Zakażenia

Autorzy: Maryna Krawczuk-Rybak

Zakażenia są ciężkim, zagrażającym życiu powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego, wynikającym z toksycznego działania chemio- i radioterapii na szpik kostny, immunosupresji, a także obecności nacieków nowotworowych w szpiku.

KLASYFIKACJApoczątek strony

W klasyfikacji zakażeń w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego możemy uwzględnić czynnik etiologiczny (zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i pierwotniakowe) lub miejsce zakażenia (krwiopochodne, układu oddechowego, układu moczowego, przewodu pokarmowego itp.).

EPIDEMIOLOGIApoczątek strony

Częstość zakażeń zależy od wielu czynników, w tym wieku pacjenta, stanu dojrzałości jego układu odpornościowego, intensywności chemioterapii i jej działania mielosupresyjnego, a przede wszystkim nasilenia i czasu trwania neutropenii. Bakteriemia występuje u ~20% pacjentów w trakcie chemioterapii i ~27% pacjentów po HCT, a zapalenie płuc stwierdza się u 27–29% pacjentów. W Polsce w ośrodkach onkologii i hematologii dziecięcej inwazyjne zakażenia grzybicze występują u 7,6% pacjentów, a po HCT u 27,3% pacjentów. Szczególnie narażeni na tego rodzaju zakażenia są chorzy na AML, u których stwierdza się je aż w 43–44% przypadków. Wśród zakażeń wirusowych najczęściej odnotowuje się zakażenia wirusami z rodziny herpesviridae. Dotyczą one przede wszystkim pacjentów po HCT, u których w 30% przypadków następuje reaktywacja zakażenia cytomegalowirusem (CMV), a u 10% objawowa cytomegalia.

ETIOLOGIA I PATOGENEZApoczątek strony

Głównym czynnikiem ryzyka zakażenia u dzieci chorych na nowotwory jest neutropenia, a kluczowe znaczenie ma jej ciężkość i czas trwania. Liczba neutrofilów 1000–1500/µl wiąże się z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakażeń, natomiast wartości <500/ µl powodują znaczny wzrost ryzyka.

Ryzyko wystąpienia neutropenii zależy od intensywności chemioterapii i/lub stosowania radioterapii.

Obserwuje się ścisłą zależność pomiędzy czasem trwania neutropenii a ryzykiem wystąpienia infekcji: neutropenia trwająca <7 dni wiąże się z 30% zwiększeniem ryzyka zakażenia, natomiast neutropenia trwająca >7 dni oznacza 100% ryzyko zakażenia.

Ponadto czynnikami ryzyka zakażenia są: uszkodzenie naturalnych barier (błon śluzowych, naruszenie ciągłości tkanek, w tym zabiegi operacyjne, cewniki centralne, żywienie pozajelitowe), immunosupresja w wyniku leczenia (GKS, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia) lub samej choroby nowotworowej (np. zajęcie szpiku, wyniszczenie nowotworowe, katabolizm), selekcja szczepów opornych na antybiotyki (powtarzana antybiotykoterapia, częste, długotrwałe hospitalizacje, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii).

Czynnikiem etiologicznym zakażeń bakteryjnych są najczęściej bakterie Gram-dodatnie, obecnie najczęściej gronkowce koagulazoujemne (Staphylococcus epidermidis), natomiast dawniej dominowały zakażenia gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) i paciorkowcami z grupy Streptococcus viridans, S. epidermidis, bakteria najczęściej kolonizująca skórę człowieka, swój chorobotwórczy charakter uwidacznia w stanach upośledzonej odporności, a jej oporność na leki przeciwbakteryjne wynika m.in. z tworzenia tzw. biofilmu, który utrudnia dotarcie leków do komórek bakterii.

U pacjentów z nasilonymi objawami zapalenia błony śluzowej jamy ustnej szczególne zagrożenie stanowią bakterie Gram-ujemne, w tym zakażenia Escherichia coli. Wśród zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi występują ponadto zakażenia Klebsiella pneumoniae i innymi pałeczkami z rodzaju Enterobacteriaceae. W przeszłości zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi, w tym Pseudomonas aeruginosa, stanowiły główne zagrożenie u dzieci leczonych z powodu nowotworów. Obecnie szczególną uwagę zwraca się na kolonizację pacjentów takimi szczepami, jak metycylinooporny gronkowiec złocisty (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA) i enterokoki oporne na wankomycynę (ang. vancomycin-resistant enterococcus – VRE). Ponadto immunosupresja, częste hospitalizacje i antybiotykoterapia sprzyjają zakażeniom beztlenową Gram-dodatnią laseczką Clostridium difficile.

Zakażenia w czasie chemioterapii mogą mieć również etiologię wirusową. W populacji pediatrycznej często występują zakażenia wirusami z rodziny Herpesviridiae (w tym wirusem ospy wietrznej/półpaśca [Varicella zoster virus – VZV]). U pacjentów poddawanych wysokodawkowanej chemioterapii i HCT obserwuje się często reaktywację zakażenie CMV, natomiast zakażenie wirusem Epsteina i Barr (EBV) prowadzić może do poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej.

Głównym czynnikiem etiologicznym inwazyjnych zakażeń grzybiczych (ang. invasive fungal infection – IFI; invasive fungal disease – IFD) są grzyby drożdżopodobne i pleśniowe. Wśród grzybów drożdżopodobnych dominuje Candida albicans, rzadziej C. krusei czy C. parapsyllosis, natomiast wśród grzybów pleśniowych najczęstszą przyczyną zakażeń jest Aspergillus sp. Rzadziej występują zakażenia innymi grzybami pleśniowymi (ang. non-Aspergillus mould infections – NAMF), w tym Mucor sp.Fusarium sp. Dzięki rutynowo stosowanej profilaktyce obecnie względnie rzadko obserwuje się zakażenia (zapalenia płuc) wywołane przez grzyby Pneumocystis jiroveci (klasyfikowane dawniej jako pierwotniaki).

OBRAZ KLINICZNYpoczątek strony

Często pierwszą manifestacją zakażenia jest gorączka neutropeniczna (ang. febrile neutropenia – FN). Według wytycznych Infectious Diseases Society of America (IDSA), ustalając rozpoznanie FN, gorączkę definiuje się jako jednorazowy wzrost temp. ≥38,3°C lub utrzymującą się przez >1 h temp. ≥38,0°C (pomiar w jamie ustnej), a neutropenię jako bezwzględną liczbę neutrofilów <500/µl lub <1000/µl z prawdopodobnym zmniejszeniem <500/µl w ciągu najbliższych 48 h. Określenie „głęboka neutropenia” (ang. profound neutropenia) stosuje się do liczby neutrofilów ≤100/µl, natomiast jako „przedłużającą się” (ang. prolonged neutropenia) określa się neutropenię trwającą >7 dni.

Kluczowe znaczenie w określeniu stopnia zagrożenia życia dziecka ma prawidłowo zebrany wywiad i badanie przedmiotowe. W wywiadzie należy uzyskać informacje na temat rodzaju poprzedzającej chemioterapii, wcześniejszej antybiotykoterapii (w tym profilaktycznej), możliwości kontaktu z osobami chorymi, wcześniejsze przyczyny gorączki neutropenicznej, udokumentowanych zakażeń i kolonizacji, np. MRSA lub VRE. Gorączka może być jedynym objawem zakażenia. Inne, charakterystyczne objawy stanu zapalnego, jak obrzęk, zaczerwienienie, ból, mogą nie występować, a ponadto objawom wskazującym na stan zapalny, np. w jamie brzusznej czy zakażeniom związanym z cewnikiem donaczyniowym, może nie towarzyszyć gorączka. W badaniu przedmiotowym należy też ocenić stan ogólny pacjenta, ciśnienie tętnicze, czynność i tony serca, stan nawodnienia, perystaltykę jelit, okolicę ujścia cewnika donaczyniowego a także potencjalne lokalizacje zakażenia, takie jak skóra, jama ustna, układ oddechowy, okolica odbytu.

Objawy wskazujące na zakażenie u pacjentów z neutropenią i wskazania do badań diagnostycznych przedstawia tab. V.F.1-5.

PRZEBIEG NATURALNYpoczątek strony

Nieleczone zakażenie u dziecka w trakcie leczenia choroby nowotworowej, zwłaszcza w okresie neutropenii, prowadzi do szybkiego pogorszenia się stanu pacjenta, uogólnienia infekcji, niewydolności wielonarządowej i zgonu. Konieczna jest pilna ocena stanu ogólnego, stopnia zagrożenia życia i rozpoczęcie leczenia przeciwdrobnoustrojowego, zwykle empirycznego, z modyfikacją po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych. Konieczne jest także leczenie objawowe zaburzeń metabolicznych, hemostazy i wodno-elektrolitowych. Pogarszający się stan dziecka, niewydolność krążeniowo-oddechowa, zaburzenia świadomości są wskazaniem do leczenia na oddziale intensywnej terapii. Zakażenia pochodzące od centralnych cewników donaczyniowych są wskazaniem do ich niezwłocznego usunięcia.

ROZPOZNANIEpoczątek strony

Wstępne rozpoznanie zakażenia ustala się na podstawie danych z wywiadu i badania przedmiotowego (gorączka, pogorszenie stanu ogólnego pacjenta, wystąpienie objawów wymienionych w tab. V.F.1-5) oraz badań pomocniczych sugerujących lub potwierdzających zakażenie i jego etiologię.

Badania pomocnicze

1. Morfologia krwi obwodowej z rozmazem

Może wykazać neutropenię, często z towarzyszącym zmniejszeniem liczby monocytów, małopłytkowością i niedokrwistością.

2. Badania laboratoryjne

1) badania biochemiczne krwi wykonuje się w celu oceny stanu zapalnego (białko C-reaktywne [CRP], prokalcytonina [PCT], wydolności narządów (glukoza, bilirubina, aminotransferazy, stężenie białka i albuminy, kreatynina, badanie ogólne moczu), zaburzeń metabolicznych i elektrolitowych (gazometria, jonogram [Na, K, Ca, Cl, Mg, P], zaburzeń krzepnięcia (APTT, wskaźnik protrombiny); w razie pogarszania się stanu dziecka lub objawów wskazujących na zaburzenia wielonarządowe wykonuje się poszerzone badania czynników krzepnięcia (dimer D, antytrombina III i in.), metaboliczne (stężenie kwasu mlekowego i in.) i prowadzi dokładną ocenę diurezy (bilans płynów)

2) badania mikrobiologiczne: posiew krwi pobranej z naczynia obwodowego oraz z centralnego cewnika donaczyniowego (z obu kanałów w przypadku cewników 2-kanałowych), w razie objawów wskazujących na możliwość lokalizacji narządowej badanie mikrobiologiczne moczu, kału, płynów ustrojowych lub płynu mózgowo-rdzeniowego; w razie podejrzenia zakażenia wirusowego (zwłaszcza u pacjentów po HCT) badanie PCR w kierunku zakażenia wirusem z rodziny Herpesviridae (w tym CMV, HHV-6, VZV); w razie objawów klinicznych i wyników badań obrazowych wskazujących na zakażenie grzybicze lub braku poprawy po antybiotykoterapii badanie GM w surowicy krwi i posiewu mykologicznego krwi lub innych prawdopodobnych lokalizacji zakażenia, takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn stawowy, opłucnowy; należy pamiętać, że wynik badania GM może być fałszywie dodatni u pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi, zwłaszcza piperacyliną i tazobaktamem; inne biomarkery zakażeń grzybiczych (β-[1-3]-d-glukan, oznaczenia metodą PCR) mają małe znaczenie diagnostyczne lub mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie; biegunka i wymioty są wskazaniem do badań kału w kierunku zakażenia wirusowego (rotawirusy, norowirusy), a także oznaczenia antygenu GDH i toksyny A i/lub B C. difficile

3) badania obrazowe w zależności od objawów sugerujących lokalizację zakażenia: tomografia komputerowa (TK) (zwłaszcza w przypadku podejrzenia infekcji grzybiczej) lub RTG klatki piersiowej; RTG zatok przynosowych, USG lub TK jamy brzusznej, TK lub MR głowy i/lub kręgosłupa.

Kryteria rozpoznania

Z uwagi na potencjalne zagrożenie życia u pacjentów podczas leczenia przeciwnowotworowego wstępne rozpoznanie zakażenia ustala się na podstawie objawów podmiotowych, przedmiotowych i podstawowych badań laboratoryjnych. W szczególności objawem wskazującym na możliwość zakażenia jest gorączka, zwłaszcza u pacjenta z neutropenią. Dlatego gorączka neutropeniczna jest wskazaniem do pilnego wprowadzenia empirycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego przed ostatecznym potwierdzeniem etiologii zakażenia.

Dołączające się objawy przedmiotowe, np. ze strony układu oddechowego, przewodu pokarmowego, wskazujące na źródło zakażenia, pogorszenie stanu ogólnego pacjenta, tachykardia, wzrost wskaźników stanu zapalnego (CRP, PCT), są sygnałem zagrożenia zdrowia i życia pacjenta i wymagają intensywnego leczenia zakażenia oraz leczenia wspomagającego, w razie potrzeby w warunkach oddziału intensywnej terapii.

Potwierdzeniem zakażenia bakteryjnego jest uzyskanie wzrostu flory bakteryjnej z posiewu z krwi obwodowej lub centralnego dojścia żylnego, niemniej dodatnie posiewy krwi uzyskuje się tylko u niewielkiego odsetka pacjentów z gorączką neutropeniczną.

W przypadku podejrzenia zakażenia wirusowego, które w 25–34% są przyczyną  gorączki neutropenicznej, potwierdzeniem zakażenia jest wynik badania metodą PCR.

Podstawą rozpoznania zakażenia grzybiczego jest stwierdzenie komórek grzyba w materiale z biopsji lub płynu biologicznego. Z uwagi na trudności w diagnostyce mykologicznej w praktyce klinicznej stosuje się też pojęcia prawdopodobnego (ang. probable) i możliwego (ang. possible) IFD, które rozpoznaje się na podstawie różnych parametrów laboratoryjnych i klinicznych, w tym wyników badań obrazowych (ryc. V.F.1-13).

LECZENIEpoczątek strony

Leczenie gorączki neutropenicznej

Pacjenci z neutropenią i objawami zakażenia wymagają hospitalizacji i monitorowania parametrów życiowych i zaburzeń metabolicznych. W przypadku pacjentów bez neutropenii lub z umiarkowaną neutropenią, w dobrym stanie ogólnym, można rozważyć leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem antybiotyków doustnych, np. amoksycyliny z klawulanianem, cefalosporyny III generacji lub fluorochinolonu.

Wystąpienie gorączki u pacjenta z neutropenią jest wskazaniem do zastosowania empirycznej antybiotykoterapii bez oczekiwania na wyniki badań mikrobiologicznych. Dobór antybiotyków zależy od doświadczenia ośrodka leczącego, lokalnej epidemiologii, oporności na antybiotyki obserwowanej w ośrodku, toksyczności antybiotyków, a także kosztów terapii. W wyborze empirycznej antybiotykoterapii uwzględnia się stan kliniczny pacjenta, ciężkość neutropenii i przewidywany czas jej trwania, wartości biomarkerów zapalenia (np. CRP, prokalcytonina), przebieg i wcześniejsze przyczyny gorączki neutropenicznej, kolonizację pacjenta przez szpitalną florę bakteryjną. Antybiotykoterapia powinna obejmować potencjalnie najważniejsze drobnoustroje chorobotwórcze, a także uwzględniać poprzednie przyczyny gorączki neutropenicznej i sytuację epidemiologiczną na oddziale. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej przed rozpoczęciem antybiotykoterapii należy wykonać badania mikrobiologiczne krwi z naczynia obwodowego i cewnika centralnego, badanie i posiew moczu oraz ew. kału, a także RTG klatki piersiowej w razie objawów ze strony układu oddechowego. Wykonanie posiewów z krwi zarówno z naczynia obwodowego, jak i cewnika centralnego jest ważne, ponieważ w ~12% przypadków bakteriemii stwierdza się dodatnie wyniki posiewów z krwi obwodowej przy ujemnych wynikach posiewu krwi pobranej z cewnika.

U pacjentów z grupy o dużym ryzyku zagrożenia gorączką neutropeniczną w empirycznej monoterapii stosuje się antybiotyki β-laktamowe: cefalosporyny III lub IV generacji aktywne wobec P. aeruginosa, piperacylinę z tazobaktamem, karbapenemy (w razie ryzyka zakażenia szczepem wytwarzającym β-laktamazy o poszerzonym spektrum substratowym [ang. externded-spectrum beta-lactamase – ESBL]), a w razie ryzyka zakażenia VRE wprowadza się linezolid). W przypadku pacjentów klinicznie niestabilnych, przy podejrzeniu zakażenia drobnoustrojami opornymi na antybiotyki, w ośrodkach, w których często występują szczepy lekooporne, zaleca się dodanie drugiego antybiotyku wykazującego aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych lub glikopeptydu. Glikopeptydy, w tym wankomycynę, stosuje się w antybiotykoterapii empirycznej tylko u pacjentów z określonymi wskazaniami klinicznymi (w tym zakażenie skóry i tkanek miękkich, zakażenie odcewnikowe).

U pacjentów, którzy odpowiedzieli na empiryczną antybiotykoterapię, jeśli nie ma specyficznych wskazań mikrobiologicznych, wskazane jest odstawienie po 72 h drugiego antybiotyku (aktywnego wobec bakterii Gram-ujemnych lub glikopeptydu) i kontynuowanie monoterapii (tzw. terapia deeskalacyjna). Ma to na celu ograniczenie zbędnej antybiotykoterapii, toksyczności, kosztów i oporności na antybiotyki. Antybiotykoterapię należy kontynuować do czasu odbudowy szpiku (określanego jako zwiększenie liczby neutrofilów ≥500/µl), do 24 h od czasu ustąpienia gorączki i do 48 h po uzyskaniu ujemnych wyników posiewów krwi. W przypadku zakażenia potwierdzonego badaniem mikrobiologicznym czas leczenia zależy od miejsca zakażenia, drobnoustroju i klinicznej odpowiedzi na leczenie. Zaleca się, aby antybiotykoterapia prowadzona była minimum przez tydzień, co najmniej 4 dni po ustąpieniu objawów klinicznych, gorączki, po uzyskaniu ujemnego posiewu z miejsca zakażenia po 48-godzinnej hodowli, u pacjenta wykazującego odbudowę szpiku.

Częstym źródłem zakażenia są centralne cewniki żylne. W niektórych przypadkach istnieją wskazania do usunięcia cewnika. Dotyczy to m.in. takich sytuacji, jak odcewnikowe zakażenie krwi (zwłaszcza MRSA, ESBL, VRE, pałeczkami Gram-ujemnymi), zakażenie miejsca implantacji cewnika, sepsa z zaburzeniami hemodynamicznymi, zakażenia wewnątrznaczyniowe (zapalenie wsierdzia, zakrzepowe zapalenie żył) utrzymywanie się dodatnich posiewów krwi przez >72 h mimo celowanej antybiotykoterapii.

W przypadku zakażenia wytwarzającym toksyny szczepem C. difficile stosuje się metronidazol, a w razie braku poprawy po 5–7 dniach terapii wprowadza się wankomycynę podawaną doustnie przez 10–14 dni.

Z uwagi na prawdopodobieństwo zakażenia grzybiczego przewiduje się profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych u dzieci z grupy o dużym ryzyku, do której należą pacjenci z AML, ALL z grup o dużym ryzyku lub ze wznową, MDS oraz po allo-HCT. Najczęściej w profilaktyce zakażeń Candida sp. stosuje się flukonazol, mykafunginę (przy kolonizacji szczepami Candida glabrata lub Candida krusei), a w razie ryzyka zakażenia grzybami pleśniowymi – worykonazol lub pozakonazol. Leczenie empiryczne zakażeń grzybiczych ma zastosowanie u pacjentów z gorączką neutropeniczną utrzymującą się pomimo stosowania przez 96 h antybiotyków o szerokim spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Zaleca się stosowanie kaspofunginy lub liposomalnej amfoterycyny B. Leczenie wyprzedzające polega na zastosowaniu leków przeciwgrzybiczych u dzieci z neutropenią, obrazem klinicznym wskazującym na infekcję grzybiczą (np. w badaniu TK klatki piersiowej) lub obecnością markerów inwazyjnej choroby grzybiczej (GM). Leczenie celowane stosuje się po uzyskania wyniku badania mikroskopowego lub badania histologicznego oraz posiewu (najlepiej z mykogramem). W przypadku inwazyjnej aspergilozy lekiem pierwszego wyboru jest worykonazol lub liposomalna amfoterycyna B. Rozpoznanie inwazyjnej kandydozy jest wskazaniem do leczenia kaspofunginą, mykafunginą, worykonazolem lub liposomalną amfoterycyną.

W leczeniu zakażeń wirusowych, w przypadku reaktywacji lub w nowym zakażeniu CMV jako lek pierwszego wyboru stosuje się gancyklowir, a w zakażeniach VZV lub innymi wirusami z grupy herpesviridae podaje się acyklowir.

ROKOWANIEpoczątek strony

Wystąpienie objawów zakażenia u pacjenta w immunosupresji stanowi zawsze poważne zagrożenie życia i wymaga szybkiego i wielokierunkowego leczenia.

Zbiórka dla szpitali w Ukrainie!

Napisz do nas

Podziel się swoją opinią nt. rozdziałów z autorami i redakcją.
Czy rozdział był pomocny? Czy czegoś brakuje?
Co warto zmodyfikować lub uzupełnić?

Pomóż nam redagować podręcznik.

Polecamy wytyczne
Ważne badania naukowe