Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
26 listopada 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Postępy w leczeniu nowotworów jelita grubego w 2003 roku

01.09.2004
prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Kierownik Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii Instytutu
im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
dr hab. med. Krzysztof Bujko i dr hab. med. Katarzyna Jaskóła
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Mimo systematycznej poprawy wyników leczenia nowotworów jelita grubego nadal nie udało się osiągnąć przełomu, który satysfakcjonowałby zarówno chorych, jak i lekarzy. W Polsce wyniki leczenia tych nowotworów w skali całej populacji wyraźnie odbiegają od uzyskiwanych w innych krajach europejskich (są dwa razy gorsze). Natomiast w wysoce specjalistycznych ośrodkach krajowych wyniki te są na światowym poziomie. Podstawową metodą leczenia pozostaje operacja, a jakość leczenia - uzależniona od umiejętności chirurga i wyposażenia, jakim dysponuje - jest drugim (po stopniu zaawansowania choroby) istotnym statystycznie czynnikiem wpływającym na rokowanie (wytyczne National Institutes of Health w USA).[1,2] Obecnie coraz większą wagę przywiązuje się do oceny jakości życia chorych leczonych z powodu nowotworów jelita grubego. Nie umniejszając roli różnego rodzaju badań pomiarowych (np. pomiarów elektromanometrycznych), w ocenie skuteczności leczenia coraz częściej podkreśla się znaczenie zadowolenia chorych, szczególnie zaś osób po operacjach rekonstrukcyjnych, zachowujących zwieracze lub odtwarzających ciągłość jelita i zwieracze.[3,4] Piśmiennictwo światowe obfituje w doniesienia omawiające te problemy, a przywołane tutaj badania dostarczają wielu cennych informacji, wykraczając daleko poza ramy niniejszego przeglądu. Wniosek, jaki należy wyciągnąć z omawianych publikacji jest taki, że współczesne leczenie nowotworów jelita grubego jest leczeniem skojarzonym, korzystającym w odpowiednim czasie i odpowiedniej kolejności z możliwości zarówno radio-, jak i chemioterapii. Właśnie tym zagadnieniom zostanie poświęcony niniejszy przegląd piśmiennictwa.

Za ważne doniesienie dotyczące zastosowania radioterapii w leczeniu chorych na raka odbytnicy należy uznać opublikowany w 2003 roku artykuł omawiający wyniki przeprowadzonego w Niemczech badania z randomizacją. Celem badania było porównanie skuteczności chemioradioterapii przedoperacyjnej z chemioradioterapią pooperacyjną.[5] Do badania zakwalifikowano 823 chorych na raka odbytnicy o zaawansowaniu klinicznym T3-4N+. Chorych - losowo przydzielanych do dwóch grup - poddawano odpowiednio: radiochemioterapii przed- bądź pooperacyjnej. W obu grupach stosowano napromienianie w dawce 5040 cGy w 28 frakcjach jednoczasowo z podawaniem 5-FU w 120-godzinnym wlewie ciągłym w dawce 1000 mg/m2/d, w 1. i 5. tygodniu napromieniania. Dodatkowo, u chorych poddanych radiochemioterapii pooperacyjnej stosowano napromienianie na zmniejszone pole w dawce 540 cGy (tzw. boost). W obu grupach przerwa pomiędzy napromienianiem a operacją wyniosła 4-6 tygodni. Operacja polegała na całkowitym wycięciu mesorectum. Odsetek wczesnych powikłań pooperacyjnych był podobny w obu grupach. Prawdopodobieństwo nawrotu miejscowego po obserwacji trwającej 5 lat wyniosło 11% u chorych poddanych pooperacyjnemu napromienianiu w porównaniu z 7% u chorych napromienianych przed operacją (p = 0,02). Prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów odległych wyniosło odpowiednio: 34 i 30% (p = 0,23).

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic we wskaźnikach 5-letnich przeżyć całkowitych i przeżyć bezobjawowych; wyniosły one u chorych napromienianych po operacji - w porównaniu z grupą chorych, których poddano radiochemioterapii przedoperacyjnej - odpowiednio: 55 vs 59% (p = 0,23) i 73 vs 78% (p = 0,38). W grupie chorych napromienianych przed operacją stwierdzono mniejszy odsetek przewlekłych zwężeń okolicy zespolenia - 2,7 vs 8,5% (p = 0,001). W podgrupie 180 chorych z nisko umiejscowionym guzem, u których chirurg przed randomizacją deklarował konieczność wykonania amputacji sposobem brzuszno-kroczowym, wśród osób poddanych napromienianiu po operacji w 19% przypadków (16/83) wykonano operację zachowującą zwieracze, podczas gdy u chorych napromienianych przed operacją odsetek ten wyniósł 39% (41/105; p = 0,004). Wyniki badania świadczą o przewadze napromieniania przedoperacyjnego nad pooperacyjnym. Potwierdziły one wyniki badania z randomizacją przeprowadzonego w Szwecji, które także wykazało większą skuteczność miejscową oraz mniejszy odsetek późnych powikłań u chorych poddanych napromienianiu przed operacją.

W 2003 roku zakończono polskie badanie, którym objęto chorych na raka dolnego odcinka odbytnicy.[6] W badaniu tym porównywano dwa schematy przedoperacyjnej radioterapii. Chorzy byli losowo dobierani do 2 grup, a następnie napromieniani 5 frakcjami po 5 Gy przez 5 kolejnych dni (zabieg wykonywano w następnym tygodniu) lub poddawani radiochemioterapii polegającej na zastosowaniu dawki 50,4 Gy we frakcjach po 1,8 Gy jednoczasowo z dwoma cyklami chemioterapii (5-FU, leukoworyna), przy czym operację wykonywano po 6 tygodniach. Po radiochemioterapii i 6-tygodniowej przerwie uzyskano większą regresję guza niż po krótkim napromienianiu, a zatem przypuszczano, że w tej grupie szansa na wykonanie operacji oszczędzającej zwieracze będzie większa (ponieważ regresja raka powoduje jednocześnie zwiększenie odległości pomiędzy dolnym biegunem guza a górnym brzegiem zwieraczy). Celem badania było zweryfikowanie tej hipotezy. W trakcie dyskusji nad projektem badania ustalono, że zakres resekcji będzie zależał od wielkości guza w trakcie operacji, a nie od wielkości guza przed leczeniem.

Badaniem objęto 316 chorych leczonych w 19 ośrodkach. Napromienianie lepiej tolerowali chorzy leczeni dużymi dawkami - odsetek wczesnych powikłań popromiennych III i IV stopnia wyniósł w tej grupie chorych 3% w porównaniu z 18% w grupie poddanej radiochemioterapii (p <0,001). Pomiary guzów dokonane po operacjach wykazały, że zmiany były średnio o 1,9 cm mniejsze (p <0,001) u chorych poddawanych radiochemioterapii. Mimo to odsetki chorych operowanych z zachowaniem zwieraczy były podobne w obu grupach i wyniosły: 61% po napromienianiu dawką 5 × 5 Gy i 58% po radiochemioterapii (p = 0,57). Również odsetek powikłań w obu grupach był podobny. Po zastosowaniu przedoperacyjnej radiochemioterapii u 5 chorych wykonano amputację brzuszno-kroczową odbytnicy - mimo całkowitej klinicznej regresji guza. Należy przypuszczać, że wynikało to z obawy chirurgów o możliwość pozostawienia mikroskopowych nacieków raka. Operujący lekarz prawdopodobnie nie miał pewności, czy bezpieczne jest pozostawienie w trakcie operacji tkanek makroskopowo wolnych od nowotworu, które jednak były zajęte przez guz przed leczeniem - może to tłumaczyć negatywny wynik badania. Dane z piśmiennictwa nie pozwalają na definitywne rozstrzygnięcie tej kwesti.

Nadal nie ma istotnego postępu, jeśli chodzi o stosowanie chemioterapii uzupełniającej po radykalnej operacji wykonywanej z powodu raka okrężnicy. W ciągu ostatnich 10 lat nie nastąpiły w tej dziedzinie istotne zmiany. Najczęściej stosowanym programem chemioterapii uzupełniającej ("złotym standardem") pozostaje schemat opracowany w Mayo Clinic, polegający na 6-miesięcznej terapii z użyciem 5-FU i leukoworyny. Powinien on być wdrażany w przypadku guzów w stopniu zaawansowania C według klasyfikacji Dukesa (stopień III wg podziału TNM) oraz w stadium B przy współistnieniu czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem uogólnienia choroby.[7-11]

Podczas dorocznej konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO) przedstawiono wstępne wyniki dużego badania z randomizacją, w którym uczestniczyło 2248 chorych na raka jelita grubego w stopniu zaawansowania B lub C według klasyfikacji Dukesa (badanie ­MOSAIC). Celem badania była ocena skuteczności dwóch schematów terapii uzupełniającej. Chorzy z grupy I otrzymali 12 kursów według programu FOLFOX 4 (oksaliplatyna [lek niezarejestrowany w Polsce - przyp. red.] + 5-FU i leukoworyna), natomiast osoby z grupy II otrzymały 12 kursów 5-FU i leukoworyny według de Gramonta. Analiza wyników wykazała, że dodanie oksaliplatyny do 5-FU i leukoworyny poprawiło wskaźniki 3-letniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby o 25%. Jednakże działania niepożądane III i IV stopnia były częstsze u chorych leczonych według schematu FOLFOX 4.

W przeciwieństwie do leczenia uzupełniającego w paliatywnym leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego zaszły w ciągu ostatnich kilku lat bardzo istotne zmiany. Wprowadzono do praktyki klinicznej nowe schematy terapii wielolekowej oraz nowe leki z grupy cytostatyków wykazujące dużą aktywność przeciwnowotworową (irynotekan, oksaliplatyna), zastosowano także doustne pochodne fluoropirymidyny (kapecytabina, UFT czyli ftorafur) oraz terapię na poziomie molekularnym. Coraz większy odsetek chorych jest poddawany w pierwszej fazie leczenia chemioterapii wielolekowej. Do wielolekowej chemioterapii tzw. pierwszego rzutu (w której obok 5-FU i leukoworyny stosuje się także irynotekan lub oksaliplatynę), należy kwalifikować chorych, u których:
- wielkość przerzutów nieznacznie przekracza kryteria resekcyjności (zmniejszenie rozmiarów zmian przerzutowych po chemioterapii niekiedy umożliwia ich doszczętne usunięcie);
- masa guza jest znaczna i występują powikłania zagrażające życiu lub stwierdza się dużą dynamikę choroby;
- występują tak zwane korzystne czynniki rokownicze zdefiniowane przez Saltza (prawidłowe stężenie dehydrogenazy mleczanowej, bilirubiny, dobry stan ogólny);
- schematy te należy ponadto proponować osobom młodym (umownie =<50. rż.).

W przypadku chorych, u których guz rośnie wolno lub gdy rokowanie określa się jako pośrednie, a także u osób w podeszłym wieku rekomendowana jest nadal terapia sekwencyjna, przez co rozumie się zastosowanie w "pierwszym rzucie" chemioterapii według schematu z Mayo Clinic, a w "drugim rzucie" - schematu wielolekowego. Szacuje się, że do terapii sekwencyjnej może zostać zakwalifikowanych około 50% chorych. Przeważa pogląd, że chorzy wymagający leczenia systemowego powinni otrzymać wszystkie dostępne aktywne cytostatyki. Szczególnie rekomendowana jest terapia 5-FU z leukoworyną, irynotekanem i oksaliplatyną. Nie ustalono jak dotąd, jaka powinna być kolejność stosowania wymienionych leków. Na ostatnim kongresie ASCO (2003 r.) przedstawiono wyniki badania N 9741, przeprowadzonego przez North Central Cancer Treatment Group. W badaniu tym porównywano trzy schematy chemioterapii paliatywnej: program IFL (irynotekan + 5-FU + leukoworyna wg schematu Saltza), program IROX (irynotekan + oksaliplatyna wg Wassermana) i program FOLFOX 4 (oksaliplatyna + 5-FU + leukoworyna wg de Gramonta).

Badanie to wykazało największy odsetek odpowiedzi, najdłuższy czas do progresji i najdłuższe przeżycia w grupie chorych leczonych według schematu FOLFOX 4. Również profil działań niepożądanych był najkorzystniejszy w przypadku osób leczonych według tego schematu. Takie działania niepożądane, jak nudności, wymioty, biegunka i gorączka w przebiegu neutropenii, występowały u tych chorych zdecydowanie rzadziej niż w innych grupach. Jedyne działanie niepożądane przyjmowanych leków częstsze u chorych leczonych według schematu FOLFOX 4, to neuropatia czuciowa. Badanie to wykazało, że pacjenci odnoszą większą korzyść, jeśli lekiem pierwszego wyboru jest oksaliplatyna, a drugiego wyboru - irynotekan. Jednakże na podstawie tego badania, nie można określić, jaka powinna być kolejność stosowania cytostatyków, ponieważ w trakcie badania oksaliplatyna podawana była łącznie z 5-FU w ciągłym wlewie, a irynotekan - łącznie z 5-FU podawanym w krótkotrwałym wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Wiele danych wskazuje na to, że podczas kongresu ASCO w 2004 roku można oczekiwać prezentacji wyników kolejnych wieloośrodkowych badań klinicznych, które wytyczą nowe standardy postępowania zwłaszcza w leczeniu wspomagającym (adiuwantowym) chorych na raka jelita grubego.

Piśmiennictwo

1. National Institutes of Health http://consensus.nih.gov

2. Nelson H., Petrelli N., Carlin A. i wsp.: Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J. Natl. Cancer Inst., 2001; 93: 583-596

3. Anthony T., Long J.: Measurement of health-related quality of life in patients with colon and rectal disease. Seminars in Colon & Rectal Surgery, 2003; 14: 33-46

4. Olędzki J.: Własna modyfikacja zbiornika jelitowego jako metody rekonstrukcji jelita grubego po resekcji raka odbytnicy. Aspekty chirurgiczne i ocena jakości życia. Nowotwory J. Oncol., 2003; 53: 3 

5. Sauer R.: Adjuvant vs. neoadjuvant combined modality treatment for locally advanced rectal cancer: first results of the German Rectal Cancer Study (CAO/ARO/AIO-94). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2003; 57: 124-125

6. Bujko K., Nowacki M.P., Nasierowska-Guttmejer A. i wsp.: Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother. Oncol., 2004 (w druku) (www.sciencedirect.com)

7. Adjei A.A.: A review of the pharmacology and clinical activity of new chemotherapy agents for the treatment of colorectal cancer. Br. J. Clin. Pharmacol., 1999; 48: 265-277

8. Price T., Hill M.: UFT/leucovorin plus irinotecan in advanced or metastatic colorectal cancer. Oncology, 2000; 14: 28-31

9. Szelenyi H., Hohenberger P., Lochs H. i wsp.: Sequential trimetrexate, 5-fluorouracil and folinic acid are effective and well tolerated in metastatic colorectal carcinoma. The phase II study group of the AIO. Oncology, 2000; 58: 273-279

10. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. i wsp.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 905-914

11. Sobrero A.F.: Scheduling of fluorouracil: a forget-me-not in the jungle of doublets. J. Clin. Oncol., 2004; 22: 4-6

Kup kasę fiskalną z MP

  • Kasa fiskalna Nano E Med taniej niż u producenta. Sprawdź!

O tym się mówi

  • Uczelnie medyczne nie chcą konkurencji
    To już pewne: dwie uczelnie niemedyczne – Uniwersytet Jana Kochanowskiego z Kielc i Uniwersytet Rzeszowski – od przyszłego roku zaczną kształcić lekarzy. Na ostatniej prostej jest Uniwersytet Zielonogórski. Uczelnie medyczne protestują, obawiając się odpływu pieniędzy i kadry - pisze "Dziennik Gazeta Prawna".
  • Wyniki wyborów wstrzymają pakiet?
    Co wspólnego mają wybory samorządowe z pakietem onkologicznym? Mogą mieć, i to bardzo dużo. Już kilka godzin po ogłoszeniu sondażowych wyników prominentni politycy PO zaczęli mówić o konieczności pilnego przeglądu planów ministerstw.
  • Przełom w sprawie refundacji leków?
    Narodowy Fundusz Zdrowia nie może żądać od lekarza zwrotu pieniędzy za leki przepisane na błędnie wypełnionej recepcie, jeśli pacjentowi naprawdę były potrzebne - orzekł Sąd Najwyższy.
  • Nieodrobiona lekcja refundacyjna
    Nawet jeśli MZ zdąży z wydaniem rozporządzeń, a NFZ - zarządzeń do pakietu onkologicznego, świadczeniodawcy nie będą mieć szans zapoznania się z nowymi przepisami z odpowiednim wyprzedzeniem i zaplanowania działań w zmienionej rzeczywistości prawnej.
  • REKLAMA
    Mechanizm działania i metabolizm winpocetyny – dawki terapeutyczne

    Winpocetyna jest związkiem o złożonym mechanizmie działania, wynikającym z wielu mechanizmów farmakologicznych. Efekt terapeutyczny wywołuje blokowanie kanałów Na+, Ca2+, blokowanie fosfodiesterazy 1 (PDE1), łączenie się z receptorami glutaminowymi NMDA i AMPA oraz ich blokowanie, a także blokowanie wychwytu zwrotnego adenozyny.
    Dowiedz się więcej.
    Partner portalu lekforte.pl Cavinton®Forte