Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
1 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Postępy w leczeniu nowotworów jelita grubego w 2003 roku

01.09.2004
prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Kierownik Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii Instytutu
im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
dr hab. med. Krzysztof Bujko i dr hab. med. Katarzyna Jaskóła
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Mimo systematycznej poprawy wyników leczenia nowotworów jelita grubego nadal nie udało się osiągnąć przełomu, który satysfakcjonowałby zarówno chorych, jak i lekarzy. W Polsce wyniki leczenia tych nowotworów w skali całej populacji wyraźnie odbiegają od uzyskiwanych w innych krajach europejskich (są dwa razy gorsze). Natomiast w wysoce specjalistycznych ośrodkach krajowych wyniki te są na światowym poziomie. Podstawową metodą leczenia pozostaje operacja, a jakość leczenia - uzależniona od umiejętności chirurga i wyposażenia, jakim dysponuje - jest drugim (po stopniu zaawansowania choroby) istotnym statystycznie czynnikiem wpływającym na rokowanie (wytyczne National Institutes of Health w USA).[1,2] Obecnie coraz większą wagę przywiązuje się do oceny jakości życia chorych leczonych z powodu nowotworów jelita grubego. Nie umniejszając roli różnego rodzaju badań pomiarowych (np. pomiarów elektromanometrycznych), w ocenie skuteczności leczenia coraz częściej podkreśla się znaczenie zadowolenia chorych, szczególnie zaś osób po operacjach rekonstrukcyjnych, zachowujących zwieracze lub odtwarzających ciągłość jelita i zwieracze.[3,4] Piśmiennictwo światowe obfituje w doniesienia omawiające te problemy, a przywołane tutaj badania dostarczają wielu cennych informacji, wykraczając daleko poza ramy niniejszego przeglądu. Wniosek, jaki należy wyciągnąć z omawianych publikacji jest taki, że współczesne leczenie nowotworów jelita grubego jest leczeniem skojarzonym, korzystającym w odpowiednim czasie i odpowiedniej kolejności z możliwości zarówno radio-, jak i chemioterapii. Właśnie tym zagadnieniom zostanie poświęcony niniejszy przegląd piśmiennictwa.

Za ważne doniesienie dotyczące zastosowania radioterapii w leczeniu chorych na raka odbytnicy należy uznać opublikowany w 2003 roku artykuł omawiający wyniki przeprowadzonego w Niemczech badania z randomizacją. Celem badania było porównanie skuteczności chemioradioterapii przedoperacyjnej z chemioradioterapią pooperacyjną.[5] Do badania zakwalifikowano 823 chorych na raka odbytnicy o zaawansowaniu klinicznym T3-4N+. Chorych - losowo przydzielanych do dwóch grup - poddawano odpowiednio: radiochemioterapii przed- bądź pooperacyjnej. W obu grupach stosowano napromienianie w dawce 5040 cGy w 28 frakcjach jednoczasowo z podawaniem 5-FU w 120-godzinnym wlewie ciągłym w dawce 1000 mg/m2/d, w 1. i 5. tygodniu napromieniania. Dodatkowo, u chorych poddanych radiochemioterapii pooperacyjnej stosowano napromienianie na zmniejszone pole w dawce 540 cGy (tzw. boost). W obu grupach przerwa pomiędzy napromienianiem a operacją wyniosła 4-6 tygodni. Operacja polegała na całkowitym wycięciu mesorectum. Odsetek wczesnych powikłań pooperacyjnych był podobny w obu grupach. Prawdopodobieństwo nawrotu miejscowego po obserwacji trwającej 5 lat wyniosło 11% u chorych poddanych pooperacyjnemu napromienianiu w porównaniu z 7% u chorych napromienianych przed operacją (p = 0,02). Prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów odległych wyniosło odpowiednio: 34 i 30% (p = 0,23).

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic we wskaźnikach 5-letnich przeżyć całkowitych i przeżyć bezobjawowych; wyniosły one u chorych napromienianych po operacji - w porównaniu z grupą chorych, których poddano radiochemioterapii przedoperacyjnej - odpowiednio: 55 vs 59% (p = 0,23) i 73 vs 78% (p = 0,38). W grupie chorych napromienianych przed operacją stwierdzono mniejszy odsetek przewlekłych zwężeń okolicy zespolenia - 2,7 vs 8,5% (p = 0,001). W podgrupie 180 chorych z nisko umiejscowionym guzem, u których chirurg przed randomizacją deklarował konieczność wykonania amputacji sposobem brzuszno-kroczowym, wśród osób poddanych napromienianiu po operacji w 19% przypadków (16/83) wykonano operację zachowującą zwieracze, podczas gdy u chorych napromienianych przed operacją odsetek ten wyniósł 39% (41/105; p = 0,004). Wyniki badania świadczą o przewadze napromieniania przedoperacyjnego nad pooperacyjnym. Potwierdziły one wyniki badania z randomizacją przeprowadzonego w Szwecji, które także wykazało większą skuteczność miejscową oraz mniejszy odsetek późnych powikłań u chorych poddanych napromienianiu przed operacją.

W 2003 roku zakończono polskie badanie, którym objęto chorych na raka dolnego odcinka odbytnicy.[6] W badaniu tym porównywano dwa schematy przedoperacyjnej radioterapii. Chorzy byli losowo dobierani do 2 grup, a następnie napromieniani 5 frakcjami po 5 Gy przez 5 kolejnych dni (zabieg wykonywano w następnym tygodniu) lub poddawani radiochemioterapii polegającej na zastosowaniu dawki 50,4 Gy we frakcjach po 1,8 Gy jednoczasowo z dwoma cyklami chemioterapii (5-FU, leukoworyna), przy czym operację wykonywano po 6 tygodniach. Po radiochemioterapii i 6-tygodniowej przerwie uzyskano większą regresję guza niż po krótkim napromienianiu, a zatem przypuszczano, że w tej grupie szansa na wykonanie operacji oszczędzającej zwieracze będzie większa (ponieważ regresja raka powoduje jednocześnie zwiększenie odległości pomiędzy dolnym biegunem guza a górnym brzegiem zwieraczy). Celem badania było zweryfikowanie tej hipotezy. W trakcie dyskusji nad projektem badania ustalono, że zakres resekcji będzie zależał od wielkości guza w trakcie operacji, a nie od wielkości guza przed leczeniem.

Badaniem objęto 316 chorych leczonych w 19 ośrodkach. Napromienianie lepiej tolerowali chorzy leczeni dużymi dawkami - odsetek wczesnych powikłań popromiennych III i IV stopnia wyniósł w tej grupie chorych 3% w porównaniu z 18% w grupie poddanej radiochemioterapii (p <0,001). Pomiary guzów dokonane po operacjach wykazały, że zmiany były średnio o 1,9 cm mniejsze (p <0,001) u chorych poddawanych radiochemioterapii. Mimo to odsetki chorych operowanych z zachowaniem zwieraczy były podobne w obu grupach i wyniosły: 61% po napromienianiu dawką 5 × 5 Gy i 58% po radiochemioterapii (p = 0,57). Również odsetek powikłań w obu grupach był podobny. Po zastosowaniu przedoperacyjnej radiochemioterapii u 5 chorych wykonano amputację brzuszno-kroczową odbytnicy - mimo całkowitej klinicznej regresji guza. Należy przypuszczać, że wynikało to z obawy chirurgów o możliwość pozostawienia mikroskopowych nacieków raka. Operujący lekarz prawdopodobnie nie miał pewności, czy bezpieczne jest pozostawienie w trakcie operacji tkanek makroskopowo wolnych od nowotworu, które jednak były zajęte przez guz przed leczeniem - może to tłumaczyć negatywny wynik badania. Dane z piśmiennictwa nie pozwalają na definitywne rozstrzygnięcie tej kwesti.

Nadal nie ma istotnego postępu, jeśli chodzi o stosowanie chemioterapii uzupełniającej po radykalnej operacji wykonywanej z powodu raka okrężnicy. W ciągu ostatnich 10 lat nie nastąpiły w tej dziedzinie istotne zmiany. Najczęściej stosowanym programem chemioterapii uzupełniającej ("złotym standardem") pozostaje schemat opracowany w Mayo Clinic, polegający na 6-miesięcznej terapii z użyciem 5-FU i leukoworyny. Powinien on być wdrażany w przypadku guzów w stopniu zaawansowania C według klasyfikacji Dukesa (stopień III wg podziału TNM) oraz w stadium B przy współistnieniu czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem uogólnienia choroby.[7-11]

Podczas dorocznej konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO) przedstawiono wstępne wyniki dużego badania z randomizacją, w którym uczestniczyło 2248 chorych na raka jelita grubego w stopniu zaawansowania B lub C według klasyfikacji Dukesa (badanie ­MOSAIC). Celem badania była ocena skuteczności dwóch schematów terapii uzupełniającej. Chorzy z grupy I otrzymali 12 kursów według programu FOLFOX 4 (oksaliplatyna [lek niezarejestrowany w Polsce - przyp. red.] + 5-FU i leukoworyna), natomiast osoby z grupy II otrzymały 12 kursów 5-FU i leukoworyny według de Gramonta. Analiza wyników wykazała, że dodanie oksaliplatyny do 5-FU i leukoworyny poprawiło wskaźniki 3-letniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby o 25%. Jednakże działania niepożądane III i IV stopnia były częstsze u chorych leczonych według schematu FOLFOX 4.

W przeciwieństwie do leczenia uzupełniającego w paliatywnym leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego zaszły w ciągu ostatnich kilku lat bardzo istotne zmiany. Wprowadzono do praktyki klinicznej nowe schematy terapii wielolekowej oraz nowe leki z grupy cytostatyków wykazujące dużą aktywność przeciwnowotworową (irynotekan, oksaliplatyna), zastosowano także doustne pochodne fluoropirymidyny (kapecytabina, UFT czyli ftorafur) oraz terapię na poziomie molekularnym. Coraz większy odsetek chorych jest poddawany w pierwszej fazie leczenia chemioterapii wielolekowej. Do wielolekowej chemioterapii tzw. pierwszego rzutu (w której obok 5-FU i leukoworyny stosuje się także irynotekan lub oksaliplatynę), należy kwalifikować chorych, u których:
- wielkość przerzutów nieznacznie przekracza kryteria resekcyjności (zmniejszenie rozmiarów zmian przerzutowych po chemioterapii niekiedy umożliwia ich doszczętne usunięcie);
- masa guza jest znaczna i występują powikłania zagrażające życiu lub stwierdza się dużą dynamikę choroby;
- występują tak zwane korzystne czynniki rokownicze zdefiniowane przez Saltza (prawidłowe stężenie dehydrogenazy mleczanowej, bilirubiny, dobry stan ogólny);
- schematy te należy ponadto proponować osobom młodym (umownie =<50. rż.).

W przypadku chorych, u których guz rośnie wolno lub gdy rokowanie określa się jako pośrednie, a także u osób w podeszłym wieku rekomendowana jest nadal terapia sekwencyjna, przez co rozumie się zastosowanie w "pierwszym rzucie" chemioterapii według schematu z Mayo Clinic, a w "drugim rzucie" - schematu wielolekowego. Szacuje się, że do terapii sekwencyjnej może zostać zakwalifikowanych około 50% chorych. Przeważa pogląd, że chorzy wymagający leczenia systemowego powinni otrzymać wszystkie dostępne aktywne cytostatyki. Szczególnie rekomendowana jest terapia 5-FU z leukoworyną, irynotekanem i oksaliplatyną. Nie ustalono jak dotąd, jaka powinna być kolejność stosowania wymienionych leków. Na ostatnim kongresie ASCO (2003 r.) przedstawiono wyniki badania N 9741, przeprowadzonego przez North Central Cancer Treatment Group. W badaniu tym porównywano trzy schematy chemioterapii paliatywnej: program IFL (irynotekan + 5-FU + leukoworyna wg schematu Saltza), program IROX (irynotekan + oksaliplatyna wg Wassermana) i program FOLFOX 4 (oksaliplatyna + 5-FU + leukoworyna wg de Gramonta).

Badanie to wykazało największy odsetek odpowiedzi, najdłuższy czas do progresji i najdłuższe przeżycia w grupie chorych leczonych według schematu FOLFOX 4. Również profil działań niepożądanych był najkorzystniejszy w przypadku osób leczonych według tego schematu. Takie działania niepożądane, jak nudności, wymioty, biegunka i gorączka w przebiegu neutropenii, występowały u tych chorych zdecydowanie rzadziej niż w innych grupach. Jedyne działanie niepożądane przyjmowanych leków częstsze u chorych leczonych według schematu FOLFOX 4, to neuropatia czuciowa. Badanie to wykazało, że pacjenci odnoszą większą korzyść, jeśli lekiem pierwszego wyboru jest oksaliplatyna, a drugiego wyboru - irynotekan. Jednakże na podstawie tego badania, nie można określić, jaka powinna być kolejność stosowania cytostatyków, ponieważ w trakcie badania oksaliplatyna podawana była łącznie z 5-FU w ciągłym wlewie, a irynotekan - łącznie z 5-FU podawanym w krótkotrwałym wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Wiele danych wskazuje na to, że podczas kongresu ASCO w 2004 roku można oczekiwać prezentacji wyników kolejnych wieloośrodkowych badań klinicznych, które wytyczą nowe standardy postępowania zwłaszcza w leczeniu wspomagającym (adiuwantowym) chorych na raka jelita grubego.

Piśmiennictwo

1. National Institutes of Health http://consensus.nih.gov

2. Nelson H., Petrelli N., Carlin A. i wsp.: Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J. Natl. Cancer Inst., 2001; 93: 583-596

3. Anthony T., Long J.: Measurement of health-related quality of life in patients with colon and rectal disease. Seminars in Colon & Rectal Surgery, 2003; 14: 33-46

4. Olędzki J.: Własna modyfikacja zbiornika jelitowego jako metody rekonstrukcji jelita grubego po resekcji raka odbytnicy. Aspekty chirurgiczne i ocena jakości życia. Nowotwory J. Oncol., 2003; 53: 3 

5. Sauer R.: Adjuvant vs. neoadjuvant combined modality treatment for locally advanced rectal cancer: first results of the German Rectal Cancer Study (CAO/ARO/AIO-94). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2003; 57: 124-125

6. Bujko K., Nowacki M.P., Nasierowska-Guttmejer A. i wsp.: Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother. Oncol., 2004 (w druku) (www.sciencedirect.com)

7. Adjei A.A.: A review of the pharmacology and clinical activity of new chemotherapy agents for the treatment of colorectal cancer. Br. J. Clin. Pharmacol., 1999; 48: 265-277

8. Price T., Hill M.: UFT/leucovorin plus irinotecan in advanced or metastatic colorectal cancer. Oncology, 2000; 14: 28-31

9. Szelenyi H., Hohenberger P., Lochs H. i wsp.: Sequential trimetrexate, 5-fluorouracil and folinic acid are effective and well tolerated in metastatic colorectal carcinoma. The phase II study group of the AIO. Oncology, 2000; 58: 273-279

10. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. i wsp.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 905-914

11. Sobrero A.F.: Scheduling of fluorouracil: a forget-me-not in the jungle of doublets. J. Clin. Oncol., 2004; 22: 4-6

O tym się mówi

  • "Lekarze, którzy nie rozumieją, po co są"
    "W gronie 160 tys. lekarzy zawsze znajdzie się kilkudziesięciu, którzy nie rozumieją, po co są" - stwierdził w TVN24 pozostający na stanowisku ministra zdrowia Bartosz Arłukowicz.
  • 2,5 tys. rezydentur
    Resort zdrowia ogłosił wykaz rezydentur: 2,5 tys. młodych lekarzy rozpocznie jesienią naukę wybranej przez siebie specjalizacji za pieniądze z budżetu państwa.
  • Radźcie sobie sami
    Lekarze z małych szpitali nieraz całymi dniami wydzwaniają do specjalistycznych placówek z prośbą o przyjęcie ich pacjenta. Jeśli ryzyko śmierci jest duże albo leczenie drogie, odmawia im się ratunku pod byle pretekstem – alarmuje "Gazeta Wyborcza".
  • Pobierz wrześniową listę leków refundowanych
    1 września zaczyna obowiązywać nowy wykaz leków refundowanych. Po raz kolejny przygotowaliśmy dla Państwa listę leków refundowanych w formacie pdf (tylko 87 stron).
  • REKLAMA
    Tajemnice mózgu - czy trening kognitywny z wykorzystaniem gier wideo wpływa na aktywność mózgu?

    Kognitywistyka zajmuje się poszukiwaniem m.in. metod zwiększenia możliwości naszej pamięci operacyjnej (zwanej też pamięcią roboczą), która odpowiedzialna jest za przetwarzanie napływających do nas informacji, ich kodowanie i przechowywanie. Istnieją przesłanki, że trening kognitywny z wykorzystaniem gier wideo może prowadzić do poprawy sprawności pamięci operacyjnej. Czy warto więc grać w gry wideo?
    Dowiedz się więcej.
    Partner portalu lekforte.pl Cavinton®Forte