Jakie są najczęstsze zespoły uszno-nerkowe i jakie są ich podstawowe cechy kliniczne?

Jakie są najczęstsze zespoły uszno-nerkowe i jakie są ich podstawowe cechy kliniczne?

Zespoły uszno-nerkowe (ZUN) to heterogenna grupa chorób charakteryzujących się współwystępowaniem wrodzonych nieprawidłowości narządu słuchu i układu moczowego (p. także pyt., pyt. i pyt. w rozdz. „Niedosłuch”). U chorych z ZUN obserwuje się malformacje ucha zewnętrznego i/lub upośledzenie słuchu oraz wady układu moczowego lub zaburzenia ultrastruktury i czynności nerek (glomerulopatie i tubulopatie). Widocznym defektom małżowiny usznej (z niedosłuchem lub bez niego) zwykle towarzyszą wady struktury nerek i dróg moczowych, podczas gdy niedosłuch bez wad ucha zewnętrznego najczęściej występuje u chorych z glomerulo- i tubulopatiami. U pacjentów z ZUN spotykamy zarówno zdefiniowane jednostki chorobowe o znanej charakterystyce klinicznej i podłożu genetycznym (określony fenotyp i genotyp), jak i sporadyczne współwystępowanie wymienionych zaburzeń o nieznanej etiologii. Do pierwszych należą: zespół skrzelowo-uszno-nerkowy (branchio-oto-renal syndrome – BOR), zespół Townesa i Brocksa (ZTB), zespół Kallmanna i de Morsiera (ZKdM), zespół Alporta (ZA), zespół Fechtnera (ZF), zespół Epsteina (ZE) oraz niektóre, przebiegające z głuchotą, odmiany zespołu Barttera (ZB), kwasicy cewkowej dystalnej i rodzinnej krzywicy hipofosfatemicznej. Większość z tych chorób występuje bardzo rzadko, dlatego niektórzy pediatrzy nie mają do czynienia z tymi zaburzeniami. Razem jednak tworzą już dużą grupę różnych nieprawidłowości, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej pacjentów z problemami otolaryngologicznymi i nefrologicznymi.

Do najczęstszych zaburzeń należy ZA (1 na 5000 urodzeń), w którym defekt syntezy jednego z łańcuchów kolagenu typu IV prowadzi do nieprawidłowego ukształtowania błony filtracyjnej kłębuszka nerkowego oraz błon podstawnych narządu przedsionkowo-ślimakowego, skóry i struktur oka. Klinicznie ZA objawia się początkowo krwinkomoczem i/lub krwiomoczem, następnie stopniowo narasta białkomocz i postępuje upośledzenie czynności nerek. W klasycznej odmianie ZA, dziedziczonej w sposób sprzężony z płcią, schyłkowa niewydolność nerek dotyka 50% mężczyzn już w wieku 25 lat. Nefropatii towarzyszy postępujące odbiorcze upośledzenie słuchu w zakresie wysokich częstotliwości, które u dorosłych prowadzi do głuchoty, a także wady oka (stożek przedni soczewki, retinopatia).

Glomerulopatia z niedosłuchem i zaburzeniami ocznymi (zaćma) jest również typowa dla bardzo rzadkich chorób związanych z mutacjami genu MYH9, kodującego łańcuch ciężki niemięśniowej miozyny – ZF i ZE (MYH9-related disorders [MYH9-RD]). Ich wspólną cechą jest występowanie makrotrombocytopenii z łagodną skazą krwotoczną, w ZF dodatkowo neutrofile zawierają tzw. ciałka wtrętowe.

BOR i ZTB, a także sporadycznie występujące choroby o nieustalonej etiologii (np. anomalia CHARGE i zespół Goldenhara [ZG]), to zespoły wad wielonarządowych z nieprawidłowościami w zakresie ucha zewnętrznego, takimi jak przetoki przeduszne, przeduszne naddatki skórne, nieprawidłowo ukształtowane i asymetryczne małżowiny oraz zwężenie i zarośnięcie przewodu słuchowego zewnętrznego. Często towarzyszy im niedosłuch. BOR i ZTB mają określone podłoże genetyczne – mutacje genów EYA1 i SALL1 kodujących czynniki transkrypcyjne oraz uczestniczących w nefrogenezie, formowaniu narządu słuchu i wielu innych narządów. U chorych z tej grupy obserwuje się wiele nieprawidłowości w obrębie układu moczowego: od agenezji i aplazji, poprzez hipoplazję i dysplazję nerek, a także wady połączenia miedniczkowo-moczowodowego (wodonercze), zdwojenia, nerka podkowiasta i zastawki cewki tylnej. Dla BOR typowe są dodatkowo przetoki i torbiele szyjne, natomiast w ZTB występują wady odbytu i odbytnicy (zarośnięcie, zwężenia i przetoki) oraz palców rąk i stóp. Na asocjację CHARGE składają się, poza wadami uszu: szczelina tęczówki lub siatkówki (coloboma), wada serca, zarośnięcie nozdrzy tylnych, opóźnienie wzrastania i rozwoju psychoruchowego oraz hipoplazja narządów płciowych. Wady układu moczowego towarzyszą im w 25% przypadków. Dla ZG charakterystyczny jest jednostronny niedorozwój twarzy i wady kręgosłupa. ZG raczej nie jest zaliczany do ZUN, jednak wiele dostępnych danych wskazuje na znaczną częstość występowania wad układu moczowego u tych chorych. (W mojej dotychczasowej praktyce przez kilka lat opiekowałem się chłopcem z typowym obrazem klinicznym ZG, hipodysplazją nerek, wodonerczem i stwardnieniem szyi pęcherza.)

W niektórych odmianach ZB i kwasicy cewkowej dystalnej mutacje białek błonowych odpowiadających za transport jonów w komórkach cewek nerkowych i narządu przedsionkowo-ślimakowego prowadzą do nieprawidłowej funkcji nerek i zaburzeń słuchu. Choroby te charakteryzują się upośledzeniem wzrastania, poliurią i polidypsją oraz hipokaliemią. ZB towarzyszy zasadowica metaboliczna oraz postępujące włóknienie cewkowo-śródmiąższowe nerek. W kwasicy dystalnej występuje kwasica metaboliczna oraz hiperkalciuria prowadząca do wapnicy nerek. Obydwie choroby mogą powodować niewydolność nerek.

Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna ma postać krzywicy opornej na witaminę D z nadmiernym wydalaniem fosforanów w moczu. Niekiedy towarzyszy jej głuchota, a w etiologii odgrywają rolę różne czynniki, m.in. tzw. fosfatoniny (FGF-23 i inne).

ZKdM to genetycznie warunkowany hipogonadyzm hipogonadotropowy, zwykle dziedziczony w formie sprzężonej z płcią, najczęściej wywołany mutacją genu KAL1 kodującego molekułę adhezyjną anosminę-1. Poza hipoplazją gonad typowe jest zaburzenie lub zniesienie węchu, aplazja nerki, wodonercze, a u 5–10% chorych – upośledzenie słuchu. (sierpień 2013 nowe)

Piśmiennictwo

1. Szklarek M., Bilińska W., Zimmer-Nowicka J., Nowicki M.: Zespoły uszno-nerkowe – problem częstszy niż sądzimy. Opis przypadku i omówienie najczęstszych postaci. Przegl. Pediatr., 2006; 36: 228–237
2. Ritchey M., Norbeck J., Huang C. i wsp.: Urologic manifestation of Goldenhar syndrome. Urology, 1994, 43: 88–91