Pytanie nadesłane do Redakcji
Drgawki gorączkowe po szczepieniu u półrocznego chłopca (p. ramka): odczyn poszczepienny, neuroinfekcja czy zakażenie układu moczowego? Jakie informacje przekazać rodzicom pacjenta? Jakie są powikłania neuroinfekcji o etiologii HHV-6?
Odpowiedź
prof. dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Analizując historię 6-miesięcznego chłopca (p. ramka), dochodzę do wniosku, że wszystkie objawy opisane u tego pacjenta tłumaczy napad drgawek gorączkowych prostych wywołany przez gorączkę z powodu prawdopodobnie ostrego zakażenia dróg moczowych lub pierwotnego zakażenia ludzkim wirusem herpes typu 6 (HHV-6), być może nasiloną przez infekcję dróg oddechowych lub szczepienie. Zwracam uwagę, że już 5 minut po napadzie drgawek chłopiec był w dobrym stanie ogólnym, a w badaniu przedmiotowym stwierdzono jedynie śladowy nieżyt nosa.
Ramka. Opis przypadku
- 6-miesięcznego chłopca przyjęto do szpitala z powodu drgawek uogólnionych, które wystąpiły w 2. dobie po podaniu trzeciej dawki szczepionki „6 w 1” (DTaP-IPV-Hib-WZW B) w trakcie wysokiej gorączki i ustąpiły samoistnie po ok. 5 min.
- Przy przyjęciu dziecko było w stanie ogólnym dobrym, poza objawami nieżytu nosa (śladowa wydzielina) nie stwierdzono istotnych nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym.
- W laboratoryjnych badaniach dodatkowych stwierdzono zwiększone wartości wskaźników stanu zapalnego (prokalcytonina: 9,63 ng/ml, CRP: 34 mg/l), ropomocz (20–30 leukocytów w polu widzenia [mocz pobrano do badania po podaniu antybiotyku]), wynik badania PMR w granicach normy.
- Ze względu na kliniczne podejrzenie posocznicy i zakażenia OUN rozpoczęto empiryczne leczenie ceftriaksonem.
- Chłopiec przestał gorączkować już po pierwszej dawce antybiotyku, a w trakcie hospitalizacji był aktywny, pogodny, zachowywał się adekwatnie do wieku.
- Z powodu wykrycia w PMR materiału genetycznego HHV-6 powstała wątpliwość co do etiologii zakażenia i przyczyny drgawek gorączkowych.
W takiej sytuacji nie można rozpoznać zapalenia mózgu, które jest ciężką chorobą przebiegającą z zaburzeniami świadomości i innymi objawami neurologicznymi, czego (poza jednym napadem drgawek prostych) nie obserwowano u opisanego chorego. Zwiększone wartości wskaźników stanu zapalnego (stężenia prokalcytoniny i białka C-reaktywnego [CRP]) można wyjaśnić zakażeniem układu moczowego, zwłaszcza w kontekście szybkiej poprawy klinicznej po podaniu antybiotyku o szerokim zakresie działania (chłopiec przestał gorączkować już po pierwszej dawce). W płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) nie stwierdzono cech zapalenia. Jak zatem interpretować wykrycie w nim materiału genetycznego HHV-6 (badanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR])?
Zacznę od biologii HHV-6, wirusa będącego czynnikiem etiologicznym rumienia nagłego (exanthema subitum), czyli gorączki 3-dniowej. Jako przedstawiciel rodziny Herpes, HHV-6 wywołuje zakażenia latentne – po zakażeniu pierwotnym wirus utrzymuje się w organizmie ludzkim na stałe, ulegając okresowo reaktywacji, która u osób z prawidłową odpornością przebiega bezobjawowo. Wyróżniono 2 typy wirusa: HHV-6A i HHV-6B. Do zakażenia HHV-6B dochodzi w pierwszych latach życia, a zakażenie jest powszechne (90–100% dzieci) i najczęściej przebiega bezobjawowo. Rzadziej towarzyszą mu objawy rumienia nagłego, a w niektórych przypadkach mogą również wystąpić drgawki gorączkowe.
HHV-6A i HHV-6B (HHV-6A/B) integrują swój genom z telomerami zakażonych limfocytów T, głównie o fenotypie CD4. Mogą również się integrować z chromosomami komórek rozrodczych, w wyniku czego noworodki otrzymują kopię genomu HHV-6 w każdej komórce zawierającej jądro (bezobjawowe zakażenie wrodzone), co dotyczy około 1% populacji. Samo wykrycie HHV-6 w PMR nie wystarczy zatem do rozpoznania zapalenia mózgu o tej etiologii (kryteria diagnostyczne – p. tab.), ponieważ może wynikać z bezobjawowej integracji HHV-6 z chromosomami pacjenta lub towarzyszącego zakażenia pierwotnego bez czynnej neuroinfekcji. Większość dodatnich wyników badań PMR w kierunku HHV-6 prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Dla rozpoznania zapalenia mózgu decydujące znaczenie ma obraz kliniczny i wynik obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MR), który zwykle ujawnia obustronną hiperintensywność przyśrodkowych płatów skroniowych w sekwencji FLAIR T2, szczególnie w hipokampie i ciele migdałowatym.
| Tabela. Kryteria diagnostyczne zapalenia mózgu lub innej neuroinfekcji wywołanej przez HHV-6 | |
|---|---|
| Rozpoznanie | Kryteria diagnostyczne |
| zapalenie mózgu lub inna neuroinfekcja w wyniku pierwotnego zakażenia HHV-6a |
1) objawy kliniczne zapalenia mózgub lub ciężkiej choroby
przebiegającej z gorączką i drgawkami 2) wykrycie DNA HHV-6 w PMR, które nie wskazuje na integrację chromosomalną (duże stężenia wirusowego DNA w surowicy [≥3,5 log10 kopii/ml] lub krwi pełnej [≥6,0 log10 kopii/ml]) 3) wykluczenie innych przyczyn zapalenia mózgu lub innej etiologii zakażenia OUN |
| zapalenie mózgu wywołane reaktywacją zakażenia HHV-6c,d | 1) objawy kliniczne zapalenia mózgub 2) wykrycie DNA HHV-6 w PMR 3) wykluczenie innych przyczyn zapalenia mózgu lub innej etiologii zakażenia OUN |
| a na podstawie 8. pozycji piśmiennictwa b zmiana zachowania, osobowości lub zaburzenia świadomości utrzymujące się >24 h, niepamięć, mogą występować drgawki lub objawy ogniskowe c u pacjentów z istotnym niedoborem odporności d na podstawie 9. pozycji piśmiennictwa DNA – kwas deoksyrybonukleinowy, HHV – ludzki wirus herpes, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, PMR – płyn mózgowo-rdzeniowy | |
U opisanego chłopca nie wykonano badania obrazowego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) metodą MR, gdyż zgodnie z opisem klinicznym (ramka) nie było do tego wskazań: nie stwierdzono cech klinicznych zapalenia mózgu (w tym zaburzeń świadomości, zmienionego stanu psychicznego przez >24 h) lub objawów ogniskowych.
Piśmiennictwo:
1. Aimola G., Beythien G., Aswad A., Kaufer B.B.: Current understanding of human herpesvirus 6 (HHV-6) chromosomal integration. Antiviral Res., 2020; 176: 104 7202. Pantry S.N., Medveczky P.G.: Latency, integration, and reactivation of human herpesvirus-6. Viruses, 2017; 9 (7): 194
3. Green D.A., Pereira M., Miko B. i wsp.: Clinical significance of human herpesvirus 6 positivity on the filmarray meningitis/encephalitis panel. Clin. Infect. Dis., 2018; 67 (7): 1125–1128
4. Ogata M., Fukuda T., Teshima T.: Human herpesvirus-6 encephalitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: what we do and do not know. Bone Marrow Transplant., 2015; 50 (8): 1030–1036
5. Zerr D.M.: Human herpesvirus 6 and central nervous system disease in hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Virol., 2006; 37 (supl. 1): S52–56
6. Muta T., Fukuda T., Harada M.: Human herpesvirus-6 encephalitis in hematopoietic SCT recipients in Japan: a retrospective multicenter study. Bone Marrow Transplant., 2009; 43 (7): 583–585
7. Berzero G., Campanini G., Vegezzi E. i wsp.: Human herpesvirus 6 encephalitis in immunocompetent and immunocompromised hosts. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm., 2021; 8 (2): e942
8. Ward K.N., Leong H.N., Thiruchelvam A.D. i wsp.: Human herpes virus 6 DNA levels in cerebrospinal fluid due to primary infection differ from those due to chromosomal viral integration and have implications for diagnosis of en cephalitis. J. Clin. Microbiol., 2007; 45: 1298–1304
9. Bhanushali M.J., Kranick S.M., Freeman A.F. i wsp.: Human herpes 6 virus encephalitis complicating allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Neurology, 2013; 80: 1494–1500
