Jak rozpoznawać zespół aktywacji mastocytów – praktyczne wskazówki

08.07.2021
dr n. med. Jan Romantowski1, dr n. med. Aleksandra Górska1, prof. dr hab. n. med. Magdalena Lange2, dr n. med. Bogusław Nedoszytko2, dr n. med. Marta Gruchała-Niedoszytko3, prof. dr hab. n. med. Marek Niedoszytko1
1 Klinika Alergologii, Gdański Uniwersytet Medyczny
2 Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Gdański Uniwersytet Medyczny
3 Zakład Żywienia Klinicznego, Gdański Uniwersytet Medyczny

Od Redakcji: Niniejszy artykuł jest zmodyfikowaną wersją artykułu „How to diagnose mast cell activation syndrome: practical considerations”, opublikowanego w „Polish Archives of Internal Medicine” 2020; 130: 317–323.

Jak cytować: Romantowski J., Górska A., Lange M., Nedoszytko B., Gruchała-Niedoszytko M., Niedoszytko M.: Jak rozpoznawać zespół aktywacji mastocytów – praktyczne wskazówki. Med. Prakt., 2021; 5: 44–54

Skróty: CM (cutaneous mastocytosis) – mastocytoza skórna, DCM (diffuse cutaneous mastocytosis) – uogólniona mastocytoza skórna, ECNM – European Competence Network on Mastocytosis, IVA (insect venom allergy) – alergia na jad owadów błonkoskrzydłych, MCAS (mast cell activation syndrome) – zespół aktywacji mastocytów, MIS (mastocytosis in the skin) – mastocytoza w skórze, MPCM (maculopapular cutaneous mastocytosis) – skórna mastocytoza plamisto-grudkowa, REMA – Red Espanola de Mastocitosis, SM (systemic mastocytosis) – mastocytoza układowa

Streszczenie

Mastocyty (komórki tuczne) stanowią ważny składnik układu odpornościowego. Ich główną funkcją fizjologiczną jest obrona organizmu przed drobnoustrojami. Patologiczna aktywacja mastocytów prowadzi natomiast do wystąpienia rozmaitych skutków niepożądanych: od zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych po następstwa przewlekłe, takie jak osteoporoza i depresja. Taki obraz kliniczny jest charakterystyczny dla mastocytozy, jednak ostatnie badania wskazują, że istnieje grupa chorych z objawami nadmiernej degranulacji mastocytów, którzy nie spełniają kryteriów rozpoznania mastocytozy. Wyodrębniono więc nową jednostkę chorobową – zespół aktywacji mastocytów (MCAS). Rozpoznanie MCAS wymaga spełnienia 3 kryteriów: 1) typowe objawy kliniczne; 2) zwiększone stężenie tryptazy w surowicy; 3) dobra odpowiedź na leczenie antymediatorowe. Rozpoznanie MCAS jest szczególnie ważne u pacjentów z nawracającymi reakcjami anafilaktycznymi i pacjentów poddawanych immunoterapii z powodu alergii na jad owadów błonkoskrzydłych. Chorzy ci wymagają szczególnej opieki i modyfikacji terapii. W artykule przedstawiono typowe objawy, kryteria rozpoznania, mechanizmy genetyczne i konsekwencje rozpoznania MCAS. Szczególny nacisk położono na praktyczne wskazówki dla lekarzy.

Wprowadzenie

Mastocyty (komórki tuczne) należą do istotnych komórek efektorowych układu odpornościowego. Po raz pierwszy opisał je niemiecki naukowiec Paul Ehrlich, urodzony w Strzelinie na Dolnym Śląsku. Za swój wkład w immunologię otrzymał w 1908 roku Nagrodę Nobla. Mastocyty pełnią wiele funkcji, zarówno fizjologicznych, jak i w patogenezie chorób. Są głównymi komórkami efektorowymi w reakcjach nadwrażliwości typu I według Gella i Coombsa oraz w chorobach alergicznych, takich jak astma, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka i anafilaksja.1 Uwolnienie mediatorów z mastocytów następuje po przyłączeniu do ich receptora Fc?RI kompleksu alergen–przeciwciało IgE.1 Mastocyty biorą też udział w pierwszej linii obrony tkanek przeciwko wirusom, bakteriom, pasożytom (przede wszystkim robakom) oraz jadom owadów błonkoskrzydłych i węży.2 Ponadto uczestniczą w gojeniu ran, progresji chorób nowotworowych i patogenezie stwardnienia rozsianego oraz chorób przebiegających z nadmiernym włóknieniem, takich jak choroby śródmiąższowe płuc.2,3 Objawy miejscowej lub układowej aktywacji mastocytów dotyczą skóry (nagłe zaczerwienienie, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), układu oddechowego (zatkanie i świąd nosa, świsty, obrzęk gardła i krtani, kaszel, stridor), układu krążenia (hipotensja, wstrząs) i przewodu pokarmowego (kurczowy ból brzucha, wymioty, biegunka).2 Zespół aktywacji mastocytów (MCAS) rozpoznaje się, jeśli wyżej wymienione objawy są ciężkie i potwierdzi się udział mastocytów w ich patogenezie. Jak opisano powyżej, objawy nadmiernej aktywacji mastocytów mogą występować u wielu chorych. Zasadniczą składową postępowania diagnostycznego, szczególnie w przypadku wystąpienia anafilaksji, jest zidentyfikowanie pacjentów z mastocytami klonalnymi, występującymi w pierwotnym (klonalnym) MCAS, w tym w mastocytozie. Do jej rozwoju prowadzi nagromadzenie nieprawidłowych, klonalnych form mastocytów z mutacją (głównie D816V) w genie KIT.4 Jest to choroba o szerokim spektrum objawów z pogranicza hematologii, alergologii, dermatologii i endokrynologii, związana z naciekami atypowych mastocytów w szpiku kostnym, skórze i innych narządach.5 Klinika Alergologii, Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii oraz Klinika Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego wchodzą w skład European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) od 2005 roku. W tym czasie nasz zespół rozpoznał MCAS (w tym mastocytozę) u około 500 chorych. Niniejszy artykuł oparto na zaleceniach wypracowanych przez ECNM i doświadczeniach własnych.

Kryteria rozpoznania MCAS

W 2019 roku w wyniku międzynarodowego konsensusu ekspertów ustalono 3 kryteria, których obecność jest konieczna do rozpoznania MCAS:2,6

  1. obecność typowych, nawracających i ciężkich objawów aktywacji mastocytów obejmujących ≥2 narządy. Typowymi objawami są: pokrzywka, nagłe zaczerwienie skóry, świąd, świsty oddechowe, obrzęk naczynioruchowy, zatkanie nosa, tachykardia, hipotensja, biegunka. Nawracający ból głowy oraz zaburzenia pamięci i koncentracji również można traktować jako objawy MCAS, jednak podkreśla się ich małą swoistość.
  2. potwierdzenie nadmiernej aktywacji mastocytów w badaniach biochemicznych. Preferowanym markerem jest tryptaza (zwiększenie jej stężenia w surowicy w ciągu 4 godz. od wystąpienia objawów o ≥20% i ≥2 ng/ml). Inne markery to: histamina w surowicy lub w moczu, metabolity histaminy w moczu, prostaglandyna D2 w moczu, leukotrieny C4 i E4 w moczu, 11β-prostaglandyna F w moczu. Stężenie prostaglandyny D2 w dobowej zbiórce moczu uznaje się za najbardziej swoisty marker zwiększonej aktywacji mastocytów, jednak dostępność tego badania jest ograniczona.
  3. dobra odpowiedź kliniczna (całkowite ustąpienie lub znaczne ograniczenie objawów) na zastosowanie leków stabilizujących mastocyty lub leków antymediatorowych, tj. hamujących wytwarzanie lub wydzielanie mediatorów aktywacji mastocytów lub blokującymi receptory dla tych mediatorów. Główne znaczenie ma reakcja na leki przeciwhistaminowe. Można też uwzględnić skuteczność leków przeciwleukotrienowych, glikokortykosteroidów doustnych i kromonów, jednak reakcja na te leki jest mniej swoista i mogą być one skuteczne także w innych chorobach, podobnych do MCAS.7
U pacjentów, u których występują jedynie przejściowe, łagodne objawy (niespełniające kryterium 1) z potwierdzonymi pozostałymi kryteriami, można rozpoznać układową lub miejscową aktywację mastocytów; postępowanie w niej jest podobne jak w MCAS.2 Ponadto aktywację mastocytów można rozpoznać, gdy stwierdza się odpowiedź kliniczną na podanie adrenaliny (po tym, jak inne leki okazały się nieskuteczne), pod warunkiem spełnienia kryteriów 1 i 2 oraz występowania pierwotnej choroby mastocytów (np. mastocytozy układowej) lub choroby mediowanej przez IgE (np. alergii).6
Po potwierdzeniu rozpoznania MCAS należy sklasyfikować dany przypadek w zależności od jego przyczyny. Pierwotny (klonalny) MCAS jest wynikiem proliferacji monoklonalnych mastocytów (z mutacją KIT, CD25+). W większości przypadków jest to mastocytoza skórna (CM) lub układowa (SM). Pozostałe przypadki pierwotnego MCAS spełniają tylko 1 lub 2 kryteria mniejsze rozpoznania SM (tab.). Wtórny MCAS definiuje się jako aktywację mastocytów wynikającą z innych, zidentyfikowanych przyczyn.8 Najczęstszą jest nadwrażliwość typu 1 według klasyfikacji Gella i Coombsa z przewlekłą aktywacją mastocytów poprzez swoiste alergenowo przeciwciała klasy IgE.9 Najczęstszymi alergenami są: jad owadów błonkoskrzydłych, pokarmy i leki. Chociaż aktywację mastocytów poprzez IgE i FcεRI uznaje się za najsilniejszą, mastocyty posiadają na powierzchni wiele innych receptorów.10 Bakterie mogą aktywować mastocyty poprzez receptory toll-like (TLR) typu 2, 3, 4 i 6, receptor fMLP i układ dopełniacza.11 Mastocyty mają też receptory dla estrogenu, progesteronu, kortykoliberyny i melanotropiny, dlatego zwiększone stężenie tych hormonów może powodować wtórny MCAS. Niektóre leki mogą aktywować mastocyty przez receptor MRGPRX2 (Mas-related G-protein coupled receptor member X2) lub bezpośrednio. Należą do nich opioidy, leki zwiotczające mięśnie, dożylne środki kontrastowe, adenozyna, leki znieczulające miejscowo. Ich częste stosowanie może być przyczyną wtórnego MCAS. Po wykluczeniu pierwotnego i wtórnego MCAS rozpoznaje się MCAS idiopatyczny.9

Tabela. Kryteria diagnostyczne układowej mastocytozy wg WHO (2016)
kryterium większe
wieloogniskowe, gęste nacieki mastocytów (skupiska ≥15 mastocytów) w trepanobiopsji szpiku kostnego i/lub bioptatach innych narządów (z wyjątkiem skóry)
kryteria mniejsze
  1. obecność atypowych mastocytów w rozmazach szpiku lub wrzecionowatych mastocytów w bioptatach narządów wewnętrznych (z wyjątkiem skóry) stanowiących >25% wszystkich postaci mastocytów
  2. obecność mutacji D816V genu KIT w szpiku lub innym narządzie (z wyjątkiem skóry)
  3. mastocyty w szpiku kostnym, krwi lub innych narządach (z wyjątkiem skóry) wykazujące ekspresję CD2 i/lub CD25
  4. stężenie tryptazy w surowicy >20 ng/ml (nie dotyczy chorych z towarzyszącym mastocytozie innym nowotworem układu krwiotwórczego)
Do rozpoznania konieczne jest spełnienie 1 większego i 1 mniejszego albo 3 mniejszych kryteriów.
WHO – Światowa Organizacja Zdrowia

Niektórzy pacjenci mogą mieć jednocześnie pierwotny i wtórny MCAS. Jest to sytuacja dość często spotykana u osób z alergią na jad owadów błonkoskrzydłych.12,13 Chorzy ci wymagają przewlekłej immunoterapii, terapii antymediatorowej i zestawu ratunkowego z 2 ampułkostrzykawkami z adrenaliną.14

Jakie są wskazania do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku MCAS?

Typowym zaburzeniem obserwowanym w MCAS są nawracające, ciężkie reakcje anafilaktyczne.15 Prawdopodobieństwo rozpoznania MCAS rośnie, jeżeli te reakcje przebiegają z hipotensją i bez zmian skórnych, takich jak pokrzywka czy obrzęk naczynioruchowy.16,17 W trakcie napadu anafilaksji należy przede wszystkim ustabilizować stan ogólny pacjenta, zanim się rozpocznie postępowanie diagnostyczne.
Postępowanie diagnostyczne w MCAS zazwyczaj rozpoczyna się w związku z wystąpieniem typowych objawów (takich jak anafilaksja lub świąd), dlatego algorytm diagnostyczny powinien się częściowo pokrywać z algorytmem diagnostycznym anafilaksji (ryc. 1). Wskazania do diagnostyki MCAS są takie same jak w przypadku podejrzenia SM.2 Zgodnie z tym MCAS należy podejrzewać w następujących sytuacjach klinicznych:

  1. anafilaksja z hipotensją, zwłaszcza w przypadku występowania alergii na jad owadów błonkoskrzydłych lub anafilaksji idiopatycznej
  2. ciężka osteopenia (wskaźnik T <2) lub osteoporoza u mężczyzny lub u kobiety przed menopauzą
  3. nawracający ból głowy i biegunka, szczególnie po wykluczeniu przyczyn ze strony przewodu pokarmowego, alergii i nietolerancji pokarmowych
  4. świąd i nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy) bez uchwytnej przyczyny; w tych przypadkach należy też wziąć pod uwagę przewlekłą pokrzywkę i CM
  5. nietypowo przebiegające zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne
  6. rozpoznanie CM
  7. pacjenci, którzy przebyli reakcję anafilaktyczną z ≥2 punktami w skali REMA (Red Espanola de Mastocitosis), uwzględniającej płeć, stężenie tryptazy w surowicy i objawy (świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, omdlenie).
Skali REMA używa się do kwalifikacji pacjentów do biopsji szpiku kostnego.18 Valent i wsp. zaproponowali algorytm diagnostyczny z uwzględnieniem biopsji szpiku kostnego w MCAS (częściowo przedstawiony na ryc. 1).2,19

(kliknij rycinę, by powiększyć)

Ryc. 1. Algorytm diagnostyczny zespołu aktywacji mastocytów

Objawy aktywacji i degranulacji mastocytów mogą wynikać z aktywacji szlaku IgE-zależnego lub z IgE-niezależnego mechanizmu nadwrażliwości.9 Nasilenie aktywacji mastocytów zależy od rodzaju czynnika wyzwalającego, mechanizmu aktywacji i od chorób towarzyszących.
Częstość występowania anafilaksji szacuje się na 0,05–2% populacji ogólnej, natomiast wśród chorych na mastocytozę na 22–49% osób dorosłych i 6–9% dzieci.13,20 Jedną z głównych przyczyn reakcji anafilaktycznych wśród chorych na mastocytozę w Europie są użądlenia przez owady błonkoskrzydłe – osy, pszczoły, trzmiele i szerszenie.4,13,20,21 Częstość występowania MCAS wśród chorych z alergią na jad owadów wynosi 1–7,9%.12,20 W większości tych przypadków anafilaksja przebiega bez objawów skórnych (pokrzywka, inna osutka, obrzęk naczynioruchowy), ale z dominującymi objawami z układu sercowo-naczyniowego, tj. hipotensją prowadzącą do utraty przytomności. Dlatego ciężkie reakcje anafilaktyczne przebiegające bez udziału skóry uważa się za czynnik ryzyka MCAS.8,16
U chorych z alergią na jad owadów błonkoskrzydłych, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna przebiegająca z objawami sercowo-naczyniowymi lub u których się stwierdza stale zwiększone stężenie tryptazy w surowicy, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku mastocytozy z uwzględnieniem trepanobiopsji szpiku kostnego.12,20> Uważa się, że u części tych pacjentów może występować niewielki naciek nieprawidłowych mastocytów w szpiku kostnym, dlatego diagnostykę należy prowadzić w wyspecjalizowanych ośrodkach dysponujących bardzo czułymi technikami.20 Główne badania diagnostyczne w razie podejrzenia MCAS to: badanie dermatologiczne, oznaczenie stężenia tryptazy w surowicy oraz badanie krwi lub szpiku w kierunku mutacji D816V w genie KIT.

Jakie są skórne objawy mastocytozy? Kiedy wykonywać biopsję skóry?


Ryc. 2. Plamisto-grudkowa mastocytoza skóry (MPCM)



Ryc. 3. Dodatni objaw Dariera



Ryc. 4. Uogólniona mastocytoza skórna (DCM)

Terminem „mastocytoza w skórze” (MIS) określa się heterogenne zmiany skórne występujące w CM i SM.7 MIS jest rozpoznaniem tymczasowym, używanym przed sprawdzeniem pozostałych kryteriów rozpoznania SM i ustaleniem ostatecznego rozpoznania CM albo SM. CM rozpoznaje się, gdy nie są zajęte szpik ani narządy wewnętrzne.7,22 U dorosłych SM może przebiegać ze zmianami skórnymi lub bez nich.19,22,23 Najczęstszą manifestacją MIS u dorosłych jest skórna mastocytoza plamisto-grudkowa (MPCM), dawniej określana jako pokrzywka barwnikowa (urticaria pigmentosa).22,23 Szacuje się, że MPCM występuje u około 95% pacjentów z indolentnym typem SM i tylko u około 50% chorych na zaawansowaną SM.19,22,24 W celu wykluczenia MIS u wszystkich chorych, u których występują objawy zależne od mediatorów mastocytów i u których podejrzewa się CM, należy przeprowadzić badanie dermatologiczne i wykonać biopsję skóry.
MPCM to małe, okrągłe, brązowe bądź czerwone zmiany plamisto-grudkowe o jednolitym kształcie, które ulegają obrzękowi i zaczerwienieniu pod wpływem podrażnienia, ciepła lub stresu emocjonalnego (ryc. 2).22 Mechaniczne podrażnienie wykwitów CM może wywołać degranulację mastocytów w skórze, co powoduje obrzęk i rumień w obrębie zmian chorobowych. Reakcję tę nazywa się objawem Dariera (ryc. 3). Jest on bardzo swoisty dla CM22,25 i należy go odróżnić od dermografizmu, wywołanego przez podrażnienie skóry chorobowo niezmienionej. U dorosłych rzadziej występuje polimorficzny wariant MPCM, w którym wykwity różnią się pod względem wielkości, kształtu, wyniosłości i pigmentacji.22 U chorych mogą występować jedynie pojedyncze wykwity, zwykle zlokalizowane na udach lub tułowiu. U niektórych chorych wykwity się zlewają lub towarzyszą im teleangiektazje.22
Dorośli rzadko chorują na uogólnioną mastocytozę skórną (DCM) – najcięższą postać kliniczną CM, w której nacieki mastocytów zajmują prawie całą powierzchnię skóry (ryc. 4).26,27 Zazwyczaj DCM występuje od urodzenia lub od wczesnego niemowlęctwa i manifestuje się jako uogólniony rumień z obecnością pęcherzy. U dorosłych DCM manifestuje się uogólnionym pogrubieniem skóry z silnie zaznaczonym objawem Dariera.26
Chorzy na MIS mogą doświadczać objawów związanych z degranulacją mastocytów zarówno ogólnoustrojowych, jak i skórnych, takich jak świąd i nagłe zaczerwienienie (pęcherze występują tylko u dzieci).7,22 MIS rozpoznaje się na podstawie morfologii zmian skórnych i wyniku biopsji skóry.22 Dla MIS znamienne jest 4–8-krotne zwiększenie liczby mastocytów w obrazie histopatologicznym skóry (tj. ok. 40 mastocytów/mm2).7,22,28 Do identyfikacji komórek w badaniu immunohistochemicznym zaleca się użycie przeciwciał przeciwko tryptazie lub receptorowi KIT (CD117). W sytuacjach wątpliwych, kiedy obraz histologiczny nie jest diagnostyczny, obecność mutacji D816V KIT w zmianach skórnych pozwala potwierdzić rozpoznanie MIS.7,22

Stężenie tryptazy i innych mediatorów

W diagnostyce MCAS (w tym mastocytozy) podstawowym badaniem laboratoryjnym jest oznaczenie stężenia tryptazy w surowicy.19 Jeśli wynosi ono <15 ng/ml i nie zwiększa się w okresie objawów, uznaje się je za nieznamienne i przy nieobecności MIS chory wymaga jedynie okresowej kontroli w poradni. Stężenie tryptazy >25 ng/ml jest wskazaniem do trepanobiopsji i biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego z oceną histologiczną, cytologiczną, cytometryczną (CD2 i CD25) oraz molekularną (mutacje genu KIT).19 Jeśli stężenie tryptazy wynosi 15–25 ng/ml, należy ocenić pacjenta w skali REMA. Jeśli chory otrzymał ≥2 punkty w skali REMA lub stwierdzi się mutację D816V genu KIT we krwi obwodowej, również należy wykonać wyżej wymienione badania szpiku.18
Zwiększone stężenie tryptazy w surowicy nie jest swoiste dla MCAS i może towarzyszyć innym chorobom.2 Do najczęstszych należą nowotwory układu krwiotwórczego: przewlekłe białaczki (szpikowa, eozynofilowa, bazofilowa), ostre białaczki (bazofilowa, szpikowa), zespoły mielodysplastyczne i nowotwory mieloproliferacyjne przebiegające z mutacją PDGFR lub FGFR.2,29 Przyczyną odczynowego zwiększenia stężenia tryptazy w surowicy mogą być też: niekontrolowane choroby alergiczne, przewlekła pokrzywka, przewlekłe choroby zapalne, infestacje pasożytnicze, schyłkowa niewydolność nerek, rodzinna hipertryptazemia.2 Rzadko zwiększone stężenie tryptazy stwierdza się u osób zdrowych. Fałszywie zwiększone wartości są spowodowane obecnością przeciwciał heterofilnych.2
Innymi markerami nadmiernej MCA są substancje wymienione w drugim kryterium rozpoznania MCAS (p. wyżej).30 Za wynik dodatni uznaje się zwiększenie o ≥50% stężenia ≥2 mediatorów bezpośrednio po wystąpieniu objawów w stosunku do stężenia w okresie bezobjawowym.2

strona 1 z 2

Gdzie kierować

Przedstawiamy aktualny wykaz dermatologicznych oddziałów klinicznych posiadających umowę z NFZ oraz dane kontaktowe konsultantów (stan na 01.05.2021 r.).

Konferencje i szkolenia dermatologiczne

American Academy of Dermatology Summer Meeting 05-08.08.2021r.

III Bieszczadzkie Spotkania z Dermatologią 1-3.09.2021r.

EADV’s 30th Anniversary Congress 29.09-02.10.2021r.

WAWDERM 2021 Warszawskie Dni Dermatologiczne 14-16.10.2021r.

11th World Congress on Itch (WCI) 22-23.10.2021r.

11. Konferencja CURRENT & FUTURE PERSPECTIVES OF MM & other hematological malignancies treatment 19-20.11.2021r.

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.