Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
26 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Ocena skuteczności montelukastu w leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci w wieku 2-5 lat

04.02.2002
Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years
B. Knorr, L.M. Franchi, H. Bisgaard, J.H. Vermeulen, P. LeSouef, N. Santanello, T.M. Michele, T.F. Reiss, H.H. Nguyen, D.L. Bratton
Pediatrics, 2001; 108: e48
Wprowadzenie: Astma oskrzelowa najczęściej występuje u dzieci w wieku szkolnym, chociaż u wielu pacjentów rozpoczyna się już w okresie wczesnego dzieciństwa. Leczenie małych dzieci jest trudne, między innymi ze względu na problemy z podawaniem leków wziewnych, wąskim zakresem terapeutycznym stosowanych leków (np. teofiliny, b-mimetyków, kortykosteroidów) oraz występowaniem zjawiska tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia. Od kilku lat w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej u dorosłych i młodzieży stosuje się leki z grupy antagonistów receptorów leukotrienowych, takie jak montelukast lub zafirlukast. Montelukast produkowany jest w postaci tabletek do żucia, które można przyjmować jeden raz na dobę. Opublikowane ostatnio wyniki badań wskazują, że jest on skuteczny i bezpieczny także u dzieci w wieku 6–14 lat (Montelukast podawany raz na dobę zmniejsza reakcję skurczową oskrzeli wywołaną wysiłkiem fizycznym u dzieci w wieku 6–14 lat chorych na astmę oskrzelową; Montelukast w leczeniu dzieci w wieku 6–14 lat chorych na przewlekłą astmę oskrzelową). Nie dysponujemy jednak wiarygodnymi danymi o efektach stosowania montelukastu u małych dzieci (2.–5. rż.).

Pytanie kliniczne: Jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo montelukastu w leczeniu dzieci w wieku 2–5 lat chorych na przewlekłą astmę oskrzelową?

Metodyka: prospektywne, wieloośrodkowe badanie kliniczne z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z placebo w układzie równoległym

Lokalizacja: 93 ośrodki uniwersyteckie w 22 krajach Europy, Ameryki Północnej, Ameryki Południowej, Afryki i Australii

Dobór pacjentów: Badaniem objęto 689 dzieci w wieku 2–5 lat chorych na przewlekłą astmę oskrzelową (diagnozę stawiał lekarz prowadzący badanie na podstawie historii choroby). Podstawą zakwalifikowania dziecka do badania było stwierdzenie w wywiadzie w ciągu roku poprzedzającego badanie co najmniej 3 epizodów świszczącego oddechu, kaszlu lub duszności. Z badania wykluczono dzieci: (1) z innymi współistniejącymi chorobami układowymi; (2) wymagające w przeszłości intubacji z powodu zaostrzenia astmy oskrzelowej; (3) które w miesiącu poprzedzającym rozpoczęcie badania wymagały leczenia zaostrzenia astmy oskrzelowej na oddziale intensywnej terapii; (4) u których w okresie 3 tygodni przed rozpoczęciem badania stwierdzano zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych albo zapalenia zatok przynosowych; (5) które przyjmowały: astemizol w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania; kortykosteroidy (p.o., i.m., i.v.) w okresie 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania; nedokromil sodu, kromoglikan, leki przeciwhistaminowe, długo działające b-mimetyki w okresie 2 tygodni interwencji lub teofilinę w okresie 1 tygodnia przed rozpoczęciem.

Właściwą interwencję poprzedzono 2-tygodniowym okresem wstępnym, w którym wszystkie dzieci otrzymywały placebo, a rodzice zobowiązani byli do wypełniania dzienniczków obserwacji klinicznej oraz do oceny w 7-punktowej skali jakości życia dziecka (quality of life) przed badaniem i po jego zakończeniu. Do właściwej części badania zakwalifikowano tylko te dzieci, u których co najmniej w ciągu 8 dni podczas okresu wstępnego występowały objawy astmy oskrzelowej wymagające przyjmowania krótko działających beta-mimetyków.

Opis interwencji: Dzieci losowo zakwalifikowano do jednej z 2 grup, w których przez kolejne 12 tygodni podawano jeden raz dziennie wieczorem w postaci tabletek do żucia:
(1) montelukast w dawce 4 mg (grupa eksperymentalna, n = 461);
(2) placebo (grupa kontrolna, n = 228).

Chorym, którzy co najmniej miesiąc przed badaniem rozpoczęli leczenie wziewnymi (także w nebulizacji) glikokortykosteroidami lub kromoglikanem, zezwolono na ich stosowanie podczas interwencji w stałej dawce. Dzieci w razie potrzeby mogły również przyjmować krótko działające b-mimetyki (doustnie, wziewnie lub w nebulizacji).

Punkty końcowe: liczba dni bez objawów astmy oskrzelowej; liczba dni, w których dziecko przyjmowało krótko działające beta-mimetyki; zaostrzenie astmy oskrzelowej (zdefiniowane jako wystąpienie objawów astmy wymagających leczenia kortykosteroidami p.o., i.m., i.v.), poprawa jakości życia, działania niepożądane

Wyniki: Spośród 689 dzieci badanie ukończyło 618 (89,7%), w tym 416 (90,2%) z grupy eksperymentalnej i 202 (88,6%) dzieci z grupy kontrolnej (p >0,05). Powodami wykluczenia z badania 71 dzieci były: nieprzestrzeganie protokołu badawczego (po 12 dzieci w każdej grupie), występowanie objawów niepożądanych (16 dzieci z grupy eksperymentalnej i 7 dzieci z grupy kontrolnej), wycofanie zgody na udział w badaniu (odpowiednio 8 i 4 dzieci), niezgłoszenie się na wizytę kontrolną (odpowiednio 7 i 2 dzieci).

Obie grupy nie różniły się znamiennie pod względem wieku (śr.: 3,6 vs 3,6 lat), wieku zachorowania na astmę oskrzelową, rasy i płci. Liczba dni we wstępnym okresie badania, podczas których występowały objawy astmy oskrzelowej (śr. 6,1/tydz. vs 6,2/tydz.) lub konieczne było podanie b-mimetyków (śr. 5,6/tydz. vs 5,6/tydz.), również nie różniła się znamiennie. Odsetek dzieci, które podczas interwencji przyjmowały dodatkowo wziewne kostykosteroidy (odpowiednio: 29% vs 27%) lub kromoglikan (odpowiednio: 11% vs 14%) był także podobny.

Odsetek dni bez objawów astmy oskrzelowej był znamiennie większy w grupie dzieci leczonych montelukastem w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (odpowiednio: 34% vs 28%; różnica średnich [estimated difference – ED]: 6,8%, 95% przedział ufności [95% CI]: 2,6–11%, natomiast odsetek dni, w których dziecko przyjmowało krótko działające beta-mimetyki, był znamiennie mniejszy (odpowiednio: 49% vs 55%; ED: -6,25; 95% CI: -10,1 – -2,4). Montelukast w porównaniu z placebo znamiennie zmniejszał ryzyko wystąpienia zaostrzenia astmy wymagającego leczenia systemowymi kortykosteroidami (ryzyko względne [RR]: 0,68; 95% CI: 0,51–0,9; bezwzględne zmniejszenie ryzyka [ARR]: 8%; 95% CI: 2–16%). Oznacza to, że aby zapobiec jednemu zaostrzeniu astmy oskrzelowej, montelukast należy podawać 12 dzieciom (NNT: 12; 95% CI: 7–43).

W ocenie rodziców poprawa jakości życia dziecka była podobna w obu badanych grupach (0,6 pkt. vs 0,5 pkt., ED: 0,1 pkt., 95% CI: -0,1–0,3).

Częstość występowania działań niepożądanych nie różniła się znamiennie w obu grupach. Do najczęstszych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych (odpowiednio: 27% vs 28%), gorączka (27% vs 27%), wymioty (16% vs 20%), kaszel (13% vs 11%), ból brzucha (11% vs 9%), biegunka (10% vs 8%). Nie stwierdzono natomiast żadnych poważnych działań niepożądanych.

Wniosek: Montelukast podawany raz na dobę w dawce 4 mg w postaci tabletek do żucia jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu dzieci w wieku 2–5 lat chorych na przewlekłą astmę oskrzelową.

Opracował lek. med. Przemko Kwinta

Komentarz

W ostatnim czasie w krajach wysoko rozwiniętych znacznie zwiększyła się zachorowalność na astmę oskrzelową u dzieci i młodzieży. Z wielu badań nad historią naturalnego przebiegu astmy oskrzelowej wynika, że większość zachorowań (ok. 80%) występuje do 6.–7. roku życia, a około 50% do 3. roku życia. [1,2] Duży problem stanowi nie tylko rozpoznawanie astmy oskrzelowej u niemowląt i dzieci w wieku przedszkolnym, ale również leczenie – głównie z powodu trudności z właściwym podawaniem leków wziewnych. [3,4]

Od momentu identyfikacji leukotrienów pod koniec lat 70. i wykazania ich kluczowej roli w patogenezie alergicznego zapalenia, rozpoczęto intensywne badania nad znalezieniem skutecznych leków blokujących efekty ich działania. Istnieją dwie drogi farmakologicznego hamowania aktywności leukotrienów:

  • blokada receptorów leukotrienów cysteinowych (CysLT1);
  • hamowanie syntezy leukotrienów: (1) inhibitory 5-lipooksygenazy; (2) inhibitory FLAP-u.

    W Polsce od 1998 roku dostępne są tylko leki z grupy antagonistów receptorów leukotrienowych – montelukast i zafirlukast.

    Większość badań dotyczących oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków przeciwleukotrienowych w leczeniu astmy oskrzelowej przeprowadzono u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku szkolnym. Wciąż zbyt mało jest natomiast badań dotyczących oceny skuteczności montelukastu u dzieci w wieku 2–5 lat. [5,6] W badaniach u dorosłych i dzieci w wieku szkolnym wykazano, że montelukast jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym, a częstość występowania skutków niepożądanych nie różni się znamiennie w porównaniu z placebo.

    Autorzy komentowanego artykułu zadali sobie pytanie, jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo montelukastu w leczeniu astmy oskrzelowej przewlekłej u dzieci w wieku 2–5 lat. Prawidłowo zaplanowanym i przeprowadzonym badaniem objęli aż 689 dzieci i wykazali, że stosowanie montelukastu raz na dobę w dawce 4 mg jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia przewlekłej astmy oskrzelowej u małych chorych. W czasie trwania badania nie stwierdzono żadnych poważnych działań niepożądanych.

    Wyniki powyższego badania wykazują wprawdzie skuteczność montelukastu w stosunku do placebo, ale należałoby zadać sobie jeszcze pytanie, czy jest on równie skuteczny, jak glikokortykosteroidy wziewne, oraz, u których dzieci chorych na astmę oskrzelową należy rozważyć – w świetle współczesnych wytycznych międzynarodowych – stosowanie w przewlekłym leczeniu montelukastu? Według opublikowanego w 1998 roku III Międzynarodowego Konsensusu dotyczącego postępowania w astmie oskrzelowej, u dzieci po 5. roku życia należy stosować leki przeciwleukotrienowe jako terapię drugiego rzutu w leczeniu astmy oskrzelowej przewlekłej lekkiej i umiarkowanej (p. "Aktualne [1998] zalecenia dotyczące postępowania w astmie oskrzelowej u dzieci. Trzeci Raport Międzynarodowej Grupy Ekspertów", Med. Prakt. Ped. 2/1999, s. 27–54 – przyp. red.).

    Najwięcej kontrowersji budzi monoterapia lekami przeciwleukotrienowymi jako alternatywa wobec podawania glikokortykosteroidów wziewnych w małej dawce w leczeniu astmy przewlekłej lekkiej. Wynika to z faktu, że stopień skuteczności klinicznej leków przeciwleukotrienowych charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą i prawdopodobnie związany jest z genetycznym polimorfizmem 5-lipooksygenazy, kluczowego enzymu w syntezie leukotrienów. Argumentem przemawiającym za stosowaniem leków przeciwleukotrienowych jest przystępność tej formy leczenia w postaci tabletki podawanej raz dziennie. W ten sposób unika się wszelkich niedogodności i objawów niepożądanych w terapii wziewnej glikokortykosteroidami, takich jak zła technika inhalacji leku, kandydoza jamy ustnej, dysfonia posteroidowa czy opóźnienie tempa wzrastania.

    Atrakcyjną opcją leczenia astmy przewlekłej umiarkowanej jest dołączenie do steroidoterapii wziewnej preparatu antyleukotrienowego w celu zmniejszenia dawki tego pierwszego. Połączenie dwóch leków przeciwzapalnych powinno zapewnić lepszy efekt terapeutyczny, tym bardziej, że glikokortykosteroidy zarówno wziewne, jak i doustne nie są zdolne hamować syntezę leukotrienów cysteinowych. Ponadto badania in vitro wskazują, że kortykosteroidy zwiększają ekspresję 5-lipooksygenazy.

    Należy zadać sobie również pytanie, czy leki przeciwleukotrienowe mogą stanowić konkurencję dla beta2-mimetyków o przedłużonym działaniu u chorych przewlekle otrzymujących glikokortykosteroidy wziewne? W trakcie leczenia długofalowego beta2-mimetykiem o przedłużonym działaniu może bowiem rozwijać się tolerancja na lek. Ponadto preparaty te, pozbawione działania przeciwzapalnego, mogą maskować objawy niekontrolowanego zapalenia w drogach oddechowych. W tej sytuacji bardziej roztropne wydaje się zastosowanie leku przeciwleukotrienowego jako uzupełnienia terapii glikokortykosteroidem, biorąc pod uwagę właściwości przeciwzapalne i niewystępowanie tolerancji na lek.

    Podsumowując, należy stwierdzić, że leki przeciwleukotrienowe stanowią nową i całkowicie odmienną opcję terapeutyczną w leczeniu astmy u chorych w wieku rozwojowym, będąc wartościowym uzupełnieniem preparatów od lat stosowanych w leczeniu tej choroby. Niemniej jednak konieczne są dalsze badania wśród dzieci w celu ugruntowania miejsca tych leków w schematach przewlekłego leczenia astmy oskrzelowej.

    prof. dr hab. med. Ryszard Kurzawa
    Kierownik Kliniki Alergologii i Pneumonologii Dziecięcego Szpitala Klinicznego
    Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc
    Zespołu Pediatrycznego im. Jana i Ireny Rudników
    w Rabce-Zdroju

    Piśmiennictwo do komentarza

    1. Wright A.L.., Taussig L.M.: Lessons from long-term cohort studies. Childhood asthma. Eur. Respir. J., 1998; 27 (supl.): 17S–22S

    2. Sears M.R.: Evolution of asthma through childhood. Clin. Exp. Allergy, 1998; 28 (supl.): 82–89

    3. Janssens H.M., Devadason S.G., Hop W.C. i wsp.: Veriability of aerosol delivery via spacer devices in young asthmatic children in daily life. Eur. Respir. J., 1999; 13: 787–791

    4. Bisgaard H.: Delivery of inhaled medication to children. J. Asthma, 1997; 34: 443–468

    5. Bisgaard H., Nielsen K.G.: Bronchoprotection with a leukotriene receptor antagonist in asthmatic preschool children. Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162: 187–190

    6. Knorr B., Nguyen H., Villaran C. i wsp.: Selection of a montelukast dose in 2 – to 5 –year- olds by a comparison of pediatric and adult single-dose population pharmacokinetic (PK) profiles. Clin. Pharm. Ther., 1998; 63: 191

    7. Price J.F.: Choices of therapy for exercise- induced asthma in children. Allergy, 2001; 56 (supl. 66): 12–17

    8. Warner J.O.: The role of leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma in childood. Allergy, 2001; 56 (supl. 66): 22–29

    9. Warner J.O.: Introduction: leukotriene receptor antagonists – exciting new approach to the management of childhood asthma. Allergy, 2001; 56 (supl. 66): 5–6

    10. Weisberg S.C.: Pharmacotherapy of asthma in children with special reference to leukotriene receptor antagonists. Pediat. Pulmonol., 2000; 29: 46–61

    Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna - Pediatria 5/2001

  • O tym się mówi