosi 500–1000/µl
• ciężką, kiedy liczba neutrofilów wynosi <500/µl.

Neutropenia a agranulocytoza

Agranulocytoza oznacza ciężką neutropenię. Jako kryteria przyjmuje się różne liczby bezwzględne neutrofilów: <500/µl, <200/µl lub <100/µl.

Neutrofile – norma

U dorosłych norma neutrofilów wynosi: 1800–8000/µl (1,8–8 G/l)

Neutrofile stanowią około 60–70% wszystkich leukocytów, czyli krwinek białych.

Neutrofile – rola w organizmie

Neutrofile są produkowane w szpiku kostnym i odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Są odpowiedzialne za tzw. odpowiedź nieswoistą, czyli natychmiastową reakcję organizmu na czynnik chorobotwórczy. Jest to wrodzona, pierwsza linia obrony organizmu. Neutrofile niszczą patogeny (bakterie, grzyby) dostające się do organizmu w procesie fagocytozy, czyli w uproszczeniu pożerania.

Neutrofile są produkowane w szpiku kostnym w procesie zwanym granulopoezą. Dojrzewają, a następnie są uwalniane do krwi, gdzie żyją jedynie kilka godzin (6–8). W tym czasie są gotowe, aby przedostać się do miejsca, gdzie są potrzebne – np. tam, gdzie doszło do wtargnięcia do organizmu bakterii. Po przemieszczeniu się do tkanek żyją jeszcze około 1–2 dni. W organizmie człowieka codziennie powstają miliardy neutrofili. W czasie zakażenia wytwarzanie granulocytów w szpiku może wzrosnąć nawet dziesięciokrotnie.

Neutropenia – przyczyny

Do neutropenii dochodzi, kiedy szpik kostny nie produkuje odpowiedniej liczny neutrofilów albo wytworzone przez szpik neutrofile są niszczone przez organizm. Może się tak stać z wielu przyczyn, zarówno wrodzonych, jak i nabytych (najczęściej).

Do najczęstszych przyczyn neutropenii należą:

• różne zakażenia, takie jak np. ospa, świnka, różyczka, grypa. Powodują one przejściową neutropenię. W zakażeniach wirusowych neutropenia pojawia się już po kilku dniach i utrzymuje, zazwyczaj niezbyt nasilona, kilka dni, ale w przebiegu niektórych zakażeń, np. wirusem Epsteina i Barr, wirusowego zapalenia wątroby, zakażenia HIV i cytomegalii może być ciężka i przedłużona. Zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi wywołują neutropenię głównie u osób ze zmniejszoną rezerwą neutrofilów w szpiku kostnym, u wcześniaków, osób w starszym wieku oraz u chorych w stanie przewlekłej immunosupresji (np. przyjmujących leki immunosupresyjne). Neutropenia występuje też w zakażeniach grzybiczych i pasożytniczych (np. w przebiegu malarii).
• leki. Leki mogą hamować produkcje neutrofilów w szpiku kostnym, a ponieważ neutrofile żyją krótko, to w takim przypadku liczba neutrofilów może się szybko zmniejszyć. Do leków powodujących neutropenię należą: cytostatyki, czyli leki stosowane w chemioterapii, niektóre antybiotyki, leki immunosupresyjne, przeciwpadaczkowe i psychotropowe. Szacuje się, że nawet u 50% osób przyjmujących chemioterapię na jakimś etapie leczenia stwierdzi się neutropenię. Leki niecytostacyczne (czyli inne niż chemioterapia), które najczęściej powodują neutropenię to: metamizol, prokainamid, chinidyna, nafcylina, oksacylina, penicylina G, lewamizol, propylotiouracyl, chlorpromazyna i klozapina. Czas pojawienia się neutropenii od rozpoczęcia stosowania wywołującego ją leku jest różny, najczęściej występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii. Odnowa neutrofilów, czyli ponowne wytworzenie odpowiedniej puli neutrofilów zależy od działania szpiku i następuje zwykle po 5–14 dniach, choć neutropenia może się utrzymywać kilka miesięcy lub stale.
• choroby układu krwiotwórczego, takie jak niedokrwistość aplastyczna, ostre białaczki, zespoły mielodysplastyczne, włóknienie szpiku
• zakażenia wirusowe, takie jak HIV, wirus EBV (mononukleoza), wirusowe zapalenie wątroby typu B i C (zob. Wirusowe zapalenie wątroby (WZW): objawy, leczenie i przyczyny, Wirus HCV oraz ostre i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C - objawy, badanie, leczenie ), grypa
• choroby reumatyczne, takie jak np. toczeń rumieniowaty układowy lub reumatoidalne zapalenie stawów
• neutropenie wrodzone
• niedobór witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego
• przewlekła łagodna neutropenia (autoimmunologiczna lub idiopatyczna, czyli bez znanej przyczyny).

Neutropenie wrodzone

Istnieje grupa chorób – neutropenii wrodzonych, które są spowodowane wrodzonymi mutacjami genetycznymi i wynikają z pierwotnej niewydolności szpiku w wytwarzaniu granulocytów obojętnochłonnych, czyli neutrofilów. Neutropenie wrodzone są rzadkie – stanowią niewielki odsetek wszystkich przypadków neutropenii.

U chorych z neutropenią wrodzoną występuje zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych oraz grzybiczych, w tym o ciężkim przebiegu, które zależy od czasu trwania i stopnia neutropenii. Częstym objawem są zapalenia przyzębia, afty błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego, zakażenia układu oddechowego, ucha środkowego, skóry i tkanki podskórnej.

U większości chorych neutropenia jest ciężka.

Neutropenia - objawy

Neutropenia powoduje, że organizm nie jest w stanie efektywnie obronić się przed patogenami, co prowadzi do zakażeń. Im większa jest neutropenia, tym bardziej upośledzone jest działanie układu odpornościowego. Łagodna neutropenia może być bezobjawowa.

Do objawów neutropenii należą:

• częste, nawracające infekcje, np. skóry, jamy ustnej, dróg oddechowych
• gorączka bez uchwytnej przyczyny
• owrzodzenia błon śluzowych
• zapalenie dziąseł i jamy ustnej
• zakażenia grzybicze.

W przypadku ciężkiej neutropenii infekcje mogą mieć bardzo gwałtowny przebieg, prowadząc do sepsy, która zagraża życiu.

Gorączka neutropeniczna

Gorączka neutropeniczna to stan medyczny wymagający pilnej interwencji medycznej, który występuje najczęściej u pacjentów z ciężką neutropenią, np. w trakcie leczenia onkologicznego. W tym stanie nawet banalna infekcja może prowadzić do sepsy i zgonu, dlatego gorączka u osoby ze zmniejszoną liczbą neutrofili zawsze musi być traktowana poważnie. Neutropenia jest najczęstszym powikłaniem hematologicznym w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, wskutek mielotoksycznego, czyli niszczącego szpik kostny działania chemio- lub radioterapii lub może być też wynikiem naciekania szpiku kostnego przez komórki nowotworowe (np. w nowotworach układu krwiotwórczego).

Gorączkę neutropeniczną stwierdza się, jeśli:

• temperatura w jamie ustnej ≥38,3°C w pojedynczym pomiarze lub ≥38°C utrzymująca się przez ≥1 h oraz
• liczba neutrofilów <500/µl lub przewidywany spadek do <500/µl w ciągu 48 h.

Gorączce mogą towarzyszyć różne objawy, takie jak:

• dreszcze
• osłabienie
• ból gardła
• kaszel
• ból głowy
• bóle brzucha
• zmiany skórne – wysypka o różnych charakterze
• biegunka
• ból przy oddawaniu moczu, częste oddawanie moczu
• spadek ciśnienia krwi
• przyspieszony rytm serca.

Gorączka neutropeniczna jest stanem zagrożenia życia i wymaga natychmiastowego leczenia. W leczeniu stosuje się przede wszystkim antybiotyki. U osób, które mają ciężką neutropenię, ale nie mają gorączki, także stosuje się profilaktycznie antybiotyki oraz reżim sanitarny, zwłaszcza higienę rąk oraz maseczki osłaniające twarz i nos, w uzasadnionych przypadkach izolację pacjenta. Nigdy nie należy bagatelizować gorączki u osoby z neutropenią i należy natychmiast zgłosić się do szpitala!

Zapobieganie gorączce neutropenicznej

Zapobieganie gorączce neutropenicznej obejmuje wszystkie działania, które mają na celu zmniejszenie ryzyka infekcji u osoby z neutropenią. Dlatego też u osób leczonych z powodu nowotworu, czyli przyjmujących chemioterapię lub radioterapię pomocne może być:

• częste mycie i dezynfekcja rąk
• unikanie zatłoczonych miejsc i chorych osób, zwłaszcza dzieci
• zachowywanie higieny w kontaktach z innymi, niedzielenie się jedzeniem, sztućcami, szklanką itp.
• dbanie o higienę – codzienna kąpiel lub prysznic oraz dbanie o higienę jamy ustnej
• zachowywanie higieny przy kontakcie ze zwierzętami i ich odchodami, a także ziemią – stosowanie rękawic ochronnych, mycie rąk po
• niespożywanie niedogotowanego lub surowego mięsa, jaj, ryb
• dokładne mycie surowych owoców i warzyw przed spożyciem
• unikanie uszkodzeń skóry i błon śluzowych, np. chodzenia boso, noszenia niewygodnych butów, odpowiednie nawilżanie skóry, jeśli jest sucha.

Należy jednak wziąć pod uwagę, że nawet całkowita izolacja od otoczenia nie zapewnia stuprocentowego bezpieczeństwa, ponieważ u osób z neutropenią gorączka nautropeniczna często jest skutkiem nadkażenia własną florą bakteryjną pacjenta, czyli bakteriami, które znajdują się w organizmie pacjenta, a nie pochodzącymi z zewnątrz.

Neutropenia – diagnostyka

Liczba neutrofilów jest badania podczas wykonywanej rutynowo morfologii krwi, dlatego do ustalenia rozpoznania neutropenii wystarczy to badanie. Często niepotrzebne są badania dodatkowe, ponieważ przyczyna neutropenii jest oczywista, jak u pacjentów podczas leczenia onkologicznego – chemioterapii lub radioterapii, które jest częstą przyczyną neutropenii.

W innych przypadkach dodatkowe badania, mające na celu zidentyfikowanie przyczyny neutropenii, obejmują:

• biopsję szpiku kostnego, czyli trepanobiopsję
• badania krwi na obecność wirusów, które mogą powodować neutropenię, np. HIV
• badanie przeciwciał przeciwko neutrofilom, przy podejrzeniu autoimmunologicznej neutropenii
• badania genetyczne, jeśli podejrzewa się wrodzone neutropenie.

Neutropenia – leczenie

Leczenie zależy od przyczyny neutropenii oraz jej stopnia. Nie każda neutropenia wymaga leczenia, ponieważ przejściowa neutropenia w przypadku większości często występujących chorób wirusowych (np. grypy) sama ustępuje po paru dniach.

Jeśli neutropenia jest spowodowana przyjmowaniem leku, to lekarz zaleci odstawienie danego leku lub zamianę go na inny. Jeśli neutropenia jest skutkiem choroby (np. reumatycznej), to skuteczne leczenie choroby spowoduje ustąpienie neutropenii.

W ciężkich przypadkach neutropenii stosuje się leczenie tzw. czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Jest to lek, który powoduje, że szpik produkuje neutrofile.

Jeśli oprócz neutropenii u pacjenta występują objawy zakażenia, to konieczne jest natychmiastowe leczenie (zwykle antybiotykoterapia), ponieważ dla osoby z neutropenią nawet zwykła infekcja może być bardzo niebezpieczna.

W niektórych przypadkach, np. w ciężkich wrodzonych postaciach neutropenii wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego.

Czy neutropenia jest groźna?

Tak, neutropenia może być groźna. Mała liczba neutrofilów nie zapewnia skutecznej ochrony przed zakażeniami, co może prowadzić do ciężkich infekcji, które mogą się rozwijać błyskawicznie i prowadzić do sepsy, a następnie zgonu. Im mniej neutrofilów, tym większe ryzyko związane z neutropenią, dlatego też najbardziej niebezpieczna jest agranulocytoza, czyli ciężka neutropenia. Gorączka neutropeniczna jest stanem zagrożenia życia.

Z drugiej strony istnieją także łagodne neutropenie, kiedy liczba neutrofilów jest nieznacznie obniżona i zwykle nie powodują one następstw zdrowotnych.