Czy stosowanie GKS u dziecka z epizodem obturacji w przebiegu zapalenia dolnych dróg oddechowych zwiększa ryzyko nadkażenia bakteryjnego?

Odpowiedź

prof. dr hab. n. med. Henryk Mazurek
Klinika Pneumonologii i Mukowiscydozy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Rabce-Zdroju

Systemowe glikokortykosteroidy (GKS) niemal 6-krotnie zwiększają ryzyko infekcji dolnych dróg oddechowych (DDO). U chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) wziewne GKS zwiększały ryzyko zapalenia płuc, a u chorych z rozstrzeniami oskrzeli – zachorowalność i śmiertelność.

Wziewne GKS zaburzają syntezę interferonu (IFN) typu I i III, co ułatwia replikację wirusów, następstwem czego jest zwiększenie sekrecji mucyny MUC5AC. Nadmierne wydzielanie MUC5AC zwiększa lepkość i elastyczność śluzu, co wiąże się z zaleganiem wydzieliny w drogach oddechowych i ekspansją flory bakteryjnej. Potwierdzono, że u dzieci chorych na astmę regularne stosowanie wziewnych GKS zmienia mikrobiom dróg oddechowych i 4-krotnie zwiększa ryzyko kolonizacji górnych dróg oddechowych przez pneumokoki. Analiza danych dorosłych w wieku 20–65 lat z inwazyjną chorobą pneumokokową (IChP) objętych szwedzkim krajowym rejestrem wykazała, że aktualne stosowanie wziewnych GKS prawie 2-krotnie zwiększało ryzyko IChP (iloraz szans [OR]: 1,71 [95% przedział ufności {CI}: 1,39–2,10]) i IChP z zapaleniem płuc (OR: 1,94 [95% CI: 1,53–2,47]). Nie stwierdzono istotnego statystycznie związku między aktualnym stosowaniem wziewnych GKS a IChP u pacjentów, którzy nie chorowali na zapalenie płuc (OR: 1,18 [95% CI: 0,78–1,80]), co wskazuje, że u pacjentów z grupy GKS do inwazji pneumokoków dochodziło prawdopodobnie z DDO.

W badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 43 169 dorosłych chorych na astmę stwierdzono zwiększone ryzyko zapalenia płuc lub infekcji DDO u pacjentów otrzymujących wziewne GKS, zwłaszcza w dawce ≥1000 µg/24 h (OR: 2,04 [95% CI: 1,59–2,64]), w porównaniu z grupą, która nie przyjmowała wziewnych GKS w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Trzeba dodać, że z badania wykluczono chorych na POChP. W retrospektywnym badaniu obejmującym 7340 szwedzkich dorosłych stwierdzono, że astma zwiększała ryzyko hospitalizacji z powodu zapalenia płuc (hazard względny [HR]: 3,35 [95% CI: 1,97–5,02]). Zwiększone ryzyko dotyczyło chorych leczonych propionianem flutykazonu (iloraz współczynników zapadalności [IRR]: 7,92 [95% CI: 2,32–27,0]), ale nie budezonidem (IRR: 1,23 [95% CI: 0,36–4,20]).

W kohorcie kanadyjskiej liczącej 152 412 młodych osób (w wieku 12–35 lat) chorych na astmę stwierdzono zwiększone ryzyko zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących wziewne GKS (ryzyko względne [RR]: 1,83 [95% CI: 1,57–2,14]). Ryzyko to było podobne w przypadku stosowania GKS w małej (RR: 1,60 [95% CI: 1,06–2,45]), umiarkowanej (RR: 1,53 [95% CI: 1,12–2,08]) i dużej dawce (RR 1,96 [95% CI: 1,64–2,34]), a także dla budezonidu (RR: 2,67 [95% CI: 2,05–3,49]) i flutykazonu (RR: 1,93 [95% CI: 1,58–2,36]). Kim i wsp. przeanalizowali ogólnokrajowe dane z bazy koreańskiego ubezpieczyciela zdrowotnego, aby ocenić ryzyko zapalenia płuc w przypadku stosowania wziewnych GKS u 831 613 chorych na astmę w wieku >15 lat. Korzystając z wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej uwzględniającej wiek, płeć, choroby współistniejące i historię hospitalizacji, stwierdzili, że stosowanie wziewnych GKS było istotnie związane z większym ryzykiem zapalenia płuc (OR: 1,38 [95% CI: 1,36–1,41]).

Trzeba jednak zaznaczyć, że nie we wszystkich badaniach potwierdzono związek między stosowaniem wziewnych GKS z powodu astmy a zapaleniem płuc. W metaanalizie opublikowanej w 2015 roku oceniono 14 badań: 4 badania obserwacyjne obejmujące 44 016 pacjentów oraz 10 badań z randomizacją (RCT) obejmujących 19 098 pacjentów. W badaniach obserwacyjnych wykazano, że GKS wziewne zwiększały ryzyko zapalenia płuc (zsumowany iloraz szans [OR]: 1,97 [95% CI: 1,87–2,07], p <0,0001), a w 10 RCT przeciwnie – wziewne GKS zmniejszały ryzyko zapalenia płuc (RR: 0,74 [CI: 0,57–0,95]). W badaniach obserwacyjnych wykazano więc, że stosowanie wziewnych GKS było czynnikiem ryzyka zapalenia płuc u chorych na astmę, natomiast RCT wskazywały, że stosowanie wziewnych GKS zmniejszało ryzyko zapalenia płuc. We wnioskach autorzy metaanalizy zwrócili uwagę, że ograniczenia metodologiczne badań obserwacyjnych nie pozwalają w pełni ufać ich wynikom.

W innych badaniach prospektywnych także nie wykazano, aby stosowanie wziewnych GKS w astmie zwiększało częstość zapalenia płuc. Takiego związku nie potwierdzono również w innych metaanalizach (niejednorodnych metodologicznie pod względem badanych, dawki i rodzaju wziewnych GKS oraz czasu leczenia), zwłaszcza gdy wykluczono chorych z POChP.

W metaanalizie 31 badań obejmujących 13 595 dzieci (w wieku od 6 mies. do 18 lat) chorych na astmę i otrzymujących wziewnie GKS przez ≥4 tygodnie Cazeiro i wsp. stwierdzili, że regularne ich stosowanie nie zwiększało ryzyka zachorowania na zapalenie płuc oraz inne zakażenia dróg oddechowych. W niedawno opublikowanej pracy Shrestha również nie stwierdził częstszego występowania zapalenia płuc w kohorcie 2018 dzieci otrzymujących wziewne GKS z powodu astmy, choć częściej dotyczyło ono dzieci chorych na astmę źle kontrolowaną.

Ryzyko zapalenia płuc związane ze stosowaniem wziewnych GKS wyraźniej obserwowano u chorych na POChP niż u chorych na astmę, co może mieć kilka przyczyn. W porównaniu ze zdrowymi osobami, ekspresja katepsyny D w drogach oddechowych jest zwiększona w przebiegu POChP i niezmieniona w astmie. W obecności GKS zmniejsza się wytwarzanie inhibitora wydzielniczych proteaz leukocytarnych (secretory leukocyte protease inhibitor – SLPI) stymulowanego bezpośrednio przez IFN typu I, co nasila aktywność katepsyn, które – aktywując proteazy – inaktywują bakteriobójczą katelicydynę. Ponadto chorzy na POChP są starsi niż chorzy na astmę, co wiąże się ze zmniejszającą się wydolnością układu immunologicznego, wielochorobowością i polipragmazją.

Podsumowując, u dzieci z rozpoznaną astmą poprawne stosowanie wziewnych GKS kontroluje zapalenie typu Th2 i nie zwiększa ryzyka bakteryjnej infekcji DDO, w tym zapalenia płuc. Jednak niewłaściwe ich stosowanie (np. u chorych bez astmy, w zbyt dużej dawce) może sprzyjać bakteryjnym zakażeniom DDO, zwłaszcza u pacjentów z nieprawidłową wydolnością układu immunologicznego.