Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
28 listopada 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Cefalosporyny

Poleć:
Udostępnij:
25.10.2001
The cephalosporins
William F. Marshall, Janis E. Blair
Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74: 187-195
Tłumaczyła lek. med. Katarzyna Dzierżanowska–Fangrat
Konsultowała prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska

Reprinted with kind permission of Mayo Clinic Proceedings

Cefalosporyny są dużą rodziną antybiotyków beta–laktamowych o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Od czasu wprowadzenia do lecznictwa w latach 60. stały się jedną z najczęściej stosowanych grup antybiotyków. W porównaniu z wieloma starszymi lekami przeciwbakteryjnymi cefalosporyny odznaczają się korzystniejszymi właściwościami farmakokinetycznymi i rzadziej wywołują działania niepożądane. Cefalosporyny stosuje się obecnie jako leki pierwszego wyboru w leczeniu wielu zakażeń, w tym zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowo–rdzeniowych i rzeżączki.

W sprzedaży stale pojawiają się nowe cefalosporyny. Wiele z nich ma swoiste spektrum aktywności i korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne niż starsze leki z tej grupy, niektóre jednak nie mają nad nimi żadnej przewagi, a niejednokrotnie są znacznie droższe. Wybór właściwego antybiotyku z tak licznej grupy może stwarzać zapracowanemu lekarzowi pewne trudności, dlatego w tym artykule omówimy właściwości i zastosowanie poszczególnych preparatów w określonych sytuacjach.

Podział i budowa chemiczna

Na podstawie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej cefalosporyny dzieli się zazwyczaj na generacje. Do generacji I, II i III należą zarówno leki doustne, jak i pozajelitowe. Od 1997 roku dostępna jest również cefalosporyna IV generacji, wyłącznie do stosowania pozajelitowego – cefepim. Cefalosporyny stosowane obecnie w USA wymieniono w tabeli 1.

Tabela 1. Klasyfikacja cefalosporyn do stosowania doustnego i pozajelitowego

Nazwa rodzajowa Wybrane nazwy handlowe Droga podania
cefalosporyny I generacji
cefaklor Ceclor (Ceclor, Panclor, Vercef) p.o.
cefadroksyl Duracef i in. (Biodroxil, Duracef) p.o.
cefaleksyna Keflex, Biocef i in. (Cefaleksyna, Cephalexin, Keflex) p.o.
cefradyna Velosef i in. (Sefril) p.o., i.v., i.m.
cefazolina Ancef, Kefzol, Zolicef i in. (Biofazolin, Cefazolin, Kefzol) i.v., i.m.
cefalotyna Keflin i.v., i.m.
cefapiryna Cefadyl i.v., i.m.
cefalosporyny II generacji
lorakarbef Lorabid p.o.
cefprozyl Cefzil (Cefzil) p.o.
aksetyl cefuroksymu Ceftin (Bioracef, Zinnat) p.o.
cefamandol Mandol (Mandol, Tarcefandol) i.v., i.m.
cefonicyd Monocid i.v., i.m.
cefotetan Cefotan i.v., i.m.
cefoksytyna Mefoxin i.v., i.m.
cefuroksym Zinacef, Kefurox (Biofuroksym, Plixym, Zinacef) i.v., i.m.
cefalosporyny III generacji
cefiksym Suprax (Suprax) p.o.
proksetyl cefpodoksymu Vantin p.o.
ceftibuten Cedax (Cedax) p.o.
cefdinyr Omnicef p.o.
cefoperazon Cefobid (Biocefazon, Cefobid) i.v., i.m.
cefotaksym Claforan (Biotaksym, Claforan, Tarcefoksym) i.v., i.m.
ceftazydym Fortaz, Tazidime, Tazicef, Ceptaz, Pentacef (Biotum, Fortum) i.v., i.m.
ceftyzoksym Cefizox i.v., i.m.
ceftriakson Rocephin (Biotrakson, Lendacin, Longaceph, Rocephin, Tartriakson) i.v., i.m.
cefalosporyny IV generacji
cefepim Maxipime (Maxipime) i.v., i.m.
cefpirom*   i.v., i.m.

W nawiasach podano nazwy preparatów dostępnych w Polsce – przyp. red.
* w trakcie badań (w niektórych krajach lek ten jest już zarejestrowany – przyp. red.)
p.o. – doustnie, i.m. – domięśniowo, i.v. – dożylnie

Ogólnie cefalosporyny I generacji wykazują największą aktywność wobec tlenowych ziarenkowców Gram–dodatnich, w tym wrażliwych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus. Cefalosporyny II generacji charakteryzują się zróżnicowaną aktywnością wobec gronkowców, są zaś bardziej aktywne wobec niektórych drobnoustrojów Gram–ujemnych, a cefoksytyna i cefotetan – również wobec beztlenowców. Wprawdzie cefoksytyna i cefotetan to cefamycyny, ale tradycyjnie wymienia się je wraz z cefalosporynami II generacji.

Cefalosporyny III generacji są najbardziej aktywne wobec bakterii Gram–ujemnych, a niektóre z nich również wobec Pseudomonas aeruginosa (ceftazydym i w mniejszym stopniu cefoperazon). Najnowsza cefalosporyna do stosowania pozajelitowego – cefepim – jest zaliczana najczęściej do IV generacji ze względu na rozszerzone spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, które obejmuje zarówno drobnoustroje Gram–dodatnie, jak i Gram–ujemne, w tym także P. aeruginosa. [1,2] Spektrum przeciwbakteryjne poszczególnych cefalosporyn przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Względna aktywność pozajelitowych preparatów cefalosporyn wobec wybranych drobnoustrojów*

Lek S.
aureus
a
S.
pneumoniae
b
Klebsiella
E. coli
c
Proteus
Entero-
bacter
Pseudomonas
aeruginosa
Bacteroides Inne
bez-
tlenowce
H.
influenzae

d
cefazolina 1 0 2 0 0 0 3 0
cefuroksym 2 2 1 0 0 0 3 2
cefoksytyna 3 0 1 3 0 3 2 1
cefotaksym 2 1 1 3 0 3 2 1
ceftazydym 3 0 1 2 1 0 0 1
ceftyzoksym 3 0 1 3 0 3 2 1
ceftriakson 3 1 1 3 0 0 3 1
cefepim 2 1 1 1 1 0 3 1

* wrażliwość poszczególnych izolatów może się różnić;
1 – bardzo aktywny; 2 – umiarkowanie aktywny; 3 – ograniczona aktywność; 0 – nieskuteczny klinicznie
a szczepy Staphylococcus aureus wrażliwe na oksacylinę
b szczepy Streptoccus pneumoniae (o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę)
c Escherichia coli
d szczepy Haemophilus influenzae wytwarzające beta–laktamazę

Prototypowa cefalosporyna (cefalosporyna C) jest wytwarzana przez grzyb Cephalosporium acremonium. Cefalosporyny półsyntetyczne wykazują znaczne różnice właściwości farmakologicznych, mikrobiologicznych i działań toksycznych, które są wynikiem modyfikacji cząsteczki cefalosporyny C. Modyfikacje te dotyczą głównie podstawników w dwóch łańcuchach bocznych: R1 (C–7) oraz R2 (C–3).

Podstawniki w pozycji R1 zwiększają oporność leku na działanie beta–laktamaz, co w efekcie prowadzi do wzrostu aktywności i rozszerzenia spektrum przeciwbakteryjnego antybiotyku. Przykładem tak zmodyfikowanych cefalosporyn są: cefuroksym, cefotaksym, ceftyzoksym, ceftriakson, ceftazydym i cefamycyny. Zmiany w łańcuchu R2 (w cefazolinie, cefamandolu, cefonicydzie, cefoperazonie, ceftriaksonie i ceftazydymie) mogą wpływać na wydłużenie okresu biologicznego półtrwania antybiotyku w osoczu.

Poprzez dodanie grupy metoksylowej w pozycji C–7 otrzymano cefamycyny (cefoksytynę i cefotetan), odznaczające się zwiększoną aktywnością wobec bakterii beztlenowych. Duża aktywność ceftazydymu wobec Pseudomonas jest wynikiem przyłączenia grupy propylokarboksylowej do bocznego łańcucha amino–tiazolilo–1alfa–oksoiminowego. Cefepim zaś ma dodatnio naładowaną czwartorzędową grupę amonową w pozycji C–3, co sprawia, że cała cząsteczka jest jonem obojnaczym, dzięki czemu łatwiej penetruje przez błonę zewnętrzną bakterii Gram–ujemnych. Grupa 2–aminotiazoliloacetamidowa w cząsteczce tego antybiotyku zapewnia większą oporność na działanie niektórych beta–laktamaz.

Niektóre modyfikacje powodują działania niepożądane. Na przykład obecność metylotiotetrazolowego (MTT) łańcucha bocznego w pozycji R2 zaburza syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K.

Farmakologia

Właściwości farmakologiczne dostępnych cefalosporyn przedstawiono w tabeli 3. Główne różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami dotyczą wchłaniania z przewodu pokarmowego, okresu biologicznego półtrwania w osoczu oraz stężenia w płynie mózgowo–rdzeniowym. Większość cefalosporyn jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, a jedynie 15–20% dawki podlega metabolizmowi do nieaktywnych pochodnych. Wyjątek stanowią cefiksym, cefoperazon, ceftriakson i cefotaksym, co omówimy niżej.

Tabela 3. Zestawienie właściwości farmakologicznych cefalosporyn

Lek Okres półtrwania w surowicy (h) wiązanie z białkami (%) wydalanie z moczem (%) wydalanie z żółcią (%) wchłanianie po podaniu p.o. (%) Stężenie w PMR (ug/ml)*
cefaklor 0,6 25 50–60 0,05 90
cefadroksyl 1,3–1,6 20 90 2 85
cefaleksyna 0,8–1,0 10 90 0,5 90
cefadryna 0,6 10 90 95
cefazolina 1,8 80 65 0,2
cefalotyna 0,67 70 70
cefapiryna 0,6 50 70 1
loracarbef 1,2 25 97 90
cefprozyl 1,45 40 76 90
aksetyl cefuroksymu 1,3 33–50 90 52
cefamandol 0,8 75 80 0,08 0,2–4,95
cefonicyd 4,4 98 95 1
cefotetan 3,5 90 80 20
cefoksytyna 0,8 70 80 2
cefuroksym 1,3 35 95 0,5 1,1–17,1
cefiksym 3,0–4,0 65 50 10 50 0–0,4
proksetyl cefprodoksymu 2,0–3,6 20 80 50
ceftibuten 2,7 63 73 75–90
cefdinyr 73 3
cefoperazon 2,0 90 30 70 śr. 4,4
cefotaksym 1,2 35 70 1 śr. 6,3
ceftazydym 1,8 17 80–90 3 śr. 9,8
ceftyzoksym 1,6 30 80 0,1 śr. 8,53
ceftriakson 8,5 83–96 65 30–40 2,1–7,2
cefepim 2,0 20 88 niepełne informacje

* stężenie w płynie mózgowo–rdzeniowym (PMR) w czasie zapalenia opon

Cefalosporyny doustne szybko i całkowicie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. [3] Są dostępne jako leki czynne (nieestryfikowane) lub proleki (estry). Przykładami estrowych proleków są aksetyl cefuroksymu i proksetyl cefpodoksymu. [4,5] Doustne cefalosporyny I generacji (cefaleksyna, cefadroksyl i cefaklor [bywa zaliczany do II generacji – p. komentarz – przyp. red.]) oraz niektóre nowsze leki, takie jak cefiksym, ceftybuten i cefdinyr, występują w formie niezestryfikowanej. Związki takie są aktywnie wchłaniane i transportowane przez specjalny układ dipeptydów w brzeżku szczoteczkowym nabłonka jelita cienkiego. Natomiast proleki (estry) są wchłaniane biernie i po hydrolizie w komórkach nabłonka jelitowego dostają się do krwi jako czynne cefalosporyny. Ze względu na straty związane z niepełnym wchłanianiem proleków z przewodu pokarmowego ich dostępność biologiczna jest mniejsza (ok. 50%) w porównaniu z lekami czynnymi.

Wchłanianie cefalosporyn przyjmowanych doustnie może ulegać zmianom pod wpływem pokarmu oraz leków zobojętniających sok żołądkowy. Natomiast dostępność biologiczna aksetylu cefuroksymu i proksetylu cefpodoksymu się zwiększa, gdy się je przyjmuje wraz z posiłkiem, [4] podczas gdy cefaklor, cefadroksyl, cefaleksyna i cefradyna najlepiej się wchłaniają na czczo. Posiłek w niewielkim stopniu wpływa na biodostępność cefprozylu, cefiksymu i ceftibutenu. Leki zobojętniające, w tym również H2–blokery, hamują wchłanianie proksetylu cefpodoksymu, ale nie mają wpływu na biodostępność innych cefalosporyn. Zmienny stopień wchłaniania aksetylu cefuroksymu może być przyczyną częstego występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u chorych stosujących ten antybiotyk.

Niezestryfikowane cefalosporyny doustne w większym stopniu wiążą się z białkami niż ich czynne pochodne. Wszystkie dobrze przenikają do większości tkanek i płynów ustrojowych. Należy jednak pamiętać, że żadna cefalosporyna doustna nie osiąga stężenia terapeutycznego w płynie mózgowo–rdzeniowym.

Wszystkie cefalosporyny doustne są wydalane głównie z moczem. Pewien wyjątek stanowi cefiksym, który w 50% jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, w 10% – z żółcią, a reszta dawki podlega metabolizmowi do nieaktywnych pochodnych.

Podobnie jak w przypadku penicylin, efekt przeciwbakteryjny cefalosporyn zależy od utrzymania stężenia aktywnego leku powyżej wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenie (efekt bakteriobójczy zależny od czasu). Dlatego też konieczne jest ścisłe przestrzeganie odpowiedniej częstotliwości dawkowania, tak by zapewnić stałe, wystarczające stężenie antybiotyku w osoczu przez cały czas leczenia.

Spośród doustnych cefalosporyn cefaleksyna i cefaklor wymagają w większości sytuacji klinicznych podawania 3 lub 4 razy na dobę, natomiast inne, ze względu na wydłużony okres biologicznego półtrwania, można dawkować rzadziej. Proksetyl cefpodoksymu, aksetyl cefuroksymu oraz lorakarbef (należący do karbacefemów) można podawać w 2 dawkach podzielonych na dobę, [6] a cefadroksyl, cefprozyl i ceftibuten – 1 lub 2 razy na dobę [7]. Cefiksym, charakteryzujący się najdłuższym okresem półtrwania spośród cefalosporyn doustnych (3–4 h), jest skuteczny przy stosowaniu raz na dobę.

Wszystkie cefalosporyny pozajelitowe osiągają duże stężenia w surowicy. Stopień wiązania z białkami osocza jest bardzo zróżnicowany i waha się od 10% dla cefradyny do 96% dla ceftriaksonu. Ogólnie można przyjąć, że największe szczytowe stężenie w surowicy osiągają leki o najdłuższym okresie półtrwania. Większość cefalosporyn pozajelitowych ma stosunkowo krótki okres półtrwania, wynoszący 0,5–2 godzin, w związku z czym u większości chorych należy je podawać co 6–8 godzin (dotyczy to pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby).

Najchętniej stosowaną pozajelitowo cefalosporyną I generacji jest cefazolina, ponieważ ze względu na wydłużony okres półtrwania można ją podawać co 8 godzin. Wydłużonym okresem biologicznego półtrwania odznaczają się także cefonicyd i ceftriakson, co jest wynikiem znacznego wiązania z białkami osocza, niewielkiego wydzielania w kanalikach nerkowych i powolnej biodegradacji.

Ceftriakson wyróżnia się najdłuższym okresem półtrwania spośród wszystkich antybiotyków beta–laktamowych (8–9 h). Podawanie raz na dobę zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego w większości zakażeń, w tym również w zapaleniu wsierdzia wywołanym przez paciorkowce o dużym stopniu wrażliwości oraz przez pałeczki Gram–ujemne z grupy HACEK (Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodensKingella kingae).

Eliminacja większości cefalosporyn z ustroju zależy od wydzielania nerkowego, dlatego u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek zaleca się zwykle zmniejszenie dawki tych leków. Wyjątek od tej zasady stanowią ceftriakson i cefoperazon. Ceftriakson wydalany jest zarówno przez wątrobę (40%), jak i nerki (60%), a kinetyka eliminacji ma przebieg nieliniowy. Ponadto w przypadku niewydolności nerek zwiększa się wydalanie leku z żółcią. Z kolei cefoperazon jest usuwany z ustroju głównie z żółcią, w związku z czym nie jest konieczna modyfikacja jego dawkowania u chorych z niewydolnością nerek.

Cefotaksym i cefapiryna są metabolizowane odmiennie niż pozostałe cefalosporyny – ulegają deacetylacji w wątrobie, w wyniku czego powstaje aktywny metabolit oraz kilka nieaktywnych pochodnych. Dezacetylocefotaksym wykazuje dobrą aktywność przeciwbakteryjną (w tym również umiarkowaną aktywność wobec beztlenowców) [8], a w połączeniu z cefotaksymem daje efekt synergistyczny lub addycyjny. Okres biologicznego półtrwania dezacetylocefotaksymu jest dłuższy niż antybiotyku macierzystego, dlatego też cefotaksym można podawać rzadziej, niż wynikałoby to z jego rzeczywistego okresu półtrwania. Potwierdzają to również badania kliniczne, z których wynika, że w leczeniu niektórych lekkich i umiarkowanie ciężkich zakażeń wystarczy podawać ten antybiotyk 2 razy na dobę. [9]

Żadna z cefalosporyn I generacji nie osiąga odpowiedniego stężenia w płynie mózgowo–rdzeniowym, dlatego też antybiotyków z tej grupy nie można stosować w leczeniu zapalenia opon mózgowo–rdzeniowych. Spośród cefalosporyn II generacji tylko cefuroksym osiąga stężenie terapeutyczne w płynie mózgowo–rdzeniowym, jednak z badań porównawczych wynika, że jego skuteczność u chorych na zapalenie opon jest znacznie mniejsza niż ceftriaksonu i cefotaksymu.

Do cefalosporyn o udowodnionej skuteczności w leczeniu zapalenia opon mózgowo–rdzeniowych wywołanego przez wrażliwe drobnoustroje należą: cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym i cefepim. Także duże dawki ceftyzoksymu pozwalają osiągnąć odpowiednie stężenie leku w płynie mózgowo–rdzeniowym, ale obserwacje kliniczne dotyczące jego stosowania u chorych na zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych są nieliczne.

Zalecane dawkowanie

Zalecany przez producentów sposób dawkowania wybranych cefalosporyn przedstawiono w tabeli 4. Osobno podano dawkowanie w zakażeniach lekkich lub umiarkowanie nasilonych oraz ciężkich (zagrażających życiu). Dawka maksymalna dotyczy zakażeń zagrażających życiu wywołanych przez drobnoustroje oporne oraz zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. W zakażeniach lekkich i umiarkowanie ciężkich wywoływanych przez bakterie wysoce wrażliwe można podawać cefalosporyny rzadziej i w mniejszych dawkach. Lekarz zlecający antybiotyk cefalosporynowy powinien się zapoznać z informacją producenta na temat dawkowania określonego preparatu.

Tabela 4. Zalecane dawki wybranych cefalosporyn do stosowania pozajelitowego*

  Zakażenia lekkie lub umiarkowanea Zakażenia ciężkiea  
Lek dawka (g) odstęp między dawkami (h) dawka (g) odstęp między dawkami (h) Dawka maks. (g/24 h)b
cefazolina 1 8 1–2 8 12
cefalotyna 1 6 2 4–6 12
cefapiryna 1 6 2 4–6 12
cefradyna 0,5 6 1 6 4
cefamandol 1 6 1 4–6 12
cefonicyd 1 24 1 12 2
cefotetan 1 12 2 12 6
cefoksytyna 1 6 2 4–6 12
cefuroksym 0,75 8 1,5 8 9
cefoperazon 2 12 4 8 12
cefotaksym 1 8–12 2 8 6
ceftazydym 1 8 2 8 6
ceftyzoksym 1 8–12 2 8 9–12
ceftriakson 1 24 2 12 4
cefepim 1 12 2 8–12 6

* zob. także informację producenta
a dorośli z prawidłową czynnością nerek
b wymienione dawki maksymalne dotyczą leczenia zagrażających życiu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oporne lub zakażeń ośrodkowego układu nerwowego

Wszystkie wymienione w tabeli dawki dotyczą pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek. Należy pamiętać, że większość cefalosporyn wymaga modyfikacji dawkowania u chorych z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Jak wspomniano wcześniej, nie odnosi się to do cefoperazonu i ceftriaksonu, których dawki należy zmniejszyć jedynie u pacjentów ze współistniejącą niewydolnością nerek i wątroby.

Działania niepożądane

Cefalosporyny są w zasadzie dobrze tolerowane. W porównaniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi charakteryzują się korzystnym wska nikiem terapeutycznym (stosunkiem skutecznej i bezpiecznej dawki do najmniejszej dawki toksycznej – przyp. red.). Niewielkie różnice budowy chemicznej i właściwości farmakodynamicznych poszczególnych preparatów mogą mieć pewien wpływ na występowanie działań niepożądanych. [10–12] Znane działania niepożądane cefalosporyn wymieniono w tabeli 5.

Tabela 5. Działania niepożądane cefalosporyn

  • zależne od drogi podania
    doustna: zaburzenia żołądkowo–jelitowe
    dożylna: zakrzepowe zapalenie żył
    domięśniowa: ból w miejscu wstrzyknięcia
  • reakcje nadwrażliwości
    osutka grudkowo–plamista
    pokrzywka
    świąd
    choroba posurowicza
    ciężkie reakcje nadwrażliwości (rzadko): anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy
    gorączka polekowa
  • zaburzenia hematologiczne
    eozynofilia
    małopłytkowość
    odwracalna neutropenia (rzadko)
    niedokrwistość hemolityczna (rzadko)
  • zaburzenia krzepnięcia krwi
    upośledzona agregacja płytek
    upośledzona synteza czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K
  • nefrotoksyczność
    śródmiąższowe zapalenie nerek (rzadko)
  • zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
    nudności, wymioty
    niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu
    kamica żółciowa w wyniku leczenia ceftriaksonem
    biegunka: w wyniku zwiększonego wydzielania z żółcią, w wyniku zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile
  • neurotoksyczność
    drgawki (rzadko)
    nawrotowe niebakteryjne zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych (rzadko)
  • reakcja disulfiramowa po spożyciu alkoholu (związana z obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego)
  • wtórne zakażenia (nadkażenia)
  • wpływ na wyniki testów diagnostycznych
  • Niektóre działania niepożądane, najczęściej o niewielkim nasileniu, mogą mieć związek z drogą podania leku. Cefalosporyny doustne mogą wywoływać zaburzenia żołądkowo–jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Zakrzepowe zapalenie żył występuje u 1–2% pacjentów otrzymujących cefalosporyny dożylnie. Wydaje się jednak, że powikłanie to ma raczej związek z kaniulacją żyły, aniżeli z trombogennymi właściwościami cefalosporyn. Wstrzyknięcia domięśniowe niektórych antybiotyków cefalosporynowych (cefalotyny i ceftriaksonu) bywają bardzo bolesne, czemu można zapobiegać, podając ceftriakson z lidokainą. [13]

    Reakcje nadwrażliwości (alergiczne) występują u 1–3% pacjentów przyjmujących cefalosporyny (p. także Baza alergenów). Najczęściej obserwuje się osutkę plamisto–grudkową, której może towarzyszyć gorączka i(lub) eozynofilia. Rzadziej spotyka się pokrzywkę. Izolowana gorączka polekowa występuje prawdopodobnie częściej, niż się powszechnie sądzi. Wśród dzieci leczonych cefaklorem lub cefprozylem obserwowano przypadki choroby posurowiczej. Większość reakcji alergicznych ma przebieg łagodny i ustępuje samoistnie po odstawieniu leku. Wyjątkowo rzadko (<0,02%) podanie antybiotyku cefalosporynowego jest przyczyną wstrząsu anafilaktycznego.

    Nie wiadomo dokładnie, jaka jest częstość krzyżowych reakcji alergicznych na cefalosporyny u osób z udokumentowaną nadwrażliwością na penicylinę. Z pierwszych badań wynikało, że zjawisko to dotyczy 5,4–16,5% w porównaniu z 1–2,5% pacjentów, u których nie stwierdzano nadwrażliwości na penicylinę. [14] Nowsze doniesienia wskazują, że reakcje krzyżowe występują znacznie rzadziej. Większość specjalistów odradza stosowanie cefalosporyn u pacjentów, u których wystąpiła IgE–zależna reakcja nadwrażliwości (anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) na którąkolwiek penicylinę. [14] Nie dysponujemy bowiem wiarygodnym testem serologicznym lub skórnym, którego wynik pozwoliłby przewidzieć wystąpienie reakcji alergicznej na cefalosporynę.

    W rzadkich sytuacjach leczenie antybiotykiem cefalosporynowym powoduje zaburzenia hematologiczne. Izolowana eozynofilia może wystąpić nawet u około 4% chorych, a podczas leczenia cefalotyną, cefamandolem, cefazoliną, cefaklorem i cefoksytyną obserwowano przypadki małopłytkowości o podłożu immunologicznym. Małopłytkowość lub leukopenia mogą wystąpić po wielu tygodniach terapii antybiotykiem cefalosporynowym i ustępują po jego odstawieniu. U około 3% chorych leczonych cefalosporynami stwierdza się dodatni odczyn Coombsa; najczęściej zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego i bardzo rzadko jest przyczyną niedokrwistości hemolitycznej.

    Cefalosporyny, podobnie jak inne leki przeciwbakteryjne o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, mogą wywoływać hipoprotrombinemię. Leki z bocznym łańcuchem metylotiotetrazolowym (cefamandol, cefotetan, cefoperazon i moksalaktam) zaburzają syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w wątrobie. Być może również w inny, nieznany dotąd sposób wpływają na metabolizm witaminy K. U chorych z dużym ryzykiem krwawienia podanie witaminy K zmniejsza zagrożenie tym powikłaniem.

    Obecnie stosowane cefalosporyny rzadko działają nefrotoksycznie. Istnieją jednak pojedyncze doniesienia o odwracalnym śródmiąższowym zapaleniu nerek po zastosowaniu antybiotyków beta–laktamowych. [15] Uszkodzenie kanalików nerkowych zaś opisywano u chorych leczonych równocześnie aminoglikozydem i cefalotyną (ale nie inną cefalosporyną).

    Cefalosporyny doustne mogą wywoływać zaburzenia żołądkowo–jelitowe, takie jak nudności, wymioty, brak łaknienia lub biegunka. Podobnie jak każdy inny lek przeciwbakteryjny mogą spowodować wystąpienie zapalenia jelita grubego wywoływanego przez Clostridium difficile (p. także Med. Prakt. 7–8/99, s. 149–164 – przyp. red.). Spośród preparatów pozajelitowych zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego najczęściej wywołują ceftriakson i cefoperazon. Jest to zapewne wynikiem dużego stężenia tych antybiotyków w świetle jelita na skutek wydalania z żółcią.

    Należy również pamiętać, że ceftriakson może się wytrącać w żółci i prowadzić do powstania czopów żółciowych oraz formowania kamieni, zwłaszcza u dzieci. [16] Bywa to przyczyną zapalenia pęcherzyka żółciowego, wymagającego interwencji chirurgicznej. U 1–7% chorych leczonych cefalosporynami stwierdza się niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w osoczu.

    Nadkażenie drobnoustrojami lekoopornymi może wystąpić w trakcie leczenia każdym lekiem przeciwbakteryjnym. Do typowych drobnoustrojów odpowiedzialnych za to zjawisko podczas terapii cefalosporynami należą: enterokoki, Candida spp, C. difficile, metycylinooporne szczepy gronkowców, Enterobacter spp i inne bakterie Gram–ujemne oporne na wiele leków przeciwbakteryjnych.

    Cefalosporyny stosowane w typowych dawkach rzadko wykazują działania neurotoksyczne. Opisywano jednak przypadki drgawek indukowanych przez ceftazydym oraz nawracające, niebakteryjne zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych związane z przyjmowaniem cefalosporyn. [17]

    Cefalosporyny zawierające boczny łańcuch MTT (lub inny o podobnej budowie, jak w cząsteczce cefonicydu) mogą wywoływać reakcję disulfiramową po spożyciu alkoholu. Efekt ten może się utrzymywać przez wiele dni po zakończeniu leczenia. Do głównych objawów tej reakcji należą: napadowe zaczerwienienie twarzy z uczuciem gorąca, tachykardia, nudności, wymioty, nadmierna potliwość, duszność, hipotensja i splątanie. Reakcję disulfiramową wyzwala zwiększone stężenie aldehydu octowego we krwi.

    Niektóre cefalosporyny mogą również zaburzać wyniki określonych testów diagnostycznych. U pacjentów przyjmujących cefaklor, cefadroksyl, cefamandol, cefonicyd, cefotaksym, cefoksytynę lub ceftazydym badanie na obecność glukozy w moczu metodą redukcyjną (redukcja miedzi – Clinitest) może dawać wyniki fałszywie dodatnie, dlatego testu tego nie należy wykonywać w ciągu 3–4 godzin po podaniu tych antybiotyków. Z kolei cefoksytyna i cefalotyna mogą zawyżać stężenie kreatyniny oznaczane metodą Jaffégo.

    Mechanizmy działania cefalosporyn i oporności drobnoustrojów

    Mechanizm działania cefalosporyn, podobnie jak innych antybiotyków beta–laktamowych, polega na hamowaniu syntezy peptydoglikanu, głównego składnika ściany komórkowej bakterii. Cząsteczki peptydoglikanu tworzą wiązania krzyżowe, w wyniku czego powstaje struktura podobna do sieci, która zapewnia komórce bakteryjnej znaczną wytrzymałość i sztywność. W naturalnym procesie wzrostu i podziału komórki bakteryjnej syntezowane w cytoplazmie pentapeptydowe podjednostki peptydoglikanu są transportowane przez błonę cytoplazmatyczną i wbudowywane do istniejącej sieci peptydoglikanu przez karboksypeptydazy, endopeptydazy i transpeptydazy.

    Enzymy te, zlokalizowane w błonie cytoplazmatycznej, noszą nazwę białek wiążących penicylinę (penicillin–binding proteins – PBPs) i stanowią miejsce docelowego działania antybiotyków beta–laktamowych. Grupa amidowa w pierścieniu beta–laktamowym cefalosporyn przypomina pentapeptyd peptydoglikanu, dlatego antybiotyki te wiążą się kowalencyjnie z PBPs i prowadzą do ich inaktywacji, co z kolei narusza strukturalną integralność peptydoglikanu. Każdy gatunek bakterii wytwarza swoiste PBPs, mające różne znaczenie w utrzymywaniu właściwej struktury ściany komórkowej. Cefalosporyny działają bakteriobójczo wobec drobnoustrojów wytwarzających enzymy autolityczne (np. Streptococcus pneumoniae) i bakteriostatycznie wobec innych bakterii chorobotwórczych (jak np. P. aeruginosa).

    Istnieją 3 główne mechanizmy oporności bakterii na cefalosporyny i inne antybiotyki beta–laktamowe: 1) wytwarzanie enzymów (beta–laktamaz), które inaktywują antybiotyk; 2) zmiana miejsca docelowego działania leku (tzn. PBPs); 3) modyfikacja błony zewnętrznej uniemożliwiająca penetrację antybiotyku do miejsca docelowego działania. W poszczególnych komórkach bakteryjnych mogą występować dowolne kombinacje tych mechanizmów oporności. [18]

    Niektóre drobnoustroje, takie jak gronkowce, uwalniają dużą ilość beta–laktamaz do otaczającego środowiska. Wydajność tego mechanizmu obrony bakterii zależy od zdolności tych enzymów do degradacji antybiotyku beta–laktamowego, zanim się on zwiąże z PBPs. beta–laktamaza gronkowcowa jest bardzo aktywna wobec penicyliny, słabiej zaś hydrolizuje cefalosporyny, dlatego aktywność cefalosporyn wobec S. aureus zależy głównie od ich powinowactwa do określonych rodzajów PBPs. Tym można tłumaczyć stosunkowo małą aktywność ceftazydymu i cefoksytyny wobec S. aureus pomimo oporności tych antybiotyków na działanie beta–laktamazy gronkowcowej.

    Drobnoustroje Gram–ujemne wytwarzają szerszy wachlarz beta–laktamaz, kodowanych zarówno chromosomalnie, jak i plazmidowo. Enzymy te działają w przestrzeni okołoplazmatycznej, gdzie wiążą się kowalencyjnie z antybiotykiem cefalosporynowym i hydrolizują pierścień beta–laktamowy. Beta–laktamazy w komórkach bakterii Gram–ujemnych są wytwarzane konstytutywnie (tzn. stale – przyp. red.) lub ich synteza jest indukowana w wyniku ekspozycji na antybiotyk (np. cefalosporynę).

    Indukcja beta–laktamaz występuje często u bakterii z rodzaju Enterobacter, Citrobacter oraz P. aeruginosa. Klinicznie zjawisko to przejawia się niepowodzeniem terapii i selekcją szczepów opornych pomimo stwierdzanej na początku leczenia wrażliwości izolowanych drobnoustrojów na cefalosporyny. W przypadku nowych cefalosporyn najczęstszą przyczyną oporności jest jednak selekcja szczepów konstytutywnie wytwarzających beta–laktamazy. Wyjątkową cechą cefepimu jest znaczna oporność na hydrolityczne działanie beta–laktamaz, zarówno tych indukowanych, jak i konstytutywnych. [19]

    Coraz większa liczba klinicznych izolatów Klebsiella pneumoniae, a w mniejszym stopniu również Escherichia coliProteus mirabilis wytwarza beta–laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (extended–spectrum beta–lactamases [ESBL] – przyp. red.). Enzymy te warunkują duży stopień oporności na ceftazydym, aztreonam, a także inne cefalosporyny. [20] Wyniki badań in vitro wykażą oporność na ceftazydym, mogą jednak błędnie sugerować wrażliwość na niektóre inne cefalosporyny III generacji.

    Oporność w wyniku modyfikacji struktury PBP obserwuje się u coraz większej liczby różnych drobnoustrojów, w tym S. aureus, S. pneumoniae i enterokoków. Najlepiej poznanym przykładem jest białko PBP 2a (nazywane również PBP 2'), wytwarzane przez oporne na metycylinę szczepy S. aureus (MRSA), które odznacza się bardzo małym powinowactwem do antybiotyków beta–laktamowych. PBP 2a, kodowane przez gen mecA, warunkuje oporność na wszystkie antybiotyki beta–laktamowe, w tym również cefalosporyny. Standardowe badanie lekowrażliwości może dać wyniki mylnie wskazujące na aktywność cefalosporyn wobec określonego izolatu MRSA. Należy więc pamiętać, że szczepy S. aureus oporne na oksacylinę lub metycylinę są również oporne na wszystkie cefalosporyny.

    Wspomniany wcześniej trzeci mechanizm oporności na cefalosporyny polega na modyfikacji błony zewnętrznej w sposób uniemożliwiający antybiotykowi związanie się z miejscem docelowego działania. Cefalosporyna przed dotarciem do określonego PBP bakterii Gram–ujemnych musi najpierw się przedostać przez wypełnione wodą kanały porynowe w błonie zewnętrznej komórki drobnoustroju. Presja selekcyjna związana z ekspozycją na leki przeciwbakteryjne może prowadzić do zmiany struktury kanałów porynowych, która utrudni lub uniemożliwi penetrację cefalosporyn i innych beta–laktamów przez błonę zewnętrzną bakterii.

    Zakres aktywności przeciwbakteryjnej i wskazania kliniczne

    Ze względu na szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej i niewielkie działania toksyczne, cefalosporyny są bardzo użyteczne w empirycznej terapii wielu zakażeń. Wybór określonego preparatu zależy miedzy innymi od placówki i warunków, w jakich prowadzi się leczenie, stanu chorego (np. wydolności nerek) oraz lokalnej częstości występowania opornych szczepów drobnoustrojów. W większości przypadków przed rozpoczęciem leczenia empirycznego należy pobrać materiał na posiew. Po uzyskaniu wyników posiewu zaleca się zmianę leku na najbardziej aktywny, najtańszy i o możliwie wąskim spektrum działania. Wprawdzie doustne cefalosporyny są bardzo często stosowane w leczeniu lekkich i umiarkowanie ciężkich zakażeń dróg oddechowych, warto jednak pamiętać, że ich skuteczność jest podobna do wielu innych tańszych antybiotyków.

    Niektóre drobnoustroje, w tym enterokoki, Listeria monocytogenes oraz nietypowe patogeny dróg oddechowych, takie jak Legionella, MycoplasmaChlamydia są oporne na wszystkie cefalosporyny. Większość antybiotyków cefalosporynowych (z wyjątkiem cefoksytyny i cefotetanu) wykazuje niewielką aktywność wobec Bacteroides fragilis.

    W dalszej części omówiono wybrane przykłady klinicznego zastosowania cefalosporyn.

    Pozaszpitalne zapalenie płuc

    W związku z pojawieniem się i zwiększaniem częstości występowania szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę oraz Haemophilus spp wytwarzających beta–laktamazy, w leczeniu pozaszpitalnych zapaleń płuc coraz częściej stosuje się cefalosporyny II i III generacji.

    W zapaleniu płuc o umiarkowanie ciężkim przebiegu, u chorych po 60. roku życia lub ze współistniejącymi innymi chorobami płuc, można ambulatoryjnie stosować aksetyl cefuroksymu lub proksetyl cefpodoksymu. W takim przypadku równie skuteczne są leki z innych grup niż cefalosporyny, takie jak: amoksycylina, fluorochinolony, makrolidy lub penicyliny z inhibitorem beta–laktamaz.

    Cefiksym w porównaniu z innymi cefalosporynami jest znacznie mniej aktywny wobec szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę, dlatego należy ograniczyć jego stosowanie w leczeniu zakażeń układu oddechowego. U chorych na pozaszpitalne zapalenie płuc wymagających hospitalizacji najbardziej wskazane jest dożylne podawanie cefuroksymu (750–1500 mg co 8 h), cefotaksymu (1 g co 8–12 h) lub ceftriaksonu (1 g co 24 h). [21] Dwa ostatnie antybiotyki wykazują największą aktywność wobec szczepów S. pneumoniae o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę. Przy podejrzeniu zapalenia płuc wywołanego przez drobnoustroje nietypowe, takie jak Legionella, należy zastosować dowolny z wyżej wymienionych leków w połączeniu z makrolidem. W przypadku zachłystowego zapalenia płuc konieczne jest dodanie leku aktywnego wobec beztlenowców (klindamycyny lub metronidazolu).

    Szpitalne zapalenie płuc jest często wynikiem zakażenia pałeczkami Gram–ujemnymi o dużym stopniu oporności. We wstępnym leczeniu tego typu zakażeń można stosować ceftazydym lub cefepim w połączeniu z aminoglikozydem. W terapii zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wytwarzające indukcyjne beta–laktamazy, takie jak E. cloacae, lekiem preferowanym jest cefalosporyna IV generacji – cefepim.

    Zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych

    Lekami z wyboru w leczeniu wielu rodzajów bakteryjnego zapalenia opon mózgowo–rdzeniowych są obecnie cefalosporyny III generacji. Cefotaksym (2–3 g co 6–8 h) lub ceftriakson (2 g co 12–24 h) osiągają w płynie mózgowo–rdzeniowym terapeutyczne stężenia wobec większości drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia pozaszpitalne. W rejonach o dużej częstości występowania pneumokoków opornych na antybiotyki beta–laktamowe do czasu uzyskania wyników posiewów i oznaczenia lekowrażliwości do leczenia empirycznego należy dołączyć wankomycynę.

    U niemowląt, osób w podeszłym wieku lub chorych z obniżoną odpornością, u których istnieje ryzyko zakażenia L. monocytogenes, do leczenia należy włączyć ampicylinę. W oddziałach, w których przebywają chorzy po zabiegach neurochirurgicznych, ropne zapalenie opon mózgowo–rdzeniowych jest najczęściej wywoływane przez gronkowce lub szpitalne szczepy pałeczek Gram–ujemnych, takich jak P. aeruginosa, dlatego w leczeniu empirycznym rozsądnie jest zastosować ceftazydym (2 g co 8 h) lub cefepim (1–2 g co 8–12 h) w skojarzeniu z wankomycyną.

    Gorączka u chorych z neutropenią

    U chorych z neutropenią i gorączką o nieznanej etiologii we wstępnym leczeniu można zastosować ceftazydym (1–2 g co 8 h) lub cefepim (1–2 g co 8–12 h). W przypadku udokumentowanego zakażenia drobnoustrojami Gram–ujemnymi lub ciężkiego przebiegu choroby można dodać aminoglikozyd.

    Zakażenia przenoszone drogą płciową

    Coraz częściej spotyka się kliniczne izolaty Neisseria gonorrhoeae oporne na penicylinę, dlatego w leczeniu niepowikłanej rzeżączki skuteczne są: ceftriakson (125–250 mg w jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym), cefiksym (400 mg w jednorazowej dawce doustnej), cefpodoksym (200 mg w pojedynczej dawce doustnej) lub aksetyl cefuroksymu (1000 mg w jednorazowej dawce doustnej). [22] Zakażenie rozsiane lub przebiegające z powikłaniami wymaga dłuższego leczenia. Cefalosporyny są również skuteczne w leczeniu wczesnej kiły, nie są natomiast aktywne wobec Chlamydia trachomatis, a zakażenie to może towarzyszyć kile.

    Profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami chirurgicznymi

    Idealny preparat stosowany przed zabiegami operacyjnymi w profilaktyce zakażeń powinien być bezpieczny, skuteczny wobec drobnoustrojów najczęściej wywołujących takie zakażenia (gronkowców) oraz tani. W większości sytuacji klinicznych lekiem preferowanym jest cefazolina.

    Bakteryjne zapalenie wsierdzia

    Bakteryjne zapalenie wsierdzia wywołane przez drobnoustroje o dużym stopniu wrażliwości, takie jak paciorkowce zieleniące lub S. bovis, tradycyjnie leczono penicyliną, niekiedy w skojarzeniu z aminoglikozydem. Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że skutecznym lekiem jest także ceftriakson (2 g co 24 h). [23,24] Ten uproszczony schemat terapii jest szczególnie przydatny, gdy można leczyć chorego w warunkach ambulatoryjnych.

    Podsumowanie

    Pomimo szerokiego stosowania przez ponad 30 lat cefalosporyny są nadal skutecznymi antybiotykami w leczeniu wielu zakażeń. Bardzo duża liczba dostępnych preparatów może utrudniać wybór właściwego leku. Poznanie zakresu aktywności przeciwbakteryjnej, działań niepożądanych oraz kosztu leczenia powinno ułatwić lekarzowi podjęcie odpowiedniej decyzji. Opinie specjalistów na temat użyteczności poszczególnych cefalosporyn i konieczności ich włączenia do receptariusza szpitalnego są bardzo podzielone.

    Proponujemy powszechne stosowanie następujących preparatów pozajelitowych:

    1. cefazoliny w profilaktyce zakażeń związanych z zabiegami chirurgicznymi, leczeniu niepowikłanych zakażeń tkanek miękkich i zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na ten antybiotyk;
    2. cefotaksymu lub ceftriaksonu w leczeniu pozaszpitalnych zapaleń płuc, bakteryjnych zapaleń opon mózgowo–rdzeniowych i zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na te antybiotyki;
    3. cefepimu lub ceftazydymu w terapii zakażeń P. aeruginosa lub innymi pałeczkami Gram–ujemnymi o dużym stopniu oporności.

    Narastająca lekooporność bakterii ogranicza zastosowanie wielu leków przeciwbakteryjnych, w tym również cefalosporyn, a wytwarzane przez coraz większą liczbę drobnoustrojów ESBL i beta–laktamazy indukcyjne lub konstytutywne zmniejszają skuteczność cefalosporyn III generacji. Opracowanie nowych cefalosporyn IV generacji stwarza nadzieję, że ta wypróbowana od lat grupa antybiotyków zachowa swą przydatność kliniczną przez dłuższy czas. [25]

    Piśmiennictwo

    1. Cunha B.A., Gill M.V.: Cefepime. Med. Clin. North Am., 1995; 79: 721–732

    2. Sanders C.C.: Cefepime: the next generation? Clin. Infect. Dis., 1993; 17: 369–379

    3. Stoeckel K., Hayton W.L., Edwards D.J.: Clinical pharmacokinetics of oral cephalosporins. Antibiot. Chemother., 1995; 47: 34–71

    4. Cefpodoxime proxetil – a new oral cephalosporin. Med. Lett. Drugs Ther., 1992; 34: 107–108

    5. Frampton J.E., Brogden R.N., Langtry H.D., Buckley M.M.: Cefpodoxime proxetil: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1992; 44: 889–917

    6. Force R.W., Nahata M.C.: Loracarbef: a new orally administered carbacephem antibiotic. Ann. Pharmacother., 1993; 27: 321–329

    7. Ceftibuten – a new oral cephalosporin. Med. Lett. Drugs Ther., 1996; 38: 23–24

    8. Jones R.N.: Cefotaxime and desacetylcefotaxime antimicrobial interactions: the clinical relevance of enhanced activity; a review. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1995; 22: 19–33

    9. Brogden R.N., Spencer C.M.: Cefotaxime: a reappraisal of its antibacterial activity and pharmacokinetic properties, and a review of its therapeutic efficacy when administered twice daily for the treatment of mild to moderate infection. Drugs, 1997; 53: 483–510

    10. Norrby S.R.: Side effects of cephalosporins. Drugs, 1987; 34 (suppl. 2): 105–120

    11. Fekety F.R.: Safety of parenteral third–generation cephalosporins. Am. J. Med., 1990; 88 (suppl. 4A): 38S–44S

    12. Thompson J.W., Jacobs R.F.: Adverse effects of newer cephalosporins: an update. Drug Saf., 1993; 9: 132–142

    13. Schichor A., Bernstein B., Weinerman H., Fitzgerald J., Yordan E., Schechter N.: Lidocaine as a diluent for ceftriaxone in the treatment of gonorrhea: does it reduce the pain of the injection? [published erratum appears in Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1995; 149: 271]. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1994; 138: 72–75

    14. Anne S., Reisman R.E.: Risk of administering cephalosporin antibiotics to patients with histories of penicillin allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1995; 74: 167–170

    15. Goddard J.K., Janning S.W., Gass J.S., Wilson R.F.: Cefuroxime–induced acute renal failure. Pharmacotherapy, 1994; 14: 488–491

    16. Park H.Z., Lee S.P., Schy A.L.: Ceftriaxone–associated gallbladder sludge: identification of calcium–ceftriaxone salt as a major component of gallbladder precipitate. Gastroenterology, 1991; 100: 1665–1670

    17. Creel G.B., Hurtt M.: Cephalosporin–induced recurrent aseptic meningitis. Ann. Neurol., 1995; 37: 815–817

    18. James P.A., Reeves D.S.: Bacterial resistance to cephalosporins as a function of outer membrane permeability and access to their target. J. Chemother., 1996; 8 (suppl. 2): 37–47

    19. Sanders W.E. Jr, Tenney J.H., Kessler R.E.: Efficacy of cefepime in the treatment of infections due to multiply resistant Enterobacter species. Clin. Infect. Dis., 1996; 23: 454–461

    20. Livermore D.M., Yuan M.: Antibiotic resistance and production of extended–spectrum beta–lactamases amongst Klebsiella spp. from intensive care units in Europe. J. Antimicrob. Chemother., 1996; 38: 409–424

    21. The choice of antibacterial drugs. Med. Lett. Drugs Ther., 1996; 38: 25–34

    22. Thorpe E.M., Schwebke J.R., Hook E.W. III, Rompalo A., McCormack W.M., Mussari K.L., et al.: Comparison of single–dose cefuroxime axetil with ciprofloxacin in treatment of uncomplicated gonorrhea caused by penicillinase–producing and non–penicillinase–producing Neisseria gonorrhoeae strains. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 2775–2780

    23. Francioli P., Etienne J., Hoigne R., Thys J.P., Gerber A.: Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone sodium for 4 weeks: efficacy and outpatient treatment feasibility. JAMA, 1992; 267: 264–267

    24. Francioll P.B.: Ceftriaxone and outpatient treatment of infective endocarditis. Infect. Dis. Clin. North Am., 1993; 7: 97–115

    25. Wilson W.R.: The role of fourth–generation cephalosporins in the treatment of serious infectious diseases in hospitalized patients. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1998; 31: 473–477

    Komentarz

    Kolejny artykuł z cyklu poświęconego lekom przeciwdrobnoustrojowym dotyczy antybiotyków cefalosporynowych. Jest to najliczniejsza grupa z dotychczas odkrytych leków przeciwbakteryjnych. Znajduje się w niej wiele preparatów pozajelitowych, przeznaczonych głównie do lecznictwa zamkniętego (wyjątkiem jest ceftriakson) oraz preparaty doustne, z czego aż 10 zarejestrowano w Polsce. Ze względu na dobrą tolerancję leki te są chętnie stosowane w leczeniu większości zakażeń spotykanych w warunkach ambulatoryjnych i szpitalnych.

    Tylko nieliczne drobnoustroje nie są objęte spektrum ich działania – dotyczy to przede wszystkim patogenów nietypowych, beztlenowców (Bacteroides [wyjątek stanowi tu cefoksytyna]), MRSA i enterokoków, pałeczek Gram–ujemnych wytwarzających enzymy plazmidowe o rozszerzonym profilu substratowym (ESBL) lub derepresorowane cefalosporynazy (Enterobacter [wyjątek stanowi cefepim]) oraz L. monocytogenes.

    Autorzy artykułu przedstawili podział cefalosporyn na generacje, ich spektrum działania i aktywność przeciwbakteryjną, właściwości farmakokinetyczne, mechanizmy oporności uruchamiane wśród szczepów klinicznych oraz ważniejsze zastosowania kliniczne. W tym podziale, wśród preparatów I generacji zabrakło cefradyny, a umieszczono w tej grupie cefaklor.

    Zdaniem wielu autorów (także moim) antybiotyk ten należy do II generacji, co warunkuje między innymi jego aktywność wobec pałeczek Haemophilus influenzae. Wprawdzie wiadomo, że aktywność cefakloru jest mniejsza wobec szczepów H. influenzae wytwarzających beta–laktamazę, jednak pragnę przypomnieć, że według wyników badań w ramach Projektu Alexander odsetki takich szczepów izolowanych w Polsce są bardzo małe. Warto też dodać, że wprowadzono na rynek preparaty cefakloru (Ceclor, Vercef) do podawania 2 razy na dobę, a nie co 8 godzin, jak w klasycznym schemacie dawkowania tego antybiotyku.

    Wśród preparatów II generacji wymieniono jako dwa odrębne antybiotyki cefuroksym i aksetyl cefuroksymu, podczas gdy jest to jeden antybiotyk – cefuroksym, występujący w formie pozajelitowej i zestryfikowanej postaci doustnej. Chciałabym także zwrócić uwagę Czytelnika na fakt, że chociaż cefadroksyl i cefprozyl można, zdaniem autorów, stosować raz na dobę, to jednak w leczeniu zakażeń dróg oddechowych optymalne jest dawkowanie tych antybiotyków 2 razy na dobę.

    Trzeba pamiętać, że pozajelitowe cefalosporyny II generacji penetrują do ośrodkowego układu nerwowego, ale ich stężenie nie zapewnia osiągnięcia efektu terapeutycznego w leczeniu zapalenia opon mózgowo–rdzeniowych, zwłaszcza po ustąpieniu odczynu zapalnego.

    Wśród preparatów III generacji autorzy nie wymienili piwoksylu cefetametu, produkowanego w Polsce przez Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa". Z uwagi na zróżnicowaną aktywność biologiczną doustnych i pozajelitowych cefalosporyn III generacji wobec podstawowych patogenów człowieka, umieszczanie ich w jednej grupie może być mylące. Wydaje mi się zatem konieczne podkreślenie różnic, które mogą mieć istotne znaczenie przy wyborze tych leków do terapii empirycznej. Dotyczą one głównie:

    • braku aktywności doustnych cefalosporyn III generacji (z wyjątkiem cefpodoksymu) wobec szczepów Staphylococcus aureus; pozajelitowe cefalosporyny III generacji mają zróżnicowaną aktywność przeciwgronkowcową – do najbardziej aktywnych należą ceftriakson i cefotaksym, a najmniej aktywny jest ceftazydym (małe powinowactwo do receptora komórkowego);
    • niejednakowej aktywności doustnych cefalosporyn III generacji wobec szczepów S. pneumoniae i braku aktywności wobec szczepów umiarkowanie opornych na penicylinę;
    • braku aktywności wobec typowych patogenów szpitalnych (Pseudomonas, Acinetobacter).
    Chciałabym także przypomnieć, że oporność klinicznych izolatów pałeczek Gram–ujemnych na ceftazydym związana z obecnością enzymów o rozszerzonym profilu substratowym (ESBL) oznacza w praktyce oporność na pozostałe cefalosporyny III generacji do stosowania pozajelitowego. Wyjątek natomiast stanowią cefalosporyny IV generacji, np. zarejestrowany w Polsce cefepim, który jest aktywny wobec szczepów Enterobacter cloacae, opornych na cefalosporyny III generacji i wytwarzających derepresorowaną chromosomalną cefalosporynazę.

    Zdaniem J.L. Vincenta (informacja ustna; IX International Congress of Infectious Diseases, Buenos Aires, kwiecień 2000) wprowadzenie cefepimu do empirycznej terapii zapalenia płuc u chorych podczas mechanicznej wentylacji na oddziałach intensywnej terapii medycznej w Brukseli doprowadziło do zmniejszenia częstości izolacji opornych na cefalosporyny III generacji szczepów Enterobacter cloacae.

    W przypadku antybiotyków beta–laktamowych przełamanie oporności małego stopnia można uzyskać, zwiększając dawkowanie leku. Podobnie, większych dawek antybiotyków cefalosporynowych i częstszego dawkowania wymaga leczenie ciężkich postaci klinicznych zakażeń. Ze względu na duże bezpieczeństwo tej grupy leków maksymalne dawki niektórych preparatów wynoszą nawet kilkanaście gramów.

    Zróżnicowaną skuteczność kliniczną wykazują antybiotyki cefalosporynowe wobec szczepów S. pneumoniae umiarkowanie opornych na penicylinę. Aktywne są niektóre cefalosporyny II generacji (cefuroksym, cefprozyl i rzadziej cefaklor), spośród pozajelitowych cefalosporyn III generacji – cefotaksym i ceftriakson, a z IV generacji – cefepim. Nieaktywne są natomiast doustne cefalosporyny III generacji.

    Na szczególne podkreślenie zasługuje wskazanie przez autorów artykułu właściwego zastosowania antybiotyków cefalosporynowych w leczeniu różnych postaci zakażeń i zwrócenie uwagi na sposób dawkowania tych leków. Komentarza wymaga leczenie zachłystowego zapalenia płuc. Z uwagi na możliwość zakażenia mieszanego z udziałem bakterii beztlenowych stosowanie cefalosporyn w terapii wymaga dołączenia leku aktywnego wobec beztlenowców, tj. metronidazolu lub klindamycyny. Identyczny efekt terapeutyczny można osiągnąć dzięki preparatom skojarzonym penicylin z inhibitorami beta–laktamaz.

    Na zakończenie pragnę zwrócić uwagę na profilaktyczne stosowanie cefalosporyn w zapobieganiu zakażeniom po zabiegach chirurgicznych. Autorzy artykułu uwypuklają rolę cefazoliny jako antybiotyku rozpowszechnionego w profilaktyce w USA. Antybiotyk ten można stosować w profilaktyce zakażeń chirurgicznych także w Polsce, zwłaszcza u chorych operowanych wkrótce po przyjęciu do szpitala. Większość zakażeń chirurgicznych ma charakter endogenny, a drobnoustroje tworzące własną florę pacjenta są najczęściej wrażliwe na antybiotyki.

    Tylko w przypadku operacji na oddziale, gdzie często występują szczepy oporne na antybiotyki, oraz u chorych z ryzykiem zakażenia egzogennego lub operowanych po kilku dobach pobytu w szpitalu, podanie cefazoliny może się okazać niewystarczające (zwiększa się ryzyko zakażenia MRSA lub Gram–ujemnymi pałeczkami wytwarzającymi ESBL).

    W Polsce w lecznictwie otwartym stosuje się w razie zakażeń u dzieci cefalosporyny równorzędnie z penicylinami lub penicylinami z inhibitorem beta–laktamaz. W leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła bezpieczne i skuteczne są cefadroksyl i cefaklor, a w zakażeniu dróg moczowych – cefaleksyna. W zapaleniu ucha środkowego i zatok przynosowych zaleca się cefalosporyny II generacji, a gdy znany jest czynnik etiologiczny (tzn. lekarz dysponuje wynikiem posiewu), można zastosować doustną cefalosporynę III generacji. W zapaleniu ucha środkowego wywołanego przez oporne na penicylinę szczepy S. pneumoniae skuteczny jest ceftriakson podawany pozajelitowo.

    Zachęcam wszystkich lekarzy do zapoznania się z treścią artykułu oraz uwagami zamieszczonymi w komentarzu, co zapewne ułatwi wybór cefalosporyny najodpowiedniejszej w konkretnej sytuacji klinicznej.

    prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska
    Kierownik Zakładu Mikrobiologii Klinicznej Instytutu "Pomnika–Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
    Prezes Polskiego Towarzystwa Mikrobiologów Klinicznych


    Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna 5/2000 i Medycyna Prektyczna - Pediatria 5/2000

    Poleć:
    Udostępnij:

    O tym się mówi

    • Uczelnie medyczne nie chcą konkurencji
      To już pewne: dwie uczelnie niemedyczne – Uniwersytet Jana Kochanowskiego z Kielc i Uniwersytet Rzeszowski – od przyszłego roku zaczną kształcić lekarzy. Na ostatniej prostej jest Uniwersytet Zielonogórski. Uczelnie medyczne protestują, obawiając się odpływu pieniędzy i kadry - pisze "Dziennik Gazeta Prawna".
    • Wyniki wyborów wstrzymają pakiet?
      Co wspólnego mają wybory samorządowe z pakietem onkologicznym? Mogą mieć, i to bardzo dużo. Już kilka godzin po ogłoszeniu sondażowych wyników prominentni politycy PO zaczęli mówić o konieczności pilnego przeglądu planów ministerstw.
    • Przełom w sprawie refundacji leków?
      Narodowy Fundusz Zdrowia nie może żądać od lekarza zwrotu pieniędzy za leki przepisane na błędnie wypełnionej recepcie, jeśli pacjentowi naprawdę były potrzebne - orzekł Sąd Najwyższy.
    • Nieodrobiona lekcja refundacyjna
      Nawet jeśli MZ zdąży z wydaniem rozporządzeń, a NFZ - zarządzeń do pakietu onkologicznego, świadczeniodawcy nie będą mieć szans zapoznania się z nowymi przepisami z odpowiednim wyprzedzeniem i zaplanowania działań w zmienionej rzeczywistości prawnej.
    • REKLAMA
      Mechanizm działania i metabolizm winpocetyny – dawki terapeutyczne

      Winpocetyna jest związkiem o złożonym mechanizmie działania, wynikającym z wielu mechanizmów farmakologicznych. Efekt terapeutyczny wywołuje blokowanie kanałów Na+, Ca2+, blokowanie fosfodiesterazy 1 (PDE1), łączenie się z receptorami glutaminowymi NMDA i AMPA oraz ich blokowanie, a także blokowanie wychwytu zwrotnego adenozyny.
      Dowiedz się więcej.
      Partner portalu lekforte.pl Cavinton®Forte