Postępy w chorobach wewnętrznych – najważniejsze dokonania ostatnich lat. Opinie ekspertów MIRCIM 2021 – cz. 1

Jak cytować: Wedzicha J., Rahman J., Rochwerg B., Dicker D., Gerstein H., Floege J., Dasgupta B., Aletaha D., Landewé R.B.M., Dawson-Hughes B.: Postępy w chorobach wewnętrznych – najważniejsze dokonania ostatnich lat. Opinie ekspertów MIRCIM 2021 – cz. 1. Med. Prakt., 2021; 9: 16–26

Od Redakcji: Poprosiliśmy ekspertów McMaster International Review Course of Internal Medicine (MIRCIM) o wskazanie trzech najważniejszych osiągnięć w ostatnim czasie w dziedzinie będącej przedmiotem ich wykładu podczas tegorocznej edycji MIRCIM. Poniżej publikujemy pierwszą część wypowiedzi. Jednocześnie zachęcamy do wysłuchania dyskusji (w j. angielskim; dostępne bezpłatnie) z udziałem poszczególnych ekspertów na stronie internetowej www.mircim.eu, jak również ich wykładów (dostępne za opłatą).

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

prof. Jadwiga Wedzicha
Imperial College London, Wielka Brytania

1. Bardzo ważne jest opracowanie preparatów (inhalatorów) zawierających 2 leki rozkurczające oskrzela. Łagodzą one duszność, poprawiają tolerancję wysiłku fizycznego i zmniejszają częstość zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Stanowią podstawę terapii i przy wczesnym zastosowaniu umożliwiają zachowanie czynności płuc i wydolności wysiłkowej, a ostatecznie poprawę rokowania. Kolejny krok to terapia potrójna – do 2 leków rozkurczających oskrzela dodajemy glikokortykosteroid wziewny. Chociaż leki rozkurczające oskrzela są dostępne od dawna, to zwykle stosowaliśmy je każdy z osobna, teraz natomiast dysponujemy preparatami złożonymi zawierającymi 2 leki (długodziałający β-mimetyk i długo działający lek przeciwcholinergiczny), a w razie potrzeby – gdy u chorego występują zaostrzenia – możemy u niego zastosować inhalator z 3 lekami.
2. Kolejne ważne osiągnięcie to włączenie wentylacji nieinwazyjnej (NIV) do terapii chorych na bardzo ciężką POChP. Od wielu lat stosujemy z dobrymi efektami tę metodę doraźnie w ostrej niewydolności oddechowej z hiperkapnią, ale teraz mamy nowe dane z bardzo dobrego badania z randomizacją. Badanie to wykazało, że przewlekła NIV u chorych na POChP z hiperkapnią zmniejsza częstość hospitalizacji i ryzyko zgonu. Przeprowadziłam jedno z pierwszych badań dotyczących tego zagadnienia niemal 20 lat temu i już wówczas widzieliśmy korzyści z takiego postępowania. Trzeba jednak było długo czekać na wyniki dużych badań z randomizacją. Aby uzyskać korzyści kliniczne z NIV, chorzy muszą być odpowiednio wentylowani. Konieczne jest więc monitorowanie chorego i upewnienie się, że zmniejszamy ciśnienie parcjalne CO2 we krwi, zwłaszcza w nocy; wtedy po pewnym czasie zauważymy u chorego korzystne efekty tej terapii.
3. Trzecie najważniejsze osiągnięcie to zrozumienie, że POChP zaczyna się na wczesnym etapie życia. Ktoś może powiedzieć, że wiedzieliśmy o tym od dawna. Jednakże nie, nie wiedzieliśmy. W większości badań klinicznych i wśród pacjentów, których leczymy, dominują chorzy na POChP w wieku >50 lub 60 lat. Obecnie wiemy, że chorzy, którzy w wieku średnim mają przewlekłe zapalenie oskrzeli, są obciążeni zwiększonym ryzykiem rozwoju POChP w dłuższej perspektywie. Jeśli więc mamy pacjenta w wieku 30–45 lat z zapaleniem oskrzeli w zimie, który jest palaczem tytoniu, to ryzyko wystąpienia POChP 10 czy 20 lat później jest u niego duże i jest to chory, którego powinniśmy nakłonić do rzucenia palenia i do zwiększenia aktywności fizycznej. A jeżeli taki chory już odczuwa duszność, możemy u niego zastosować leki rozkurczające oskrzela.

Choroby opłucnej

prof. Najib Rahman
University of Oxford, Wielka Brytania

1. Za najważniejsze dla bezpieczeństwa pacjentów uznałbym powszechne stosowanie ultrasonografii (USG) klatki piersiowej. Badanie to ogromnie poprawia bezpieczeństwo chorego, zwiększa dokładność oceny i dostarcza dodatkowych informacji diagnostycznych. Myślę, że każdy lekarz mający do czynienia z chorobami opłucnej powinien używać USG.
2. Drugie ważne osiągnięcie w leczeniu chorób opłucnej to stosowanie (doopłucnowo – przyp. red.) tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) z DNAzą u chorych z zakażeniem opłucnej. W 2011 roku opublikowaliśmy na ten temat pracę w „The New England Journal of Medicine” i od tej pory metodę tę szeroko się stosuje na świecie. Obecnie badamy, czy jest ona skuteczniejsza od leczenia chirurgicznego u chorych z zakażeniem opłucnej.
3. Trzecia metoda leczenia, która moim zdaniem zrewolucjonizowała postępowanie w chorobach opłucnej, to stosowanie stałego cewnika opłucnowego. Nie musimy już hospitalizować wszystkich chorych z płynem w jamie opłucnej w przebiegu nowotworu złośliwego i możemy zaproponować alternatywną metodę leczenia tym, u których pleurodeza okazała się nieskuteczna lub doszło do uwięzienia płuca (tzn. płuco nie rozpręża się całkowicie).

Niewydolność oddechowa

prof. Bram Rochwerg
McMaster University, Kanada

1. Spośród postępów, które dotyczą chorych przed intubacją, należy wskazać częstsze stosowanie tlenoterapii wysokoprzepływowej (HFNOT), bowiem – na co wskazuje coraz więcej danych – zmniejsza ryzyko konieczności intubacji. Znacznie zwiększyliśmy liczbę aparatów do HFNOT na oddziale intensywnej terapii (OIT), na którym pracuję, i stosujemy tę metodę powszechnie na oddziale ratunkowym, na oddziałach szpitalnych i u pacjentów na OIT. Zmieniło to wiele w praktyce. HFNOT jest wygodnym narzędziem, które możemy stosować, by uniknąć intubacji i poprawić efekty leczenia.
2. Dla chorych wymagających intubacji z powodu zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) niewątpliwie istotnym osiągnięciem jest rozwój miareczkowania dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego (PEEP) i coraz częstsze stosowanie wyższego PEEP. Zasadnicze znaczenie ma według mnie indywidualizacja PEEP i wykorzystywanie do tego celu różnych metod (takich jak utrzymanie otwartych dróg oddechowych przez cały cykl wymiany gazowej, balon przełykowy, tomografia impedancji elektrycznej i in.).
3. Blokada nerwowo-mięśniowa to kolejna metoda, która przeszła znaczącą ewolucję, ze wzlotami upadkami. Nadal nie ma całkowitej pewności co do optymalnego sposobu stosowania leków zwiotczających u chorych z oporną hipoksją lub ciężkim ARDS oraz czy podawać je w ciągłym wlewie czy w powtarzanych wstrzyknięciach. Osobiście skłaniam się do bardziej rozważnego stosowania blokady nerwowo-mięśniowej, zwłaszcza u chorych z ciężkim lub bardzo ciężkim ARDS. W tej populacji metodą, której znaczenie szczególnie podkreśliła pandemia COVID-19, jest układanie chorych na brzuchu. Na początku mojej kariery rzadko to robiłem, a teraz układanie na brzuchu pacjentów z ciężkim ARDS należy do mojej codziennej praktyki. Szczególnie w leczeniu chorych na COVID-19 na naszym OIT często stosujemy układanie na brzuchu, zmieniając pozycję ciała chorych od rana do wieczora. Takie podejście wynika w dużym stopniu z wyników badania PROSEVA i kolejnych badań wskazujących na korzyści z takiego postępowania.
4. W ARDS – nie tylko opornym, ale także ciężkim, w celu umożliwienia zastosowania wentylacji chroniącej płuca – coraz częściej stosuje się pozaustrojową oksygenację przezbłonową (ECMO). Sądzę, że ta tendencja się utrzyma, zwłaszcza że technika ta jest coraz bardziej dostępna, urządzenia do ECMO są coraz mniejsze, a kaniule cieńsze i łatwiejsze w użyciu.

Otyłość

prof. Dror Dicker
Tel Aviv University, Izrael

1. Uważam, że podstawową kwestią w leczeniu otyłości jest uznanie jej za chorobę. Ludzie na całym świecie mają skłonność do myślenia, że otyłość jest kwestią wyboru stylu życia, i dlatego obwiniają osoby żyjące z otyłością o to, że są leniwe, że jedzą za dużo i że same są sobie winne tego stanu. Uznanie otyłości za chorobę niesie w istocie komunikat, że jest ona zaburzeniem fizjologii organizmu. Nie należy obwiniać osób żyjących z otyłością o to, że są otyli; cierpią oni bowiem na chorobę, tak jak osoby z cukrzycą, astmą czy zastoinową niewydolnością serca. Jest to zaburzenie procesów fizjologicznych. Część z nich możemy wykazać, części jeszcze nie znamy, ale – jeszcze raz podkreślę – otyłość jest chorobą, a nie kwestią wyboru stylu życia. Obecnie wiele krajów i instytucji uznaje otyłość za chorobę – zdecydowała się na to część państw Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD), Unia Europejska oraz Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i sądzę, że uczynią to także kolejne kraje. Musimy działać w tym kierunku.
2. Coraz więcej wiemy o ogromnym wpływie chirurgii bariatrycznej/metabolicznej na chorobowość i umieralność (chorych na otyłość – przyp. red.). Potwierdzają to wyniki badania SOS opublikowanego w grudniu 2020 roku. W 23-letniej obserwacji wykazano, że chirurgia bariatryczna/ metaboliczna zmniejszyła o 50% ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badanie to pokazało jednak również, że u osób z otyłością, które poddano operacji bariatrycznej, ryzyko choroby sercowo-naczyniowej jest nadal większe niż u osób bez otyłości i to pomimo znaczącego zmniejszenia masy ciała, a to oznacza, że otyłość jest chorobą przewlekłą, nawracającą i postępującą.
3. W ostatnich miesiącach dowiedzieliśmy się o nowych możliwościach farmakoterapii otyłości, pozwalającej uzyskać bardzo znaczące zmniejszenie masy ciała. W niedalekiej przyszłości będziemy dysponować lekami umożliwiającymi skuteczne leczenie choroby przewlekłej, jaką jest otyłość (4 czerwca 2021 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków [FDA] zatwierdziła preparat semaglutydu [2,4 mg 1 × /tydz. s.c.] do przewlekłego leczenia otyłości lub nadwagi u osób z BMI ≥27 kg/m² z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 lub hipercholesterolemią oraz u osób z BMI ≥30 kg/m² – przyp. red.).

Cukrzyca

prof. Hertzel Gerstein
McMaster University, Kanada

Trudno jest odpowiedzieć na pytanie o 3 najważniejsze dokonania w dziedzinie diabetologii w ostatnich latach, zdarzyło się bowiem wiele ważnego. Myślę, że za najważniejsze należy uznać jednoznaczne ustalenie, że agoniści receptora GLP-1 i inhibitory SGLT2 są lekami o wyraźnym dziaprzypadłaniu kardioprotekcyjnym i nefroprotekcyjnym, które przypuszczalnie powodują też inne korzyści, bez wywoływania hipoglikemii i przyrostu masy ciała (w istocie powodują zmniejszenie masy ciała i inne korzystne efekty). A to stanowi rewolucję w diabetologii.
Za kolejne ważne długofalowe osiągnięcie w ciągu ostatnich 20 lat uważam zdecydowane oparcie diabetologii jako dziedziny oraz postępowania lekarzy i innych profesjonalistów medycznych zajmujących się cukrzycą na zasadach EBM (evidence based-medicine), czyli na dobrej jakości danych pochodzących z badań z randomizacją.

Choroby nerek

prof. Jürgen Floege
RWTH Aachen University, Niemcy

1. Za najważniejsze w tym roku uważam opublikowanie przez KDIGO (Kidney Diseases: Improving Global Outcomes), organizację non profit wydającą ogólnoświatowe wytyczne – aktualizacji 3 głównych dokumentów. Pierwszy dotyczy cukrzycy i nerek (z oczywistych względów duży nacisk położono w nim na stosowanie inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 [SGLT2] – wytyczne te zostaną przedstawione w jednym z kolejnych numerów „Medycyny Praktycznej” – przyp. red.), drugi – ciśnienia krwi w przewlekłej chorobie nerek (wskazano w nim wartości docelowe, do których należy dążyć), trzeci – wszystkich chorób kłębuszków nerkowych (kłębuszkowych zapaleń nerek, zapaleń naczyń i nefropatii toczniowej). Te ostatnie, obszerne wytyczne ukażą się we wrześniu br. i wyznaczą światowy standard w leczeniu omówionych w nim chorób.
2. Drugie miejsce wśród postępów w nefrologii niewątpliwie zajmują inhibitory SGLT2 oraz dostrzeżenie ich roli nie tylko jako leków przeciwcukrzycowych, ale także potencjalnie uniwersalnych leków do stosowania u wszystkich chorych na przewlekłą chorobę nerek, podobnie jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny czy blokerów receptora angiotensynowego. Pojawiają się bardzo dobre dane z badania DAPA-CKD, a w przyszłym roku zostaną opublikowane wyniki badania EMPA-KIDNEY. Okazuje się także, że inhibitory SGLT2 są skuteczne również w chorobie nerek niezwiązanej z cukrzycą, ponieważ – jak się wydaje – wykazują bardzo silne działanie nefroprotekcyjne i można je dołączyć do blokera układu renina–angiotensyna, przy bardzo małej częstości zdarzeń niepożądanych związanych z taką terapią.
3. Miejsce trzecie – przynajmniej w mojej ocenie – zajmują leki hamujące układ dopełniacza. Stosujemy już ekulizumab, niedawno włączyliśmy do naszego arsenału rawulizumab (długodziałające przeciwciało anty-C5), a ostatnio zostały opublikowane wyniki badania ADVOCATE, w którym stosowano awakopan (antagonistę receptora C5a) w zapaleniu naczyń związanym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Myślę, i jestem tego całkowicie pewny, że w następnych latach będziemy świadkami wprowadzania nowych leków ingerujących w bardzo celowany sposób w układ dopełniacza. Do naszego arsenału wejdą leki skuteczne w chorobach nerek na podłożu immunologicznym działające znacznie bardziej wybiórczo niż glikokortykosteroidy w dużych dawkach, po które zwykle sięgamy.

Toczeń rumieniowaty układowy

prof. Bhaskar Dasgupta
Southend University Hospital, Wielka Brytania

1. W leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (SLE) należy stosować glikokortykosteroidy (GKS) w najmniejszej skutecznej dawce. Ma to ogromne znaczenie, ponieważ wykazano, że kortykoterapia wiąże się z wieloma powikłaniami. Gdy chorzy przyjmują GKS przez 5–10 lat, rozwija się u nich miopatia, nadciśnienie tętnicze i występują złamania osteoporotyczne. Co istotne, w następstwie nadmiernego stosowania GKS rozwijają się także powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego i dochodzi do zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z SLE. Pierwszym ważnym osiągnięciem w leczeniu SLE, na które chcę zwrócić uwagę, jest zwiększenie świadomości lekarzy na temat tego, że chociaż aktywna postać SLE może wymagać leczenia dużymi dawkami GKS, to należy je szybko zmniejszyć, aby były bezpieczne w leczeniu przewlekłym. W przypadku prednizolonu dawka dobowa powinna wynosić <10 mg, a nawet około 5 mg. Takie dawkowanie jest możliwe, jeśli do terapii włączymy inne leki immunosupresyjne.
2. Drugi z najważniejszych postępów to wprowadzenie belimumabu do leczenia SLE. To przeciwciało monoklonalne zapobiega aktywacji limfocytów B poprzez wiązanie z białkiem BAFF (syn. BLyS). Belimumab zmienił leczenie opornego SLE. Ostatnio trafiła do naszego szpitala kobieta z objawami SLE ze strony wielu układów: z ciężkim zapaleniem skóry, ciężką hipokomplementemią, ciężkim zapaleniem błon surowiczych, zapaleniem stawów, a także kłębuszkowym zapaleniem nerek, które bardzo szybko doprowadziło do schyłkowej niewydolności nerek. Później rozwinęło się u niej zapalenie wsierdzia Libmana i Sacksa z zajęciem zastawek serca. Pacjentka przeszła terapię cyklofosfamidem, otrzymywała mykofenolan mofetylu, aż wreszcie zastosowaliśmy belimumab – pierwszy lek biologiczny zarejestrowany do leczenia SLE – i odpowiedź organizmu wyglądała niczym cud. Po podaniu leku – początkowo we wlewie dożylnym w dawce 10 mg/kg mc. – wszystkie objawy ustąpiły, a stężenie składowych dopełniacza wróciło do normy. Obecnie pacjentka otrzymuje belimumab we wstrzyknięciu podskórnym i jej stan ustabilizował się do tego stopnia, że można było przeszczepić jej nerkę (wcześniej była dializowana). Kobieta czuje się po transplantacji bardzo dobrze i kontynuuje leczenie belimumabem.
3. Wśród lekarzy zwiększyła się świadomość związku między SLE a chorobami układu sercowo-naczyniowego. W trakcie leczenia SLE trzeba zapobiegać wystąpieniu zespołu metabolicznego. Należy nie tylko monitorować pacjentów pod kątem aktywności SLE, bardzo ważne jest także utrzymanie odpowiedniej masy ciała i kontrolowanie nadciśnienia tętniczego. Niezwykle istotne jest leczenie nadciśnienia współwystępującego z SLE, podobnie jak monitorowanie profilu lipidowego i leczenie cukrzycy. Trzeba uwzględniać wszystkie te zaburzenia, aby zapobiegać zdarzeniom sercowo-naczyniowym związanym z SLE.

Reumatoidalne zapalenie stawów

prof. Daniel Aletaha
Medical University of Vienna, Austria

1. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) zasadnicze znaczenie ma postęp w zakresie farmakoterapii. Mamy do dyspozycji nowe leki, w tym inhibitory kinaz janusowych (JAK) jako nową grupę leków doustnych, wiele leków biopodobnych, a wkrótce pojawią się inhibitory JAK w postaci generycznej. Farmakoterapia rozwija się bardzo szybko i co roku można uznać to za postęp, ponieważ wciąż wzbogacamy nasz arsenał terapeutyczny.
2. Najważniejszą strategią postępowania w RZS jest leczenie ukierunkowane na osiągnięcie celu (treat-to-target). W ciągu kilku ostatnich lat dowiedzieliśmy się, że jako cel leczenia dobrze przyjąć kliniczną remisję choroby. Nie powinniśmy dopuszczać do większej aktywności choroby, ale też nie musimy dążyć do remisji subklinicznej, co u wielu pacjentów prowadziłoby do nadmiernego leczenia.
3. Zgromadzono liczne danych na temat postępowania u chorych w stanie remisji. To bardzo dobrze, że zaczęliśmy o nich myśleć. U wielu rozsądne wydaje się stopniowe zmniejszenie dawek leków w porozumieniu z reumatologiem. Być może na pewnym etapie uda się osiągnąć stan wolny od choroby (bez jej objawów – przyp. red.) przy mało intensywnym leczeniu lub nawet bez leczenia. Może to jeszcze kwestia przyszłości, ale jesteśmy na dobrej drodze.

Spondyloartropatie

prof. Robert B.M. Landewé
Amsterdam University, Holandia

1. W ciągu kilku ostatnich lat uświadomiliśmy sobie – i zostało to potwierdzone w kilku badaniach – że w praktyce klinicznej rozpoznajemy spondyloartropatię zbyt często. Oznacza to, że ustalamy rozpoznanie na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych, które nie są do tego przeznaczone. Służą one bowiem do klasyfikacji pacjentów w badaniach klinicznych, są natomiast o wiele za czułe i za mało swoiste do rozpoznawania choroby. Nauczyliśmy się, że do tego potrzebne jest doświadczenie. Musimy wiedzieć, którzy pacjenci naprawdę mają spondyloartropatię. Innymi słowy: aby ustalić właściwe rozpoznanie, musimy znać konstelacje objawów przedmiotowych i podmiotowych, jakie mogą występować u chorych ze spondyloartropatią.
2. Drugim ważnym osiągnięciem jest w moim przekonaniu odkrycie – nieco sprzeczne z tym, czego się spodziewałem – że inhibitory kinaz janusowych (JAK) naprawdę działają u chorych z ciężką zapalną spondyloartropatią. Było to nieco dziwne, myśleliśmy bowiem, że inhibitory JAK to leki dobre w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, ale nie w spondyloartropatii; badania kliniczne wykazały jednak co innego. Wszystkie inhibitory JAK są skuteczne także w spondyloartropatii, więc arsenał leków dla pacjentów z tą chorobą się wzbogacił.
3. Od około 2 lat wyniki dobrych badań klinicznych wskazują, że u chorych na spondyloartropatię właściwie leczonych inhibitorem czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub inhibitorem interleukiny 17 (IL-17), u których uzyskano remisję, można powoli zmniejszać dawkę leku – stopniowo do zera (czyli odstawić lek bez nawrotu choroby) lub co najmniej zmniejszyć dawkę o 50% bez utraty skuteczności.

Osteoporoza a witamina D

prof. Bess Dawson-Hughes
Tufts University School of Medicine, USA

Analizując wyniki niedawnych wielkich badań klinicznych, w których oceniano, czy witamina D, w porównaniu z placebo, zmniejsza częstość złamań kości lub upadków, łatwo się pogubić lub zniechęcić, nie wykazano w nich bowiem żadnej korzyści. Przypisujemy ten wniosek włączeniu do badań osób, u których stężenie witaminy D we krwi już było odpowiednie, więc uzyskane wyniki w żaden sposób nie podważają znaczenia suplementacji witaminy D u osób starszych i w populacjach z niedoborem witaminy D.
We wcześniejszych badaniach, w których dość konsekwentnie wykazywano zmniejszenie ryzyka złamań w wyniku stosowania witaminy D, uczestniczyły osoby starsze z jej niedoborem, a ponadto stosowano suplementację witaminy D razem z wapniem. Przełomowe było badanie przeprowadzone przez Chapuy i wsp., w którym podawano 800 IU witaminy D i 1200 mg wapnia; stwierdzono bardzo znaczne zmniejszenie ryzyka złamania bliższego końca kości udowej oraz innych złamań. Obserwacje te zostały potwierdzone w innych badaniach i niedawno opublikowanej metaanalizie. Osoby z niedoborem witaminy D powinny przyjmować tę witaminę i wapń, ponieważ jest to bardzo ważne dla zmniejszenia ryzyka złamań.
U osób kwalifikujących się do farmakoterapii osteoporozy i otrzymujących takie leczenie suplementacja wapnia i witaminy D jest niezbędna. W badaniach III fazy, dzięki którym leki przeciwosteoporotyczne zostały dopuszczone do szerokiego stosowania przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i Europejską Agencję Leków (EMA), suplementację wapnia i witaminy D stosowano zarówno w grupach eksperymentalnych, jak i w grupach placebo. Nie mamy więc żadnej pewności, że zmniejszenie ryzyka złamań w wyniku leczenia ocenianego w tych badaniach byłoby takie samo u osób z niedoborem wapnia i witaminy D.