Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
22 grudnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Farmakogenetyka - nowe spojrzenie na badania kliniczne

Poleć:
Udostępnij:
30.05.2003
prof. dr hab. med. Jacek Spławiński
Kierownik Zakładu Farmakologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego w Warszawie

Motto: Wszystkie zwierzęta są sobie równe. Ale niektóre zwierzęta są równiejsze od innych.
George Orwell: Folwark zwierzęcy

Wstęp

Zaskakujące odpowiedzi ustroju na lek są często uwarunkowane genetycznie. Takim niemiłym zaskoczeniem jest przedłużenie do 3 godzin, trwającej zwykle kilka minut, blokady nerwowo-mięśniowej spowodowanej przez sukcynylocholinę, podaną po to, aby zwiotczyć mięśnie i ułatwić intubację. Nie jest to częsta niespodzianka, bo zdarza się tylko raz na 3000 osób, kiedy to w surowicy znajduje się nietypowa pseudoesteraza cholinowa o znacznie mniejszym powinowactwie do sukcynylocholiny.

Jeszcze większym zaskoczeniem było otwarcie kopert z danymi na posiedzeniu Komitetu Monitorowania Bezpieczeństwa badania CAST 2 marca 1989 roku, kiedy się okazało, że im dłużej trwa badanie, tym więcej zgonów przynosi podawanie Y (flekainidu lub enkainidu - leków, które teoretycznie miały działać korzystnie) w porównaniu z X (placebo).[1] Dzisiaj się przypuszcza, że ten znaczny wzrost śmiertelności (ok. 2,7 razy) mógł być wynikiem zmiennego metabolizmu leków lub mutacji dotyczącej kanałów potasowych u części uczestników badania. Działanie enkainidu zależy od O-desmetylo-enkainidu (działającego 10-krotnie silniej od związku macierzystego) powstającego przy udziale enzymu, którego polimorfizm genetyczny jest dobrze znany.

Jednakże największym zaskoczeniem (z którym do dzisiaj nie mogą się pogodzić lekarze), były opublikowane w 1998 roku wyniki badania HERS, pierwszego badania z randomizacją i użyciem placebo w grupie kontrolnej, oceniającego efekty stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet po menopauzie.[2] (Na marginesie warto zauważyć, że HTZ wprowadzono do praktyki wyłącznie na podstawie wyników badań obserwacyjnych!) W HERS wykazano, że HTZ stosowana przez 4 lata więcej szkodzi, niż pomaga, co potwierdzono, kontynuując obserwację kobiet uczestniczących w badaniu HERS (badanie HERS II, p. Med. Prakt. 10/2002, s. 176 i 178 oraz 11/2002, s. 223 - przyp. red.). Analiza post-hoc danych z badania HERS wykazała, że HTZ jest szkodliwa (zwiększa ryzyko m.in. incydentów zakrzepowo-zatorowych) w pierwszym roku stosowania (ryzyko wzrasta o 50%), natomiast przynosiła korzyści dopiero w 4. roku. Innymi słowy przeżycie początkowego okresu stosowania HTZ pozwala na wykorzystanie dobrodziejstwa terapii w późniejszym czasie. Taką jakościową różnicę między podgrupami nazywa się interakcją jakościową,[3] a jej przyczyna często ma podłoże genetyczne. O ile jednak łatwo wyjaśnić interakcje ilościowe, o tyle interakcje jakościowe wymagają bezwzględnie dalszych badań, ponieważ leczenie bez wyjaśnienia oznaczałoby pogodzenie się z faktem, że populacja kobiet poddanych HTZ ma ukrytą stratyfikację, a wyniki leczenia tych podgrup mogą być nawet przeciwstawne. Psaty i wsp. sugerują, że odmienna reakcja jakościowa zależy od obecności wariantu protrombiny.[4] Być może kobiety z mutacją protrombiny są narażone na dużo większe ryzyko wystąpienia incydentu wieńcowego pod wpływem HTZ.

Wymienione przykłady (a jest ich tysiące!) wskazują, że trudno oczekiwać, aby reakcja na lek była u wszystkich osób jednakowa. Bardziej "naturalna" jest zmienność odpowiedzi aniżeli identyczność. Tymczasem w przygotowywaniu leku na rynek - zarówno w początkowych, jak i późnych fazach rozwoju - aby dokładnie rozpoznać mechanizm i skuteczność działania, szuka się takich układów doświadczalnych, które będą odpowiadać jednakowo. Nie omija to fazy III badania leku, w której - przez odpowiednie kryteria włączenia i wyłączenia - badacze starają się utworzyć możliwie najbardziej jednorodną grupę. Wymownym tego przykładem jest badanie wpływu alendronianu na ryzyko złamania kręgów i innych kości u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Autorzy rekrutowali kobiety z przebytym złamaniem kręgu i bez następujących chorób: przewodu pokarmowego, nerek, wątroby, metabolicznych, sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, niestabilnej dławicy piersiowej, przebytego zawału serca, niedożywienia, i w ogóle jakiegokolwiek większego problemu medycznego.[5] Wydaje się, że tak zdrowych kobiet w tym wieku w ogóle nie ma, szczególnie ze złamanym kręgiem! I rzeczywiście, aby włączyć do badania 2027 kobiet, autorzy musieli przebadać ich aż milion. Jednorodna populacja badanych może gwarantować w miarę jednakową odpowiedź na lek i w ten sposób szybciej dostarczyć odpowiedź na pytanie, czy badany lek może działać (a także mniejszy jest koszt badania). Jednakże zmniejsza się w ten sposób szansa wykrycia zmienności odpowiedzi na lek.

Farmakogenetyka i farmakogenomika - pojęcia

Zmienność odpowiedzi na lek ma dwa źródła. Pierwszym jest zmienność u osób z tym samym, najczęstszym w populacji genotypem, zależna od zewnętrznych, środowiskowych i różnorodnych endogennych czynników, drugim zaś - zmienność wynikająca z różnego genotypu. Farmakogenetyka zajmuje się badaniem wpływu pojedynczego genu na odpowiedź organizmu na lek, obejmującą skuteczność, bezpieczeństwo oraz interakcje między lekami. Zmiany mogą dotyczyć genu lub struktury genomu. Są niezależne od badanej tkanki i stanowią dziedziczną cechę danej osoby. Innym powodem genetycznej zmienności odpowiedzi na lek jest zróżnicowanie ekspresji wielu genów w komórkach poszczególnych tkanek. Badaniem tej zmienności zajmuje się farmakogenomika.

Jednakże farmakogenomicy często wchodzą na poletko genetyków, ponieważ ścisłe rozróżnienie nie jest możliwe ani nawet potrzebne. Na przykład u chorych na raka sutka dochodzi do ekspresji receptora HER-2. Przeciwciało skierowane przeciwko HER-2 - trastuzumab - wywołuje remisję u 15-20% leczonych, ale tylko u tych, u których stwierdza się ekspresję onkogenu HER-2 w komórkach guza nowotworowego.[6] Uważa się, że różnica w ekspresji prawdopodobnie oznacza obecność innego allelu, wobec czego możliwa byłaby kategoryzacja oparta na różnicach w genotypie lub różnicach w ekspresji.[7]
Rozróżnia się farmakogenetykę typu I, obejmującą zależne od genów zmiany w obrębie komórki, na jej powierzchni, odgrywające istotną rolę w fenotypie jednostki chorobowej, oraz farmakogenetykę typu II, czyli zależną od genów odpowiedź na lek bez związku z patogenezą choroby.

Geny a farmakokinetyka i farmakodynamika

Dziedzicznie uwarunkowane odmienne działanie leków może być spowodowane zmienioną farmakokinetyką lub też (czasem łącznie) zmienioną farmakodynamiką.
Po raz pierwszy uwarunkowana genetycznie odmienna odpowiedź na lek ujawniła się objawami neuropatii przy leczeniu gruźlicy izoniazydem. Okazało się, że objawy niepożądane łączą się z dużym stężeniem leku we krwi[8] wynikającym z powolnego metabolizowania izoniazydu[9] wskutek upośledzonej aktywności N-acetylotransferazy.[10]

Od tego czasu opisano wiele odmian enzymów, szczególnie hemoprotein nazwanych cytochromami P450, uczestniczących w mikrosomalnym łańcuchu utleniania leków. Zidentyfikowano liczne izoenzymy P450, a polimorfizmy trzech izoenzymów zbadano dokładnie. Są to: zależne od CYP2D6 utlenianie typu debrizochiny, hydroksylacja typu mefenytoiny katalizowana przez CYP2C19 i polimorfizm CYP2C9 typu warfaryny. U osób dziedziczących warianty polimorficzne metabolizm leków zachodzi powoli lub szybko, zależnie od dziedziczonych alleli.

W przypadku polimorfizmu CYP2D6 u osób powoli metabolizujących można oczekiwać wzrostu toksyczności po zastosowaniu standardowych dawek: sparteiny (skurcze macicy), flekainidu (arytmie komorowe), fenforminy (kwasica mleczanowa), propafenonu (toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy i skurcz oskrzeli), metoprololu (utrata kardioselektywności), perfenazyny (objawy pozapiramidowe), perheksyliny (neuropatia i hepatotoksyczność), nortryptyliny (spadek ciśnienia krwi i splątanie), tiorydazyny (wydłużenie odstępu QT), deksfenfluraminy (nudności, wymioty i ból głowy). W przypadku powolnego metabolizowania polimorfizm CYP2D6 może spowodować brak działania analgetycznego tramadolu i kodeiny, a w przypadku metabolizowania szybkiego (szczególnie w subpopulacji osób metabolizujących ultraszybko) - wzrost toksyczności kodeiny (depresja ośrodka oddechowego) i enkainidu (arytmie komorowe) oraz prawdopodobnie utratę działania nortryptyliny i propafenonu.[11,12]

Innym przykładem dziedzicznie uwarunkowanego polimorfizmu są dwie odmiany CYP2C9. Jedna z nich, zależnie od mutacji, prowadzi do obniżenia powinowactwa enzymu do wielu substratów, takich jak warfaryna, ibuprofen, fenytoina, tolbutamid i heksobarbital. U homozygot klirens warfaryny wynosi zaledwie 10% normalnych wartości. W konsekwencji standardowe dawki mogą wywołać krwawienia, a przy stosowaniu innych, wymienionych wyżej leków może dojść do swoistych działań niepożądanych.

Oprócz genetycznie uwarunkowanych zmian w metabolizmie leków możliwe są zmiany w strukturze i funkcji białek transportujących leki przez błony. Jednym z takich ważnych białek jest glikoproteina P (P-gp) będąca produktem genu MDR i ulegająca znacznej ekspresji w jelitach, wątrobie i barierze krew-mózg. Ostatnio opisano polimorfizm P-gp, a zważywszy na interakcje P-gp z CYP3A4 w jelitach (P-gp transportuje leki z powrotem do światła jelita, dzięki czemu umożliwia ich krążenie), możliwe są duże zmiany we wchłanianiu leków. Rola polimorfizmu zmieniająca funkcjonowanie P-gp jest zapewne jeszcze niedoceniona. U myszy w wyniku wyłączenia białka P-gp stężenie w mózgu chinidyny, cyklosporyny, digoksyny lub erytromycyny po podaniu doustnym może wzrosnąć 29-55 razy! Uważa się, że za około 50% zmienności obserwowanej w badaniach biodostępności odpowiada P-gp. Mutacje w obrębie genu MDR prowadzą do zmian P-gp w wielu komórkach, także w limfocytach, i mogą zmieniać transport leków do ich wnętrza.

Inne niebezpieczeństwa niosą genetycznie uwarunkowane zmiany w zakresie farmakodynamiki. Zmiany te mogą dotyczyć: kanału błonowego, receptora, enzymu, białka transportującego czy wewnątrzkomórkowego systemu sygnalizującego. Najlepiej przebadano polimorfizmy związane z astmą, depresją i arytmiami serca.[13] Mutacja punktowa genu ADRB2, której efektem jest zamiana Arg16 w Gly16, powoduje u homozygot zmienioną strukturę receptora beta2-adrenergicznego i słabszą reakcję na leki agonistyczne tego receptora.[14] Inny polimorfizm prowadzi do zaburzeń podczas translacji receptora i w konsekwencji do zmniejszenia jego ekspresji (liczby cząsteczek) i także osłabionej reakcji. Równoczesna obecność obu mutacji znacznie utrudnia terapeutyczne rozszerzanie oskrzeli. Podobnie zahamowanie syntezy leukotrienów może być nieefektywne, kiedy chory jest nosicielem mutacji w obrębie promotora genu 5-lipoksygenazy, prowadzącej do zmniejszenia jego transkrypcji i aktywności enzymu.[15]

I jeszcze jeden przykład: reakcja na fluwoksaminę zależy od ekspresji białka transportującego serotoninę, którego ilość w tkance mózgowej jest determinowana przez polimorfizm promotora genu kodującego białko. Z kolei odpowiedź na klozapinę ma być modyfikowana przez polimorfizm genu receptora 5-HT2A.
Prawdopodobnie podstawą proarytmicznej toksyczności leków związanej z wydłużeniem odstępu QT jest mutacja genów kontrolujących ekspresję kanałów potasowych. Sądzi się, że taka może być przyczyna działań niepożądanych flekainidu, enkainidu, a także zwiększonej śmiertelności związanej ze stosowaniem d-sotalolu.[13]

Niebezpieczeństwa

Nie można przecenić niebezpieczeństw, jakie niesie stosowanie leków, szczególnie w przypadkach genetycznie uwarunkowanej zmienności odpowiedzi. Możliwość wystąpienia groźnych dla życia działań niepożądanych pojawia się wtedy, gdy efektem polimorfizmu genetycznego jest upośledzenie funkcji lub brak odpowiedniego enzymu czy białka transportującego. Polimorfizm prowadzący do szybkiego metabolizowania wydaje się mniej niebezpieczny dla życia, pociąga bowiem za sobą, w większości przypadków, zaniechanie stosowania określonego leku, który okazał się nieskuteczny.

Producenci leków zakładają, ze wszyscy chorzy stanowią jednorodną grupę. Stąd "standardowa" dawka leku dla wszystkich pacjentów. Tymczasem wpływ uwarunkowań genetycznych na zmienność odpowiedzi jest daleko większy od tego, jaki może wywierać płeć, wiek, obecność dodatkowych chorób czy interakcje z innymi lekami. Na przykład celekoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego u osób powoli metabolizujących powinno się ten lek stosować bardzo ostrożnie. Dodanie do leczenia flukonazolu, inhibitora CYP2C9, powoduje wzrost maksymalnego stężenia o 60%, a AUC (powierzchnia pod krzywą dawka-stężenie) o 130%.[16] Ale nawet w amerykańskim "Physician's Desk Reference" z 2002 roku dawka leku nie jest zróżnicowana.

Nierzadko, aby uniknąć dużych rekompensat za ewentualne szkody, producenci wycofują się z badań nad lekiem, jeśli w badaniach przedklinicznych lub w pierwszych badaniach u człowieka nowy lek jest metabolizowany przez mikrosomalne izoenzymy P450. Innym sposobem uniknięcia niebezpiecznych niespodzianek jest eliminacja w produkcji racematu jednego z izomerów, właśnie tego, który podlega metabolizmowi przez izoenzymy, co prowadzi do znacznej różnicy między pacjentami w stężeniu leku. Na przykład w przypadku omeprazolu stosunek AUC u osób powoli metabolizujących do AUC u osób metabolizujących szybko wynosi dla (+)-(R)-omeprazolu 7,5 a dla (-)-(S)-omeprazolu 3,1.[16] Ten ostatni, o nazwie esomeprazol, został już wprowadzony na rynek.

Najlepszym sposobem uniknięcia niebezpiecznych niespodzianek wynikających z dziedzicznie uwarunkowanej zmienności odpowiedzi na lek byłoby dawkowanie leku w zależności od genotypu pacjenta. Ogólnie genotypowanie CYP2D6 pozwala rozróżnić osoby powoli i szybko (a nawet ultraszybko, w przypadku licznych kopii genu CYP2D6) metabolizujące, ale nie pozwala na dokładniejszą charakterystykę. I chociaż technologia umożliwia już szybkie genotypowanie różnych mutacji w obrębie CYP, to częściej stosuje się fenotypowanie.[11] Polega ono na podaniu "koktajlu" leków stosowanych standardowo do wykrywania polimorfizmu[17] i pomiarze stężeń leków i ich metabolitów we krwi.

Dalszy postęp w dziedzinie przewidywania odpowiedzi na lek zależy od agencji wprowadzających lek na rynek. Wydaje się, że na razie za mało jest jeszcze diagnostycznych testów farmakogentycznych, aby możliwa była "zindywidualizowana" terapia.
Testowanie "farmakogenetyczne" ma jeszcze jedno ważne zadanie - może się przyczynić do zwiększenia skuteczności leku. Ileż to leków "nie różniło się znamiennie" od placebo tylko dlatego, że nie zadano sobie trudu wyjaśnienia zjawiska, jakim byli chorzy nieodpowiadający na leczenie?

Geny i działania niepożądane

Leki stosowane w średniowieczu prawdopodobnie poza efektem placebo wywierały niewielkie działanie. Przypuszcza się, że wszystkie metody leczenia - może z wyjątkiem rozpalonej oliwy do przyżegania ran - były nieszkodliwe. Punktem zwrotnym w historii medycyny było wprowadzenie leków skutecznych, rtęci i antymonu, które jednak okazały się bardzo toksyczne. Wtedy to Paracelsus postawił tezę, że każdy lek skuteczny jest toksyczny.[18] Nikt jednak w tamtych czasach nie zawracał sobie głowy kosztami, jakie powodują działania niepożądane.

Dopiero pod koniec XIX wieku Hurwitz, Mach i Venulet (z Warszawy) zwrócili uwagę na ten problem.[19,20] Badania z różnych krajów dowodzą, że 6-9% przyjęć do szpitala jest spowodowane przez działania niepożądane leków, a nieco więcej, bo około 10% chorych doznaje ich w czasie hospitalizacji. Działania niepożądane leków są przyczyną 0,3-0,5% wszystkich zgonów. Oblicza się (a wyliczenia te są dokładne), że w USA całkowity koszt spowodowany działaniami niepożądanymi leków, obejmujący tak zachorowalność, jak i umieralność, wyniósł w 2000 roku astronomiczną sumę 177,4 mld dolarów!

Znaczna większość wspomnianych kosztów jest wynikiem populacyjnej zmienności cech dziedzicznych, które warunkują odpowiedź na lek. W tym miejscu warto wspomnieć, że odszkodowania sądowe spowodowane działaniami niepożądanymi ceriwastatyny wyniosą w USA 5 mld dolarów.[21]
Działania niepożądane, najczęściej na podłożu genetycznym, były przyczyną usunięcia w ciągu 3 lat z rynku Wielkiej Brytanii 24 leków! Na tej liście znalazły się m.in.: triazolam, temafloksacyna, troglitazon, sertindol, tolkapon, fenfluramina, deksfenfluramina, mibefradil, trowafloksacyna, grepafloksacyna, astemizol, cisapryd, alosetron i ceriwastatyna.[21] Jeśli wprowadzenie oryginalnego leku na rynek kosztuje średnio 600 mln dolarów, to łatwo obliczyć, jakie koszty poniósł przemysł farmaceutyczny.

Przyszłość

Z powyższych rozważań nasuwa się wniosek, że należy dążyć do wykrywania wszystkich nietypowych odpowiedzi na lek już we wczesnych fazach jego rozwoju. Oznacza to, że w badaniach szczególny nacisk należy położyć na wyjaśnienie reakcji nietypowych. Co więcej, dążenie do uzyskania wyjątkowo jednorodnych populacji badanych wydaje się błędem.[22] Należy też chyba poświęcić więcej uwagi wyszukiwaniu zmienionych szlaków metabolicznych w badaniach przedklinicznych, in vitro, wykorzystując do tego celu preparaty izolowanej wątroby, jej skrawki lub hepatocyty. Warto na koniec zdać sobie sprawę z tego, że rozkład odpowiedzi na lek w populacji znacznie odbiega od rozkładu normalnego, czyli obecność osób nieodpowiadających na lek lub reagujących nadmiernie (toksycznie) jest bardziej powszechna, aniżeli się sądzi.[22]

Piśmiennictwo

1. Moore, J.T.: Deadly medicine. Why tens of thousands of heart patients died in America's worst drug disaster. New York, Simon & Schuster, 1995

2. Hullej S., Grady D., Bush T. i wsp.: Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA, 1998; 280: 605-613

3. Wittes J.: Subgroups: time to change the question? Evid. Based Card. Med., 2000; 4: 79-81

4. Psaty B.M., Smith N.L., Lemaitre R.N. i wsp.: Hormone replacement therapy, prothrombic mutations, and the risk of incident nonfatal myocardial infarction in postmenopausal women. JAMA, 2001; 285: 906-913

5. Black D.M., Cummings S.R., Korpf D.B. i wsp.: Randomised trial of effect of alendronate on risk fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet, 1996; 348: 1535-1541

6. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. i wsp.: Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185 HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 737-744

7. Lindpaintner K., Foot E., Caulfield M., Hall I.: Pharmacogenetics: focus on pharmacodynamics. Int. J. Pharmac. Med., 2001; 15: 74-82

8. Bonicke R, Reif W.: Enzymatische inaktivierung von Isonicotinsaure- -hydrazid in menschlichen und tierischen Organismus. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1953; 220: 321-333

9. Hughes H.B. i wsp.: Metabolism of isoniazid in man as related to the occurance of peripheral neuritis. Am. Rev. Tuberculosis, 1954; 70: 266-273

10. Evans D.A., White T.A.: Human acetylation polymorphism. J. Lab. Clin. Med., 1964; 63: 394-403

11. Dickins M., Tucker G.: Drug disposition: to phenotype or genotype. Int. J. Pharmac. Med., 2001; 15: 70-73

12. Tucker G.T.: Advances in drug metabolism and its contribution to variability in patients response. Ther. Drug. Monit. 2000; 22: 110-113

13. Shah R.R.: Regulatory aspects of integration of pharmacogenetics into drug development. Int. J. Pharm. Med., 2001; 15: 67-69

14. Tan S., Hall I.P., Dewar J. i wsp.: Asociation between beta 2-adrenoceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitisation in moderately severe stable asthmatics. Lancet 1997; 350: 995-999

15. Drazen J.M., Yandawa C.N., Dube L. i wsp.: Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti- -asthma treatment. Nat. Genet. 1999; 22: 168-170

16. Shah R.S.: Pharmacogenetics: impact on drug discovery and development - case studies. Working Group on Pharmacogenetics and Pharmacoeconomics, Conference, Bonn, 2002

17. Orzechowska-Juzwenko K., red: Podstawy farmakologii klinicznej. Wrocław, Volumed, 1997

18. Haggard H.W.: Devils, drugs, and doctors. London, W. Heinemann, 1929

19. Harwitz N.: Admission to hospital due to drugs. Br. Med. J., 1969; 1: 139-142

20. Mach E.P., Venulet J.: The economics of adverse reactions to drugs. WHO Chronicle, 1975; 29: 7981

21. Anonimus: Baycol International class action/sought. Scrip, 2002; 2713: 9 

22. Spławiński J.: PGx and drug development - practical approach. Working Group on Pharmacogenetics and Pharmacoeconomics, Conference, Bonn, 2002

Poleć:
Udostępnij:

O tym się mówi

  • Neumann: Nie bójmy się zmian
    Ta reforma budzi emocje i obawy, ale wprowadzać ją będziemy spokojnie. Jeżeli znajdziemy jakieś miejsca, które należy poprawić, zostaną poprawione, ale zróbmy ten pierwszy krok, tak ważny dla pacjentów – zaapelował do lekarzy wiceminister zdrowia Sławomir Neumann
  • Krajewski: O co walczy PZ
    Lekarze POZ obawiają się wziąć odpowiedzialność za propagandowe, ministerialno-rządowe obietnice składane pacjentom ich kosztem. Restrykcyjne kontrakty z NFZ, w intencji ministra oparte na mafijnej zasadzie „propozycji nie do odrzucenia”, mogą jednak pozostać niepodpisane – pisze Jacek Krajewski.
  • Przejrzystość dobrowolna
    Prywatność jest dobrem, z którego nie powinniśmy rezygnować. Z drugiej strony w dyskusji o relacji lekarzy z przemysłem padają ważne argumenty przemawiające na rzecz większej przejrzystości – mówi dr hab. Romuald Krajewski, wiceprezes NRL.
  • Niepokój w małych szpitalach
    Na tle konfliktu między lekarzami rodzinnymi a Ministerstwem Zdrowia tli się jeszcze jeden spór: dyrektorzy szpitali powiatowych zastanawiają się, czy w ogóle podpisywać umowy na 2015 rok.