Zaburzenia dziedziczne

Objawy uszkodzenia podwzgórza występują w wielu zespołach o podłożu genetycznym. Wspólną cechą tych zespołów jest brak GnRH i brak spontanicznego dojrzewania spowodowany hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

1. Zespół Kallmanna – por. rozdz. VI.G.4.2.

Definicja: Choroba wrodzona charakteryzująca się zaburzeniem węchu i izolowanym hipogonadyzmem hipogonadotropowym spowodowana nieprawidłową migracją neuronów z opuszki węchowej w okresie organogenezy podwzgórza.

Epidemiologia: Częstość zespołu Kallmanna u chłopców szacuje się na 1/8000, u dziewcząt na 1/50 000.

Etiologia i patogeneza: Klasyczna, sprzężona z chromosomem X forma spowodowana jest mutacją genu KAL1. Do rozwoju zespołu Kallmanna mogą prowadzić również mutacje innych genów o charakterze autosomalnym. Do najczęściej występujących należy mutacja genu kodującego receptor typu 1 dla czynnika wzrostu fibroblastów 1 (FGFR1) oraz genu kodującego receptor prokinetyny typu 2 (PROKR2). Może być składową zespołu sąsiadujących genów (na skutek mikrodelecji w regionie Xq23) i wtedy towarzyszą mu: rybia łuska (utrata genu STS – koduje sulfatazę steroidową) oraz chondrodysplazja punktowa (chodrodysplasia punctata – utrata genu ARSE kodującego arylosulfatazę E).

Obraz kliniczny: Hipogonadyzm hipogonadotropowy jest objawem stałym, ale stopień niedoboru GnRH jest zróżnicowany. Niedobór węchu może mieć charakter anosmii lub hiposmii. Opisywano również fenotypy niepełne bez defektu węchu. Czasem występuje gotyckie podniebienie, rozszczep wargi i podniebienia, deformacje palców stóp, agenezja zębów, agenezja nerki, zaburzenia słuchu, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, ataksja móżdżkowa oraz synkinezja rąk. U części pacjentów może dojść do spontanicznego cofnięcia się hipogonadyzmu w wieku dojrzałym.

Rozpoznanie: Rozpoznanie możliwe jest już w okresie noworodkowym. Sugerują je mikropenis, wnętrostwo lub mała objętość jąder (<1 ml przy pomiarze orchidometrem Pradera). U większości pacjentów nie obserwuje się spontanicznego dojrzewania płciowego lub dochodzi do jego zatrzymania. Sylwetka staje się eunuchoidalna, a wiek kostny jest opóźniony. W badaniach hormonalnych stwierdza się małe stężenia gonadotropin i inhibiny B. U chłopców nie występuje pourodzeniowy wzrost stężenia testosteronu, a u dorosłych brak pulsacyjnego wydzielania LH. W postaciach z zaburzeniami węchu obrazowanie MR może wykazać niedorozwój lub brak opuszek węchowych.

Leczenie: Leczenie polega na substytucji steroidów płciowych, stosowaniu gonadotropin lub pulsacyjnym podawaniu analogów GnRH za pomocą pompy.

2. Zespół Pradera, Labharta i Williego

Definicja: Zespół wad wrodzonych spowodowany aberracją chromosomalną, najczęściej częściową utratą (delecją) długiego ramienia chromosomu 15 pochodzącego od ojca.

Epidemiologia: Występuje z częstością 1/10 000–30 000 żywo urodzonych noworodków.

Etiologia i patogeneza:

1) delecja ojcowskiego fragmentu q12 chromosomu 15 (65–75%)

2) matczyna heterodisomia chromosomu 15 (20–30%)

3) mutacje imprintingowe (1%)

4) zrównoważone rearanżacje chromosomalne w obrębie 15q11.2-q13 (<1%) 

Obraz kliniczny: Zespół Pradera i Williego charakteryzuje się silnie wzmożonym apetytem bez poczucia sytości, otyłością typu centralnego, hipogonadyzmem z niedorozwojem prącia, moszny i wnętrostwem u chłopców oraz niedorozwojem warg sromowych u dziewczynek, hipotonią mięśniową i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Cechy dysmorfii obejmują wąską twarz, małe cienkie usta ze skierowanymi ku dołowi kącikami, migdałowate szpary powiekowe oraz małe dłonie i stopy. Charakterystyczna jest słaba pigmentacja włosów, skóry, oczu (ryc. VI.A.3-1). Wyrazem dysfunkcji podwzgórza, oprócz niepohamowanego apetytu, są także zaburzenia termoregulacji, podwyższony próg odczuwania bólu oraz brak odruchu wymiotnego. Do najczęstszych zaburzeń endokrynnych należy zmniejszone wydzielanie GH, hipogonadyzm hipogonadotropowy, insulinooporność oraz cukrzyca typu 2. Może również wystąpić niedoczynność nadnerczy i niedoczynność tarczycy. W przebiegu choroby występują 3 okresy (tab. VI.A.3-1).

Leczenie: Leczenie na pierwszym etapie choroby obejmuje wspomaganie karmienia, a następnie ograniczenie podaży kalorii zapobiegające otyłości olbrzymiej. Jak najwcześniej należy wdrożyć rehabilitację. Optymalnie ~2. rż. należy rozpocząć stosowanie rekombinowanego hormonu wzrostu (obecnie zaleca się nawet w 1. rż.), które jest w Polsce refundowane. W wieku odpowiadającym okresowi pokwitania konieczne jest leczenie hipogonadyzmu. Niedoczynność tarczycy i niedoczynność nadnerczy wymagają odpowiedniego leczenia substytucyjnego.

Rokowanie: Ponad 80% nieleczonych chorych umiera w wieku 11–40 lat, a >50% w wieku 11–25 lat. Główną przyczynę zgonu stanowią powikłania otyłości (choroby układu sercowo-naczyniowego, bezdechy nocne, cukrzyca), niewydolność oddechowa wskutek nawracających zakażeń układu oddechowego, niewydolność nadnerczy oraz perforacja żołądka po spożyciu bardzo obfitego posiłku.

3. Zespół Bardeta i Biedla

Jest ciliopatią cechującą się znaczną zmiennością fenotypową i genetyczną (etiologiczną) heterogennością. Zespół jest warunkowany przez mutacje 22 genów (BBS1–BBS22) o AR modelu dziedziczenia. Jego główną przyczyną jest nieprawidłowa budowa i/lub zaburzona funkcja tzw. rzęsek pierwotnych, co powoduje m.in. przejściowe wodogłowie wewnętrzne z poszerzeniem komory III i uszkodzenie międzymózgowia w okresie 8.–9. tż. płodowego odpowiadające za zaburzenia czynności podwzgórza obserwowane w tym zespole. Charakteryzuje się zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, polidaktylią, otyłością, niepełnosprawnością intelektualną, hipogonadyzmem hipogonadotropowym oraz zaburzeniami struktury bądź funkcji nerek. Mogą również występować zaburzenia rozwoju mowy, zez, zaćma, brachydaktylia/syndaktylia, nefrogenna moczówka prosta, cukrzyca, ataksja, wady zębów, przerost lewej komory serca.

4. Zespół Laurence'a i Moona

Dziedziczony jako cecha autosomalnie recesywna. Hipogonadyzm w tym zespole może mieć charakter zarówno hipogonadotropowy, jak też wynikać z zaburzenia funkcjonowania gonad. Pozostałe cechy stanowią: otyłość, niski wzrost, niepełnosprawność umysłowa, zaburzenia słuchu, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, zaćma i paraplegia. W odróżnieniu od zespołu Bardeta i Biedla nie stwierdza się polidaktylii i wad nerek.

5. Dysplazja przegrodowo-oczna (ang. septo-optic dysplasia – SOD)

Definicja: Zwana jest także zespołem de Morsiera lub Hoyta, Kaplana i Grumbacha. Jest to wrodzony zespół wad obejmujący hipoplazję nerwów wzrokowych oraz niedoczynność przysadki.

Etiologia i patogeneza: Najczęściej ma charakter sporadyczny, ale u 1% pacjentów stwierdza się mutację w genie HESX1α.

Obraz kliniczny: Po urodzeniu można zaobserwować hiperteloryzm, brak gałek ocznych lub zaburzenia ich rozwoju, zez, oczopląs, mikropenis. U wcześniaków, jako wyraz wielohormonalnej niedoczynności przysadki, może się pojawiać wczesna hipoglikemia. Badanie obrazowe mózgu (USG lub MR) pozwalają na uwidocznienie braku przegrody przezroczystej, zaniku nerwów wzrokowych, a czasem zespołu pustego siodła.

Leczenie: Leczenie obejmuje odpowiednią terapię substytucyjną hydrokortyzonem, L-tyroksyną i hormonem wzrostu, co zapewnia prawidłowy rozwój dziecka. W okresie dojrzewania należy rozpocząć leczenie hipogonadyzmu.