Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
23 lipca 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Objawy ze strony układu pokarmowego u chorych na mukowiscydozę

15.11.2001
Brian D. Riedel
Pediatric Annals, 1997; 26: 235-241
Tłumaczyła lek. med. Kinga Kowalska-Duplaga
Konsultował prof. dr hab. med. Wojciech Cichy

Reprinted with kind permission of Slack, Inc.

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) jest częstą chorobą populacji rasy białej, dlatego większość pediatrów w swojej praktyce może zetknąć się z chorym na mukowiscydozę. W obrazie klinicznym choroby zazwyczaj dominują charakterystyczne objawy ze strony układu oddechowego. Ponieważ jednak u 85% chorych stwierdza się niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki, u przeważającej większości pacjentów występują również objawy ze strony przewodu pokarmowego (tab. 1).

Tabela 1. Zaburzenia i objawy ze strony przewodu pokarmowego u chorych na mukowiscydozę*

ewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki80-85
zmniejszona tolerancja glukozy20-42
cukrzyca1-13
zapalenie trzustki2-3
jelitoniedrożność smółkowa10-15
wypadanie odbytnicy20
zaparcie-
zespół niedrożności dalszej części jelita cienkiego10-20
wgłobienie1-5
kolonopatia włókniejąca-
celiakia0,45
choroba Crohna i Leśniowskiego0,2-1
wątrobaprzedłużająca się żółtaczka cholestatyczna u noworodków-
stłuszczenie15-40
podwyższona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy12,9
ogniskowa marskość żółciowa25-50
wielopłatowa marskość żółciowa1,4-24
pęcherzyk żółciowyzaburzenia budowy i czynności pęcherzyka żółciowego30-45
kamica żółciowa10-27
zapalenie pęcherzyka żółciowego-

* zmodyfikowano na podstawie 1. pozycji piśmiennictwa

Co więcej, u dziecka ze stabilnymi, łagodnymi lub umiarkowanymi zmianami w układzie oddechowym, właśnie zaburzenia ze strony układu pokarmowego są przyczyną wielu dolegliwości, a niekiedy nawet zagrożenia życia. Wielonarządowe objawy choroby związane są na występowaniem nieprawidłowego produktu genu regulatora przezbłonowego przewodnictwa w mukowiscydozie (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - CFTR) w wielu rodzajach nabłonka. Dzięki coraz lepszej opiece pneumonologicznej i żywieniowej wydłuża się okres przeżycia chorych na mukowiscydozę, a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia klinicznych objawów uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych. W artykule omówiono kilka najczęstszych zaburzeń ze strony układu pokarmowego u chorych na mukowiscydozę. Przedstawiono także schemat postępowania w przypadku przewlekającej się biegunki lub nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby.

Trzustka

Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki

Prawie u 80--85% chorych na mukowiscydozę stwierdza się niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki, która charakteryzuje się znamiennym zmniejszeniem zdolności do wydzielania enzymów trawiennych i wodorowęglanów. Prowadzi to do upośledzenia wchłaniania, ale objawy kliniczne pojawiają się dopiero wówczas, gdy wydzielanie enzymów wynosi >2% prawidłowych wartości. [2]

U niemal połowy spośród 15-20% chorych, u których nie występują kliniczne objawy zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki, ilościowe badania czynności tego narządu wykazują zmniejszenie wydzielania enzymów. [3] U części z tych chorych jest ono tak duże, że w miarę upływu czasu i postępu choroby pojawią się kliniczne objawy niewydolności trzustki. Wydzielanie enzymów trawiennych u pozostałych pacjentów z wydolną trzustką jest prawidłowe, pomimo że zmniejszona jest sekrecja jonów chlorkowych i wody, co prowadzi do zagęszczenia wydzieliny trzustki. Stopień zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki zależy od genotypu mukowiscydozy. Prawie zawsze towarzyszy ona tzw. "ciężkim" genotypom, w tym najczęstszej mutacji DF508, natomiast rzadko się ją stwierdza w przypadku innych genotypów związanych z łagodnym przebiegiem choroby. [4]

Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki u niemowląt objawia się występowaniem licznych, oleistych i cuchnących stolców o luźnej konsystencji. Jeżeli dziecko potrafi już korzystać z ubikacji rodzice mogą zauważyć, że obfite, unoszące się na powierzchni wody stolce są trudne do spłukania, natomiast w czasie stosowania pieluch wygląd stolców może nie budzić niepokoju. Zahamowanie przyrostu masy ciała i długości jest powszechnym objawem u chorych na mukowiscydozę i często właśnie to zaburzenie nasuwa podejrzenie choroby, skłaniając do przeprowadzenia diagnostyki (p. także "Zasady rozpoznawania mukowiscydozy. Stanowisko Cystic Fibrosis Foundation". Med. Prakt. - Ped. 1/99, s. 73-86 - przyp. red.). Rodzice mogą jednocześnie zauważyć ogromny apetyt u niemowlęcia lub małego dziecka.

Rozpoznanie zewnątrzwydzielniczej niewydolność trzustki w przebiegu mukowiscydozy opiera się na stwierdzeniu zwiększonego wydalania tłuszczu w stolcu. Wprawdzie barwienie losowo pobranej próbki stolca na obecność tłuszczu może nasuwać podejrzenie biegunki tłuszczowej (steatorrhoea), jest to jednak tylko test jakościowy. W celu określenia ilościowej utraty tłuszczu z kałem, wskazane jest przeprowadzenie 72-godzinnej zbiórki stolca, podczas której dziecko otrzymuje ściśle określoną dietę. U zdrowych niemowląt ponad 93% tłuszczu przyjętego z pożywieniem ulega wchłonięciu w przewodzie pokarmowym, natomiast u niemowląt i małych dzieci chorych na mukowiscydozę wchłania się średnio tylko 62%, chociaż różnice między poszczególnymi pacjentami są duże. [3]

Leczenie niewydolności trzustki polega na podawaniu podczas posiłków enzymów trzustkowych. Są one dostępne w postaci proszku, tabletek lub kapsułek zawierających rozpuszczające się w dwunastnicy mikrotabletki. Młodym niemowlętom podaje się najczęściej preparaty w postaci proszku, gdyż połykanie innych form farmaceutycznych może stwarzać trudności. Ponadto, jeśli w jamie ustnej pozostaną mikrotabletki, pojawia się ryzyko powstania nadżerek trawiennych błony śluzowej jamy ustnej. U starszych niemowląt, które przyjmują już pokarmy stałe, wprowadza się do leczenia preparaty uwalniane w jelicie cienkim. Dzięki nim zwiększa się ilość aktywnych enzymów dostarczanych do przewodu pokarmowego, co umożliwia stosowanie znacznie mniejszych dawek leku.

Dawkowanie enzymów trzustkowych ustala się empirycznie, biorąc pod uwagę nasilenie biegunki tłuszczowej i przyrost masy ciała. U niemowląt leczenie rozpoczyna się zwykle od 2000-4000 j. lipazy na każde 120 ml mieszanki mlecznej lub jedno karmienie piersią, a dzieciom od 1.-4. roku życia podaje się podczas każdego posiłku 1000 j. lipazy/kg masy ciała. [5] U starszych dzieci zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe zmniejsza się najczęściej do 500 j. lipazy/kg m.c./posiłek.

Dawniej, jeśli wymagały tego objawy kliniczne, dawkę zwiększano bez ograniczeń uważając, że stosowane preparaty są całkowicie bezpieczne. Obecnie uważa się, że postępowanie takie znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia kolonopatii włókniejącej, a konieczność stosowania większych niż zalecane ilości enzymów trzustkowych wskazuje na dodatkowe zaburzenia i potrzebę poszerzenia diagnostyki (tab. 2). [6]

Tabela 2. Zasady leczenia preparatami enzymów trzustkowych dzieci chorych na mukowiscydozę*

początkowe dawki enzymów
  • niemowlęta: 2000-4000 j. lipazy/120 ml mieszanki mlecznej lub jedno karmienie piersią
  • dzieci 1.-4. rż: 1000 j. lipazy/kg m.c./posiłek
  • dzieci >4 rż: 500 j. lipazy/kg m.c./posiłek
  • przekąski: 50% dawki przyjmowanej podczas podstawowych posiłków
  • maksymalna dawka
  • 2500 j. lipazy/kg m.c./posiłek
  • w razie przedłużania się biegunki
    Upewnij się czy chory przyjmuje lek zgodnie z zaleceniami (odpowiednia dawka, nazwa handlowa preparatu i termin ważności; przyjmowanie w czasie wszystkich posiłków i przekąsek).
    Upewnij się czy chory nie popełnia błędów w odżywianiu się (nieregularne lub długie posiłki, spożywanie tłustych potraw).
    Rozważ zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku.
    Potwierdź biegunkę tłuszczową w 72-godziennej zbiórce stolca.
    Rozważ inną przyczynę przedłużającej się biegunki (wirusowe, pasożytnicze lub bakteryjne zakażenie przewodu pokarmowego, biegunka wywołana działaniem toksyn Clostridium difficile, zespół przerostu bakteryjnej flory jelita cienkiego, choroby wątroby i dróg żółciowych, celiakia, choroba Crohna i Leśniowskiego)

    *zmodyfikowano na podstawie 6. pozycji piśmiennictwa

    W początkowym stadium choroby chorzy z wydolną trzustką nie wymagają leczenia preparatami enzymów trzustkowych, ponieważ jednak, jak już wspomniano wcześniej, u niektórych chorych z czasem dochodzi do klinicznych objawów niewydolności, grupę tę należy objąć wieloletnią obserwacją, aby odpowiednio wcześnie wykryć objawy upośledzenia wchłaniania.

    Wewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki

    U 20-42% chorych na mukowiscydozę próba obciążenia glukozą wypada nieprawidłowo, potwierdzając wewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki. [7] Cukrzyca insulinozależna występuje jednak rzadziej (8% chorych) i zwykle ujawnia się w 2. dekadzie życia. [8] Kontrola glikemii nie przysparza wówczas większych problemów. Rzadko też dochodzi do cukrzycowej kwasicy ketonowej.

    Zapalenie trzustki

    Zapalenie trzustki u chorych na mukowiscydozę występuje u pacjentów z wydolną trzustką, [9] chociaż sporadycznie stwierdzano je również u chorych z niewydolnością. Prawdopodobnie w miarę postępu choroby, gdy dochodzi do prawie całkowitego zniszczenia trzustki i niewydolności narządu, produkcja enzymów trzustkowych jest zbyt mała aby wywołać zapalenie. Nawracające epizody bólu brzucha u chorego na mukowiscydozę z zachowaną czynnością trzustki powinny nasunąć podejrzenie zapalenia trzustki, natomiastposzukując przyczyny nawracających epizodów ostrego zapalenia trzustki należy również wziąć pod uwagę mukowiscydozę.

    Przewód pokarmowy

    Niedrożność smółkowa

    Niedrożność smółkowa jest patognomicznym i najwcześniejszym objawem mukowiscydozy ze strony przewodu pokarmowego. Stwierdza się ją u 10-15% chorych noworodków. Zaburzenie objawia się zwykle w 1. lub 2. dniu życia niedrożnością jelita - wzdęciem brzucha i wymiotami. Badanie RTG jamy brzusznej uwidacznia rozdęte pętle jelita, a w prawym dolnym kwadrancie - bezpowietrzny obszar o wyglądzie matowego szkła, odpowiadający masom zagęszczonej smółki w dalszym odcinku jelita krętego. Niedrożność smółkowa występuje najczęściej u dzieci z niewydolnością trzustki, chociaż stwierdzano ją również u noworodków z zachowaną czynnością tego narządu. [10]

    W prawie połowie przypadków niedrożność smółkowa nie powoduje powikłań, a chore dzieci można leczyć zachowawczo. Terapia polega na dojelitowych lub doodbytniczych wlewach hiperosmolarnych roztworów niejonowych środków kontrastowych, takich jak amidotrizonian (np. Gastrografin, Peritrast-Infusio-Retro - przyp. tłum.). Zabieg ma na celu zwiększenie wydzielania wody do jelita, co umożliwia przemieszczenie gęstej smółki. Postępowanie to niesie ze sobą ryzyko wywołania zaburzeń elektrolitowych i odwodnienia, dlatego niezbędne jest dokładne monitorowanie chorego dziecka podczas zabiegu, a w razie potrzeby dożylne podawanie krystaloidów. Rzadko leczenie zachowawcze jest nieskuteczne i trzeba wykonać laparotomię w celu usunięcia niedrożności. W czasie zabiegu zwykle chirurg podejmuje najpierw próbę płukania jelita, a gdy nie daje ona pożądanego efektu, konieczna jest resekcja niedrożnego odcinka.

    U drugiej połowy noworodków niedrożność smółkowa jest powikłana perforacją, skrętem lub zarośnięciem jelita. Jeśli perforacja wystąpiła wewnątrzłonowo, to po urodzeniu można stwierdzić zwapnienia otrzewnej w RTG jamy brzusznej albo objawy smółkowego zapalenia otrzewnej. Powikłania niedrożności smółkowej są przeciwwskazaniem do płukania jelita, a leczeniem z wyboru jest zabieg operacyjny.

    Wypadanie odbytnicy

    Wypadanie odbytnicy najczęściej się stwierdza u chorych po 1. roku życia, zwykle przed rozpoczęciem leczenia preparatami enzymów trzustkowych (fot. 1).





    Fot. 1. Wypadnięcie odbytnicy u 2-letniej dziewczynki chorującej na mukowiscydozę. Przez kilka miesięcy przed wystąpieniem tego powikłania rodzice nie podawali dziecku zaleconych preparatów enzymów trzustkowych (od Redakcji; zdjęcie ze zbiorów lek. med. Andrzeja Pogorzelskiego i dr med. Jerzego Żebraka z Kliniki Bronchologii i Mukowiscydozy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc Zespołu Pediatrycznego im. Jana i Ireny Rudników w Rabce).

    Jeżeli zmiany w układzie oddechowym są niewielkie, może to być pierwszy objaw mukowiscydozy. Wypadanie odbytnicy, pojawiające się w czasie podawania enzymów trzustkowych, świadczy zazwyczaj o niedostatecznej kontroli biegunki tłuszczowej. Sprzyjają mu bowiem częste wypróżnienia oraz upośledzenie stanu odżywienia będące wynikiem utraty tłuszczu ze stolcem. Ponieważ wypadanie odbytnicy występuje (chociaż znacznie rzadziej) także u chorych z wydolną trzustką, prawdopodobnie istnieją również inne przyczyny tego zaburzenia, takie jak przewlekły kaszel i obecność lepkiej, gęstej wydzieliny w jelitach.

    Pomimo, że większość dzieci z izolowanym (tzn. bez innych objawów) wypadaniem odbytnicy nie choruje na mukowiscydozę, niektórzy autorzy zalecają, aby zawsze w takich przypadkach zbadać stężenie jonów chlorkowych w pocie. Nie ma natomiast wątpliwości, że test potowy należy bezwzględnie wykonać u dziecka, u którego oprócz wypadnięcia odbytnicy występują także inne objawy nasuwające podejrzenie mukowiscydozy, takie jak: zbyt mała masa ciała i niski wzrost, wywiad wskazujący na przebyte zapalenie płuc, astmę lub zapalenie zatok przynosowych, nawracające epizody wypadnięcia odbytnicy lub rodzinne obciążenie mukowiscydozą.

    Wypadanie odbytnicy jest częstym następstwem utrzymywania się biegunki tłuszczowej, dlatego skuteczne leczenie biegunki prowadzi zwykle do ustąpienia dolegliwości. Natomiast jeżeli wypadnięcie odbytnicy nastąpiło podczas terapii preparatami enzymów trzustkowych, należy poszukać innych przyczyn przewlekłej biegunki tłuszczowej (tab. 2.). Dodatkowo w każdym przypadku niezbędne jest intensywne leczenie żywieniowe, które może się przyczynić do poprawy napięcia mięśni dna miednicy. Nawet jeżeli leczenie nie doprowadzi do całkowitego wyeliminowania dolegliwości, to z czasem chory i jego rodzina uczą się doraźnego postępowania i mogą sprawnie odprowadzić wypadnięcie odbytnicy w domu. Rodziców trzeba uspokoić i poinformować, że przykry problem najprawdopodobniej ustąpi samoistnie do czasu, gdy dziecko ukończy naukę w pierwszych klasach szkoły podstawowej. [11] W rzadkich przypadkach, gdy epizody są częste i powodują znaczne dolegliwości, konieczne jest leczenie chirurgiczne.

    Zaparcie

    Starsze dzieci chore na mukowiscydozę mają skłonność do zaparcia. Uważa się, że jego przyczyną jest charakterystyczne dla tej choroby, pierwotne zaburzenie wydzielania wody do jelita. Ponadto, wysokoenergetyczna i bogatotłuszczowa dieta niezbędna do utrzymania prawidłowego tempa wzrastania oraz poprawy czynności płuc, zawiera zwykle mało błonnika. Zaparcie u dziecka chorego na mukowiscydozę należy leczyć według standardowych zasad, tak jak u innych dzieci. Chorych należy zachęcić do spożywania możliwie dużej ilości produktów bogatych w błonnik, choć w praktyce zrealizowanie tego zalecenia nie jest jednak łatwe, gdyż większość dzieci ich nie lubi. Poza tym istnieją obawy, że zmniejszy to spożycie wysokoenergetycznych pokarmów. W takich przypadkach trzeba zastosować leki przeczyszczające, na przykład parafinę płynną lub zawiesinę wodorotlenku magnezowego.

    Zespół niedrożności dalszej części jelita cienkiego

    Stosunkowo częstą przyczyną zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego u starszych dzieci chorych na mukowiscydozę jest zespół niedrożności dalszej części jelita cienkiego, dawniej nazywany równoważnikiem niedrożności smółkowej. Podejrzenie niedrożności jelita nasuwają pojawiające się objawy kliniczne takie jak: kolkowy ból, wzdęcie brzucha oraz wymioty. Przyczyną zaburzeń jest niedrożność dalszej części jelita cienkiego, spowodowana zaleganiem zagęszczonego śluzu i mas kałowych. Można je wykryć badaniem palpacyjnym jako guz w dolnym prawym kwadrancie jamy brzusznej.

    W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę wgłobienie jelita, które u chorych na mukowiscydozę może się pojawić w wyniku zalegania zagęszczonych mas kałowych w jelicie krętym. [12] Dawniej leczenie tego zaburzenia polegało na podawaniu preparatów N-acetylocysteiny doustnie lub drogą wlewu przez zgłębnik żołądkowy, natomiast obecnie dobre wyniki uzyskuje się po zastosowaniu zbilansowanych roztworów elektrolitowych, zawierających glikol polietylenowy. [13] Ponieważ niedrożność dalszej części jelita może wystąpić powtórnie, bardzo duże znaczenie ma leczenie zapobiegawcze, które polega na regularnym wykonywaniu wlewów przez zgłębnik żołądkowy.

    Kolonopatia włókniejąca

    Kolonopatia włókniejąca jest stosunkowo niedawno opisanym powikłaniem leczenia mukowiscydozy. Istotą choroby jest tworzenie się włóknistych przewężeń jelita grubego lub - rzadziej - powstanie rozległych zwężeń dłuższych odcinków okrężnicy. Na występowanie tego zaburzenia zwrócono po raz pierwszy uwagę w 1994 roku, po wprowadzeniu do leczenia chorych z niewydolnością trzustki, preparatów zawierających dużą dawkę enzymów trzustkowych, przekraczającą 20 000 j. lipazy w kapsułce. [14] Preparaty te umożliwiły podawanie pacjentom mniejszej liczby kapsułek, co ułatwiało znaczne zwiększenie dawki lipazy w przypadku utrzymywania się biegunki tłuszczowej.

    W miarę rozpoznawania kolonopatii włókniejącej u coraz większej liczby chorych, zwrócono uwagę na korelację występowania tego zaburzenia ze zbyt dużą dawką enzymów trzustkowych w kapsułkach. W efekcie preparaty te wycofano z obrotu. Okazało się jednak, że ryzyko rozwoju kolonopatii włókniejącej nie wiąże się z samym stosowaniem takich kapsułek, ale z całkowitą dawką dobową enzymów trzustkowych, bez względu na ich ilość w pojedynczej kapsułce. Uszkodzenie tkanek okrężnicy wynika prawdopodobnie z dużego stężenia tych enzymów w świetle przewodu pokarmowego.

    Innymi czynnikami ryzyka wystąpienia kolonopatii włókniejącej są: wiek do 12 lat, przebyta niedrożność smółkowa lub zespół niedrożności dalszej części jelita cienkiego, zabieg chirurgiczny na jelicie oraz nieswoiste zapalenia jelita (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Badania epidemiologiczne wykazały również, że powikłanie to powstaje po stosowaniu dawki większej niż 6000 j. lipazy/kg m.c./posiłek przez co najmniej 6 miesięcy. [6] Wydaje się, że u chorych leczonych mniejszymi dawkami kolonopatia włókniejąca występuje rzadko, dlatego obecnie zaleca się aby jednorazowo nie przekraczać 2500 j. lipazy/kg m.c.

    Kolonopatię włókniejącą należy podejrzewać u każdego chorego, u którego poza wymienionymi powyżej czynnikami ryzyka stwierdza się przewlekłą biegunkę, ból brzucha lub objawy niedrożności jelita. Doodbytniczy wlew kontrastowy wykazuje skrócenie i zwężenie okrężnicy przy zmniejszonej podatności jelita grubego. W badaniu USG można stwierdzić pogrubienie ściany okrężnicy, a w kolonoskopii zwężenia lub zapalenie błony śluzowej. Leczenie polega na zmniejszeniu dawek enzymów trzustkowych do mniej niż 2500 j. lipazy/kg m.c./posiłek. Jeżeli jednak drożność jelita jest znacznie upośledzona, należy rozważyć zabieg operacyjny i resekcję zwężonego odcinka. Dzieci leczone zachowawczo należy objąć wieloletnią obserwacją, aby odpowiednio wcześnie rozpoznać nasilanie się zwężenia.

    Choroba trzewna (celiakia)

    Wykazano, że u dzieci chorych na mukowiscydozę ryzyko zachorowania na chorobę trzewną jest większe niż w ogólnej populacji. Współwystępowanie obydwu chorób jest dobrze udokumentowane w piśmiennictwie medycznym i dotyczy 0,45% pacjentów z mukowiscydozą. [15] Ponieważ objawy kliniczne celiakii wynikają z zaburzeń wchłaniania, które występują także w mukowiscydozie, postawienie trafnej diagnozy wymaga dużej wnikliwości.

    Nieswoiste zapalenia jelita

    W piśmiennictwie medycznym opisano wiele przypadków współistnienia mukowiscydozy i nieswoistych zapaleń jelita. Oceniono, że problem ten dotyczy 0,2-1,0% chorych na mukowiscydozę, [16] a najczęściej stwierdza się chorobę Crohna (17 razy częściej niż w grupie kontrolnej).

    Inne choroby przewodu pokarmowego

    Chorzy na mukowiscydozę są także bardziej zagrożeni wystąpieniem innych chorób przewodu pokarmowego. Często zdarza się refluks żołądkowo-przełykowy, którego przebieg pogarsza zwiększony wysiłek oddechowy oraz leki zmniejszające napięcie dolnego zwieracza przełyku. Nierzadko stwierdza się również chorobę wrzodową, a jej leczenie nie różni się od leczenia zalecanego dzieciom bez mukowiscydozy. Pomimo częstego stosowania antybiotyków z powodu zakażeń układu oddechowego, u chorych na mukowiscydozę rzadko występuje rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. [17]

    Choroby wątroby i dróg żółciowych

    Już w pierwszych opisach mukowiscydozy zwrócono uwagę na towarzyszące tej chorobie zmiany w wątrobie, jednak ze względu na trudności diagnostyczne nie można dokładnie określić jak często one występują. Dotychczas nie opracowano metody diagnostycznej, która umożliwiłaby wiarygodne rozpoznanie najwcześniejszych stadiów uszkodzenia wątroby u chorych na mukowiscydozę. Na podstawie badania fizykalnego, metody charakteryzującej się małą czułością, wykazano, że problem ten dotyczy zaledwie 1,4% pacjentów, ale zastosowanie bardziej intensywnego postępowania diagnostycznego lub badanie autopsyjne pozwala wykryć zmiany w wątrobie u 30% chorych. [18]

    Prawdopodobnie najbardziej wiarygodnych danych dostarczyły badania kliniczne, którymi objęto dużą liczbę chorych na mukowiscydozę w USA i Wielkiej Brytanii. [19,20] U 12,9% pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferaz pomimo braku objawów klinicznych, podczas gdy klinicznie jawną chorobę wątroby rozpoznano u 4,2-8,7% badanych. Najczęściej ujawniała się ona w okresie dojrzewania i 2-3 razy częściej dotykała mężczyzn niż kobiety. Jawną klinicznie marskość wątroby rozpoznano natomiast u 1,4-2,7% chorych, również najczęściej w okresie dojrzewania. W większości przypadków zmiany w wątrobie u chorych na mukowiscydozę nie wywołują objawów klinicznych i nie pogłębiają się, a jeśli postępują - to bardzo powoli. Obecnie, gdy chorzy żyją ponad 30-40 lat, okaże się czy zmiany w wątrobie nabierają z czasem bardziej istotnego znaczenia klinicznego. U niektórych chorych właśnie następstwa zaawansowanej marskości wątroby mogą dominować w obrazie kliniczym.

    Uszkodzenie wątroby słabo koreluje z określonym genotypem mukowiscydozy, ale występuje głównie u chorych z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Do dodatkowych czynników ryzyka zalicza się przebycie niedrożności smółkowej lub zespołu niedrożności dalszej części jelita cienkiego21 oraz niektóre antygeny zgodności tkankowej [22].

    Żółtaczka cholestatyczna okresu noworodkowego i wczesnoniemowlęcego

    Najwcześniej występującym objawem zaburzenia czynności wątroby w przebiegu mukowiscydozy jest żółtaczka cholestatyczna okresu noworodkowego i wczesnoniemowlęcego, której przyczyną jest zagęszczenie żółci w drogach żółciowych. W praktyce jej obraz kliniczny nie różni się od innych przypadków cholestazy w tym wieku. Częściej stwierdza się ją u noworodków z niedrożnością smółkową. Żółtaczka ustępuje zwykle samoistnie i nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób wątroby w przyszłości, niemniej wymaga różnicowania z innymi przyczynami cholestazy u noworodków i niemowląt, które leczy się innymi metodami, na przykład z atrezją zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. U każdego niemowlęcia z żółtaczką cholestatyczną należy więc wykluczyć mukowiscydozę.

    Stłuszczenie wątroby

    U chorych na mukowiscydozę znacznie częstszą zmianą w wątrobie jest stłuszczenie - występuje ono nawet u 40% pacjentów. [23] Stłuszczenie wątroby o dużym stopniu stwierdza się zwykle u chorych ze znacznymi zaburzeniami stanu odżywienia, które występują przed rozpoznaniem choroby i rozpoczęciem skutecznego leczenia preparatami enzymów trzustkowych. Chociaż samo stłuszczenie nie prowadzi do poważniejszych zaburzeń czynności wątroby, to jednak obserwacje pacjentów ze stłuszczeniem wątroby w przebiegu innych chorób wskazują, że zbyt długie utrzymywanie się takich zmian prowadzi u kilku procent chorych do postępującego zwłóknienia. Stłuszczenie wątroby ustępuje zwykle w wyniku właściwego leczenia żywieniowego.

    Ogniskowa marskość żółciowa wątroby

    Patognomicznym objawem dla mukowiscydozy jest ogniskowa marskość żółciowa wątroby. Można ją stwierdzić nawet u 50% chorych dzieci, które zmarły po 1. roku życia. [24] Jak sama nazwa wskazuje, w wątrobie powstają ogniska zagęszczonej żółci na skutek zaburzenia wydzielania w nabłonku przewodów żółciowych. Zastój żółci prowadzi do miejscowego zapalenia i włóknienia. We wczesnym okresie rozwoju choroba nie powoduje zwykle dolegliwości. W miarę nasilania się zmian pojawiają się niecharakterystyczne objawy, takie jak powiększenie wątroby czy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Dalsza progresja choroby prowadzi do wielopłatowej żółciowej marskości wątroby, będącej przyczyną nadciśnienia wrotnego i wystąpienia jego powikłań: powiększenia śledziony i hipersplenizmu oraz żylaków przełyku.

    Wczesne rozpoznanie uszkodzenia wątroby w przebiegu mukowiscydozy ma duże znaczenie, ponieważ opracowano nowe metody leczenia, dające obiecujące wyniki. U wszystkich chorych należy więc przynajmniej raz w roku oznaczać aktywność enzymów wątrobowych, w tym aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej oraz gamma-glutamylotranspeptydazy. W czasie badania fizykalnego należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zmian w wątrobie. USG pozwala rozpoznać stłuszczenie wątroby, choroby dróg żółciowych oraz zmiany sugerujące marskość wątroby, nadciśnienie wrotne i żylaki przełyku. Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad przydatnością do wczesnego rozpoznania uszkodzenia wątroby bardziej czułych metod diagnostycznych, takich jak ocena stężenia kwasów żółciowych w surowicy i ilościowa scyntygrafia wątroby i dróg żółciowych.

    Coraz więcej dowodów przemawia za celowością leczenia chorób wątroby w przebiegu mukowiscydozy kwasem ursodezoksycholowym (UDCA). Jest to naturalnie występujący kwas żółciowy, który stanowi jedynie niewielką część całej puli kwasów żółciowych człowieka. Doustne podanie UDCA chorym na mukowiscydozę powoduje wzrost udziału tego hydrofilnego związku w całkowitej puli kwasów żółciowych, co prowadzi do wydalania z organizmu hepatotoksycznych kwasów żółciowych i pobudzenia przepływu żółci. Badanie, którym objęto małą grupę chorych na mukowiscydozę z zaburzeniami czynności wątroby wykazało, że UDCA w dawce do 20 mg/kg/d zmniejsza aktywność enzymów wątrobowych i poprawia wydzielanie żółci oceniane przy pomocy scyntygrafii wątroby i dróg żółciowych. [25] Chociaż nadal nie wiadomo jaki jest odległy wpływ UDCA na zmiany w wątrobie, to fakt, że lek jest bardzo bezpieczny, spowoduje zapewne, że będzie on stosowany coraz wcześniej i u coraz większej liczby pacjentów z mukowiscydozą. U niektórych chorych z zaawansowaną marskością wątroby i stosunkowo łagodnymi zmianami w płucach wykonano przeszczep wątroby, uzyskując dobre wyniki, podobne jak w innych przypadkach niewydolności wątroby. [18]

    Inne choroby wątroby i dróg żółciowych

    U chorych na mukowiscydozę częściej niż w przeciętnej populacji występują również inne choroby wątroby i dróg żółciowych (tab. 1.). U prawie 12--27% pacjentów stwierdza się kamicę żółciową. Ponieważ głównym składnikiem kamieni żółciowych jest bilirubinian wapnia a nie cholesterol, próba rozpuszczenia złogów przez podawanie kwasów żółciowych zwykle jest nieskuteczna. Poza tym leczenie kamicy żółciowej u chorych na mukowiscydozę nie różni się od stosowanego u innych pacjentów.

    Gaskin i wsp. stwierdzili na podstawie scyntygrafii dróg żółciowych, że u dość licznej grupy chorych z uszkodzeniem wątroby w przebiegu mukowiscydozy występuje zwężenie dalszego odcinka przewodu żółciowego wspólnego. [26] Jest ono niewątpliwie następstwem trwającego przez długi czas zapalenia trzustki i zwłóknienia, prowadzącego do zaciśnięcia przebiegającego przez trzustkę końcowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego. Choć kolejne badania kliniczne nie potwierdziły dużej częstości występowania tego zaburzenia, to u chorego na mukowiscydozę z uszkodzeniem wątroby i bólem brzucha trzeba je wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej.

    Postępowanie w przewlekającej się biegunce i uszkodzeniu wątroby u chorego na mukowiscydozę

    Podwyższona aktywność aminotransferaz w surowicy oraz biegunka oporna na leczenie preparatami enzymów trzustkowych są dość częstymi problemami u chorych na mukowiscydozę, dlatego wymagają dodatkowego omówienia.

    Przedłużająca się biegunka

    Utrzymywanie się biegunki u chorego na mukowiscydozę, pomimo stosowania właściwej dawki enzymów trzustkowych, jest wskazaniem do przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki. Na wstępie należy się upewnić, czy chory przyjmuje przepisane leki zgodnie z zaleceniami. Dotyczy to zarówno właściwej dawki enzymów, jak i rodzaju stosowanego preparatu. Potwierdzono bowiem, iż niektóre odpowiedniki preparatów oryginalnych (leki generyczne) są mniej skuteczne. [27] Enzymy trzustkowe należy przechowywać w chłodnym i suchym miejscu, a po upływie terminu ważności należy je wyrzucić, gdyż ich aktywność się zmniejsza wraz z upływem czasu. Należy także pamiętać, że preparaty te trzeba przyjmować podczas wszystkich posiłków i przekąsek, a w przypadku posiłków trwających dłużej, dawkę leku należy podzielić na dwie części (połowa na początku, a druga połowa w dalszej części posiłku). [6] Informacja, że chory nieregularnie spożywa posiłki lub przyjmuje pokarmy zawierające dużo tłuszczu, także powinna skłonić lekarza do zmiany sposobu dawkowania enzymów trzustkowych.

    Jeśli biegunka utrzymuje się pomimo przestrzegania powyższych zasad, można podjąć próbę zahamowania wydzielania kwasu solnego w żołądku przy pomocy H2-blokerów, dzięki czemu odczyn w świetle dwunastnicy będzie bardziej alkaliczny. [28] Zwiększy to uwalnianie enzymów w jelicie, gdyż wrażliwa na stężenie jonów wodorowych otoczka mikrotabletki rozpuszcza się łatwiej w środowisku o pH 5,5-6,0. U chorego na mukowiscydozę odczyn w dwunastnicy jest często mniejszy od tych wartości z powodu zmniejszonego wydzielania wodorowęglanów w trzustce.

    Jeżeli biegunka utrzymuje się pomimo skutecznego zahamowania wydzielania żołądkowego, należy się upewnić, czy rzeczywiście jest ona spowodowana zaburzeniem wchłaniania tłuszczów. Do tego celu służy 72-godzinna zbiórka stolca z oceną wydalania tłuszczów. Nie można również zapominać, że u chorego na mukowiscydozę mogą występować także inne często spotykane choroby układu pokarmowego, których objawem jest biegunka, takie jak: wirusowe i pasożytnicze zakażenie przewodu pokarmowego, nietolerancja laktozy czy przewlekła nieswoista biegunka (tzw. biegunka pędraków - przyp. red.) spowodowana spożyciem zbyt dużej ilości soków owocowych. Jeśli żadne z powyższych zaburzeń nie jest przyczyną utrzymywania się biegunki tłuszczowej u chorego na mukowiscydozę, należy wykluczyć celiakię oraz chorobę Crohna i Leśniowskiego.

    Podwyższona aktywność aminotransferaz w surowicy

    Podwyższona aktywność aminotransferaz w surowicy u chorego na mukowiscydozę jest wskazaniem do przeprowadzenia dokładnej diagnostyki w celu ustalenia przyczyny uszkodzenia wątroby. Poza omówionymi już powyżej zmianami w wątrobie i drogach żółciowych w przebiegu mukowiscydozy, przyczyną podwyższonej aktywności aminotransferaz może być także infekcyjne zapalenie wątroby lub choroba metaboliczna, towarzysząca mukowiscydozie. W badaniu fizykalnym należy zwrócić uwagę na powiększenie wątroby i śledziony, wodobrzusze, obrzęki, zmiany skórne typowe dla uszkodzenia wątroby oraz ogólną ocenę stanu odżywienia. W diagnostyce laboratoryjnej należy uwzględnić serologiczną diagnostykę zakażeń (wirusy zapalenia wątroby typu A, B, C; wirus cytomegalii, wirus Epsteina i Barr) oraz badania w kierunku niedoboru alfa1-antytrypsyny, choroby Wilsona oraz autoimmunologicznego zapalenia wątroby.

    Ocena czynności wątroby polega ponadto na oznaczeniu czasu protrombinowego i stężenia albuminy w surowicy, chociaż zły stan odżywienia utrudni interpretację nieprawidłowych wyników tych badań. U większości chorych należy wykonać USG wątroby i dróg żółciowych, które pozwala rozpoznać kamicę żółciową, stłuszczenie wątroby i wodobrzusze. Guzkowy obraz wątroby, zmiana kierunku przepływu krwi w żyle wrotnej w badaniu doplerowskim oraz poszerzenie żyły żołądkowej lewej lub żylaki przełyku mogą pośrednio wskazywać na marskość wątroby i nadciśnienie wrotne.

    U chorych, u których stwierdzono poszerzenie przewodu żółciowego wspólnego, należy rozważyć wykonanie endoskopowej wstecznej cholangiopankreatografii, aby wykluczyć zwężenie przewodu żółciowego lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Rzadko wykonuje się przezskórną biopsję wątroby, ponieważ ze względu na ogniskowy charakter zmian morfologicznych w przebiegu mukowiscydozy (ogniskowa marskość żółciowa wątroby, marskość wielopłatowa) ryzyko nietrafienia w patologiczne ognisko jest duże.

    Jeżeli utrzymuje się podwyższona aktywność aminotransferaz a wykluczono inne choroby wątroby, to w niektórych ośrodkach rozpoczyna się podawanie UDCA w dawce 20 mg/kg/d, monitorując leczenie okresową oceną aktywności enzymów wątrobowych w surowicy.

    Podsumowanie

    Mukowiscydoza jest chorobą wielu narządów. U części chorych mogą dominować objawy ze strony przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i(lub) wątroby. Dziecko z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki wymaga zazwyczaj jedynie leczenia enzymami trzustkowymi i odpowiedniego żywienia. Jednak wielu chorych na mukowiscydozę zgłasza się do lekarza z powodu objawów ze strony układu pokarmowego, które są wskazaniem do przeprowadzenia dokładnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia. Bez znajomości tych objawów oraz nowych metod leczenia, nie można objąć chorych na mukowiscydozę odpowiednią opieką lekarską.

    Piśmiennictwo

    1. Park R.W., Grand R.J.: Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: a review. Gastroenterology, 1981; 81: 1143-1161

    2. Gaskin K.J., Durie P.R., Lee L., Hill R.: Colipase and lipase secretion in childhood onset pancreatic insufficiency: Delineation of patients with steatorrhea secondary to relative colipase deficiency. Gastroenterology, 1984; 86:1-7

    3. Forstner G.G., Durie P.R.: Cystic fibrosis. In: Walker W.A., Durie P.R., Hamilton J.R., et al., eds: Pediat. Gastrointestinal Dis., 2nd ed. St Louis, Mo: Mosby, 1996:1466-1487

    4. Kristidis P., Bozon D., Corey M., et al.: Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. Amer. Hum. Genet. 1992; 50: 1178-1184

    5. Ramsey B.W., Farrell P.M., Pencharz P.: Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report. Amer. Clin. Nutr., 1992; 55: 108-l16

    6. Borowitz D.S., Grand R.J., Durie P.R., Consensus Cummittee. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. J. Pediat., 1995; 127: 681-684

    7. Handwerger S., Roth J., Gordon P., et al.: Glucose intolerance in cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., 1969; 281: 451-461

    8. Finkelstein S.M., Wielinski C.L., Elliott G.R., et al.: Diabetes mellitus associated with cystic fibrosis. J. Pediat., 1988; 112: 373-377

    9. Atlas A.B., Orenstein S.R., Orenstein D.M.: Pancreatitis in young children with cystic fibrosis. J. Pediat., 1992; 120: 756-759

    10. Lands L., Zinman R., Wise M., Kopelman H.: Pancreatic function testing or meconium ileus in CF: two case reports. J. Pediat. Gastroenterol. Nutr., 1988; 7: 276-279

    11. Stern R.C., Izant R.J., Jr, Boat T.F., et al.: Treatment and prognosis of rectal prolapse in cystic fibrosis. Gastroenterology, 1982; 82: 707-710

    12. Holsclaw D.S., Rocmans C., Shwachman H.: Intussusception in patients with cystic fibrosis. Pediatrics, 1971; 48: 51-58

    13. Cleghorn G.J., Stringer D.A., Forstner G.G., Durie P.R.: Treatment of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis with a balanced intestinal lavage solution. Lancet, 1986; 1: 8-11

    14. Freiman J.P., FitzSimmons S.C.: Colonic strictures in patients with cystic fibrosis: results of a survey of 114 cystic fibrosis care centers in the United States. J. Pediat. Gastroenterol. Nutr., 1996; 22: 153-156

    15. Valletta E.A., Mastella G.: Incidence of celiac disease in a cystic fibrosis population. Acta Paediat. Scand., 1989; 78: 784-785

    16. Lloyd-Still J.D.: Crohn's disease and cystic fibrosis. Digest. Dis. Sci., 1994; 39: 880-885

    17. Winesett D.E., Rhoads J.M., Boat T.F.: Pseudomembranous colitis in a patient with cystic fibrosis. J. Pediat. Gastroenterol. Nutr., 1994; 18: 244-246

    18. Colombo C., Battezzati P.M., Podda M.: Hepatobiliary disease in cystic fibrosis. Semin. Liver. Dis., 1994; 14: 259-269

    19. FitzSimmons S.C.: The changing epidemiology of cystic fibrosis. J. Pediat., 1993; 122: 1-9

    20. Scott-Jupp R., Lama M., Tanner M.S.: Prevalence of liver disease in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child., 1991; 66: 698-701

    21. Colombo C., Apostolo M.G., Ferrari M., et al.: Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J. Pediat., 1994; 124: 393-399

    22. Tanner M.S., Taylor C.J.: Liver disease in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child., 1995; 72: 281-284

    23. Craig M., Haddad H., Shwachman H.: The pathological changes in the liver in cystic fibrosis of the pancreas. Amer. J. Dis. Child., 1951; 93: 357-369

    24. Gaskin K. The liver and biliary tract in cystic fibrosis. In: Suchy F.J., ed.: Liver Disease in Children, St Louis, Mo: Mosby; 1994: 705-719

    25. Colombo C., Castellani M.R., Balistreri W.F., et al.: Scintigraphic documentation of an improvement in hepatobiliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with cystic fibrosis and associated liver disease. Hepatology, 1992; 15: 677-684

    26. Gaskin K.J., Waters D.L.M., Howman-Giles R., et al.: Liver disease and common-bileduct stenosis in cystic fibrosis. N. Engl. J. Med., 1988; 318: 340-346

    27. Hendeles L., Dorf A., Stecenko A., Weinberger M.: Treatment failure after substitution of genetic pancrelipase capsules. Correlation with in vitro lipase activity. JAMA, 1990; 263: 2459-2461

    28. Durie P.R., Bell L., Linton W., et al.: Effect of cimetidine and sodium bicarbonate on pancreatic replacement therapy·in cystic fibrosis. Gut, 1950; 21: 778-786

    Komentarz

    Już drugi raz na łamach "Medycyny Praktycznej - Pediatrii" ukazuje się artykuł na temat mukowiscydozy, w którym zwrócono uwagę na wielonarządowy charakter tej choroby. Powszechnie się ją kojarzy przede wszystkim z ciężkimi powikłaniami ze strony płuc. Wynika to z faktu, że rzeczywiście u wszystkich chorych na mukowiscydozę występują objawy ze strony układu oddechowego o różnym nasileniu. [1] Pomimo prowadzonej od kilku lat przez część polskich ośrodków gastroenterologicznych działalności publikacyjnej, na łamach krajowych czasopism medycznych nadal często zapomina się o znaczeniu, jakie mają dla chorego na mukowiscydozę, zaburzenia ze strony układu pokarmowego oraz leczenie żywieniowe. Z tym większym zadowoleniem przyjąć należy zamieszczony w niniejszym numerze "Medycyny Praktycznej - Pediatrii" artykuł B.D. Riedela w całości poświęcony tym problemom.

    Do chwili obecnej opisano ponad 40 powikłań mukowiscydozy obejmujących przewód pokarmowy. Zmiany mogą dotyczyć niemal każdej części układu pokarmowego - od przełyku do odbytu. [2] Gastroenterolodzy dziecięcy spotykają się w swej praktyce ze szczególnymi zaburzeniami u chorych na mukowiscydozę dzieci, takimi jak: niedrożność smółkowa, cholestaza czy refluks żołądkowo-przełykowy. W pełni uzasadnia to omówienie zarówno wspólnych, jak i odrębnych problemów gastroenterologicznych z jakimi mogą mieć do czynienia pediatra i internista. Taką koncepcję artykułu przyjął dr Riedel.

    Dla uporządkowania dalszych rozważań, warto przypomnieć najczęściej spotykane objawy mukowiscydozy ze strony układu pokarmowego, które podali ostatnio m.in. Walkowiak i wsp. [3] Ze strony trzustki spotykamy - niewydolność zewnątrzwydzielniczą i nawracające epizody zapalenia; wątroby i dróg żółciowych - cholestazę wieku niemowlęcego, stłuszczenie, ogniskową i(lub) wielopłatową marskość wątroby, kamicę żółciową, zapalenie pęcherzyka żółciowego, "mały" pęcherzyk żółciowy czy też czynnościowe zaburzenia pęcherzyka; przełyku -refluks żołądkowo-przełykowy i zapalenie; a w przypadku nadciśnienia wrotnego -żylaki przełyku.

    Zaburzenia stwierdzane w żołądku polegają na nadmiernym wydzielaniu kwasu solnego i rozwoju wrzodów trawiennych. Powikłania ze strony jelita obejmują: niedrożność smółkową i smółkowe zapalenie otrzewnej, równoważniki niedrożności smółkowej (DIOS - distal ileal obstruction syndrome), wgłobienie jelita, wypadanie odbytnicy czy wreszcie - opisana dopiero przed 5 laty - kolonopatia włókniejąca. Każdy lekarz podstawowej opieki zdrowotnej, który uważa, że może prowadzić długofalową i kompleksową opiekę nad chorym na mukowiscydozę, powinien dokładnie znać wymienione powyżej najczęstsze zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Zdobycie takiej wiedzy nie jest wcale łatwe, a co wynika także z treści komentowanego artykułu.

    Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki występuje w Polsce u 85-90% chorych na mukowiscydozę (nieco częściej niż w Stanach Zjednoczonych) i jest to najczęstszy objaw tej choroby ze strony przewodu pokarmowego. [4] Jest podstawową, nadal jednak niedocenianą przez lekarzy, przyczyną zespołu złego trawienia i wchłaniania, prowadzącą w efekcie do zahamowania przyrostu masy ciała i wzrostu oraz do wyniszczenia. Z przykrością muszę stwierdzić, że do częstego występowania niedożywienia u chorych na mukowiscydozę w Polsce, co wykazały badania Walkowiaka, [3] przyczynił się także stosowany w ostatnich latach nieskuteczny preparat enzymów trzustkowych rodzimej produkcji.

    Badania nad zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki w mukowiscydozie obejmują określenie rodzaju mutacji genu regulatora przezbłonowego przewodnictwa w mukowiscydozie (CFTR). Właśnie w tym zaburzeniu ze strony układu pokarmowego u chorych na mukowiscydozę wykazano najsilniejszą korelację genotypowo-fenotypową. Opisano zarówno chorych z co najmniej jednym tzw. allelem łagodnym (np. R117H, A455E itd.), który koreluje prawie wyłącznie z fenotypem wydolnej trzustki (PS), a także pacjentów z dwiema ciężkimi mutacjami (np. (DF508), u których zawsze występuje zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki (PI).

    Próby znalezienia podobnej korelacji pomiędzy genotypem a innymi objawami ze strony układu pokarmowego (a także zmianami w układzie oddechowym, które występują u wszystkich chorych) zakończyły się niepowodzeniem. [5] W opinii Autora artykułu objawy zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki u chorych na mukowiscydozę pojawiają się dopiero wówczas, gdy wydzielanie enzymów osiągnie wartość <2% wartości prawidłowych. Osobiście jestem zwolennikiem stanowiska, że za resztkową czynność zewnątrzwydzielniczą należy uznać wartość już około 10% optymalnej czynności podstawowej trzustki. [6]

    W artykule wspomniano, że rodzice zwracają zazwyczaj uwagę na ogromny apetyt niemowlęcia lub małego dziecka chorego na mukowiscydozę. Przestrzegam jednak przed tak optymistycznym podejściem do problemu łaknienia i sytości u tych chorych. Wynika to nie tylko z długofalowych obserwacji klinicznych, które prowadzimy w naszym ośrodku, ale także z wykrycia wzrostu stężenia cytokin oraz zaburzeń sekrecji cholecystokininy, które regulują łaknienie. Zaburzenia te prowadzą do zmniejszenia apetytu oraz masy ciała, a niekiedy nawet anoreksji. [6]

    W Polsce niestety tylko w nielicznych szpitalach klinicznych wykonuje się test van de Kamera (72-godzinną zbiórkę stolca) w celu ilościowej oceny utraty tłuszczów z kałem. [7] Do oceny całkowitej zdolności wydzielania enzymów trzustkowych (a nie tylko lipazy, jak w powyższym badaniu) szeroko stosuje się obecnie, także w naszym ośrodku, oznaczenie stężenia elastazy-1 w kale. Niestety, test ten nie umożliwia różnicowania między niewydolnością lekkiego i średniego stopnia. [8]

    W komentowanym artykule podano empiryczne dawki preparatów enzymów trzustkowych stosowanych substytucyjnie u chorych na mukowiscydozę z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Niestety, nie wspomniano w jakich jednostkach wyrażono dawkę lipazy (FIP?, B.P?, Eur. Pharm.?, U.S.P.?). Chciałbym przypomnieć, że ustalenia Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy (PGRM) z 1998 r. mówią, że wskazaniem do rozpoczęcia podawania preparatów enzymów trzustkowych jest stwierdzenie klinicznych objawów zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki, poparte - tam gdzie jest to możliwe - oceną współczynnika wchłaniania tłuszczów, który prawidłowo powinien wynosić >80%. Jeśli jego wartość jest mniejsza najczęściej zalecane dawki enzymów wynoszą:

    • dla niemowląt - 2000-4000 j. FIP lipazy/120 ml mieszanki mlecznej lub jedno karmienie piersią
    • u dzieci od 1.-4. rż. - 1000 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek
    • u dzieci >4 rż. - 2500 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek.

    Maksymalna dobowa dawka enzymów nie powinna przekraczać 10 000 j. FIP lipazy/kg m.c. Stosowanie większej dawki jest jedną z przyczyn nowo opisanego powikłania, jakim jest kolonopatia włókniejąca. Taki sam pogląd przedstawił również Autor komentowanego artykułu. Należy podkreślić, że PGRM opracowała własne (wzorowane m.in. na europejskich i amerykańskich) zasady zapobiegania kolonopatii włókniejącej. [9] Mówią one, że w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia tego groźnego powikłania u wszystkich chorych na mukowiscydozę (tzn. nie tylko u dzieci do 12 rż., jak podano w artykule, ale także u dorosłych), należy stosować preparaty enzymów trzustkowych, które nie zawierają w swoim składzie polimerów kwasu metakrylowego. [10] Jedynym dostępnym w Polsce lekiem, spełniającym ten warunek, jest Kreon (Kreon 10 000, Kreon 25 000). Chciałbym równocześnie podkreślić, że kolonopatia włókniejąca to nie DIOS, bo choć lokalizacja zmian jest zbliżona, przyczyny i patomechanizm obu tych powikłań są zupełnie inne. [9]

    U 20-40% chorych na mukowiscydozę w Polsce stwierdza się także, na podstawie wyniku testu obciążenia glukozą, niewydolność wewnątrzwydzielniczą trzustki. Natomiast cukrzyca insulinozależna (zaliczana do III typu) występuje u 10% chorych, a ujawnia się najczęściej między 10 a 20 rż., choć rozpoznawano ją nawet u 2-letnich pacjentów. [6]

    Omówione powyżej zaburzenia czynności trzustki skłaniają także do refleksji na temat powiązań metabolicznych między trzustką, wątrobą i jelitem u osób zdrowych i chorych na mukowiscydozę. Są one wynikiem działania enterohormonów uwalnianych w przewodzie pokarmowym. Badania własne, a także obserwacje Teufela i wsp. wykazały, że w mukowiscydozie dochodzi do istotnych wtórnych zmian nie tylko podstawowych (tzn. na czczo) stężeń enterohormonów, ale także ich poziomu po posiłku. Upośledzenie czynności tzw. osi jelitowo-trzustkowej może stanowić patomechanizm zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki u tych chorych. [6,11]

    Zgadzam się z Autorem artykułu, że zapalenie trzustki może utrudniać rozpoznanie mukowiscydozy (może być także odwrotnie). W opinii gastroenterologów dziecięcych mukowiscydoza jest najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia trzustki u dzieci.

    Chciałbym się także odnieść do niedrożności smółkowej, która jest ostrym, zagrażającym życiu dziecka stanem, występującym u noworodków chorych na mukowiscydozę. Warunkiem postawienia takiego rozpoznania jest spełnienie 4 podstawowych kryteriów: stwierdzenie całkowitej mechanicznej niedrożności jelita spowodowanej przeszkodą znajdującą się wewnątrz przewodu pokarmowego (bardzo gęsta i lepka smółka), umiejscowienie niedrożności w końcowym odcinku jelita cienkiego, pojawienie się objawów zaraz po urodzeniu, rozpoznanie mukowiscydozy u dziecka. Kryteria te pozwalają chirurgowi na wykluczenie innych postaci niedrożności wynikających z obecności przeszkody w świetle jelita, które wymagają odmiennego postępowania diagnostycznego i leczenia, i które mają inne rokowanie. [12] U 10-20% noworodków chorych na mukowiscydozę w Polsce powinny występować objawy niedrożności smółkowej. Liczba wykonywanych z tego powodu zabiegów operacyjnych jest jednak mniejsza. Czyżby świadczyło to o dużej skuteczności leczenia zachowawczego?

    Przedstawiony przez Autora artykułu problem zaparcia u starszych dzieci chorych na mukowiscydozę nie jest w Polsce aż tak ważny, jak wypadanie odbytnicy.

    Kolejne poruszone w komentowanym artykule zaburzenie ze strony przewodu pokarmowego u chorych na mukowiscydozę to refluks żołądkowo-przełykowy. Zgadzam się z Autorem, że ulega on nasileniu pod wpływem między innymi zwiększonego wysiłku oddechowego oraz leków zmniejszających napięcie dolnego zwieracza przełyku. Jak wykazały badania pilotażowe przeprowadzone w Polsce, występuje on częściej u dzieci z mukowiscydozą niż w ogólnej populacji. Niektórzy przyjmują nawet, że można go stwierdzić u wszystkich chorych niemowląt, u 80% dzieci w wieku przedszkolnym i około 25% pacjentów powyżej 10 rż. [13]

    Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej powinien wiedzieć, że rozpoznanie refluksu żołądkowo-przełykowego u chorego na mukowiscydozę wymaga wykonania zarówno ezofagoskopii, jak i 24-godzinnego monitorowania pH w przełyku. Wysoki refluks może nasilać zmiany w płucach i przyczyniać się do pogorszenia stanu chorego, dlatego w leczeniu oprócz leków prokinetycznych (np. cizapryd), należy rozważyć podawanie również H2-blokerów, które zmniejszając wydzielanie kwasu solnego w żołądku dodatkowo chronią enzymy trzustkowe przed inaktywacją.

    Warto podkreślić, że przełumaczony artykuł B.D. Riedela jest chyba pierwszym opublikowanym w piśmiennictwie polskim opracowaniem, w którym szerzej omówiono choroby wątroby i dróg żółciowych w przebiegu mukowiscydozy. Problem ten jest już od dłuższego czasu zauważany w wielu państwach. Sytuację w Polsce, dotyczącą tej choroby, chciałbym skomentować następującymi uwagami:

    • w naszym kraju u dzieci chorych na mukowiscydozę cholestaza wieku niemowlęcego występuje częściej w połączeniu z niedrożnością smółkową;
    • z dotychczasowych obserwacji wynika, że objawy uszkodzenia wątroby występują w pierwszym roku życia u około 35% niemowląt chorych na mukowiscydozę, często jest to jedynie bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz i gamma-glutamylotranspeptydazy; według polskich zaleceń, podobnych do zaproponowanych przez Autor artykułu, co najmniej raz w roku u chorych na mukowiscydozę należy ocenić aktywność enzymów wątrobowych; chociaż w Polsce możliwości oznaczania stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz wykonania ilościowej scyntygrafii wątroby i dróg żółciowych są - niestety - ograniczone, PGRM uznaje je, ze względu na ich dużą czułość, za godne polecenia metody diagnostyczne, umożliwiające wczesne wykrycie uszkodzenia wątroby u chorych na mukowiscydozę;
    • w Polsce u chorych na mukowiscydozę dzieci stłuszczenie wątroby ma różne nasilenie, można je stwierdzić w zasadzie już w chwili rozpoznania mukowiscydozy, a ustępuje ono zazwyczaj po rozpoczęciu leczenia preparatami enzymów trzustkowych, stłuszczenie wątroby o mniejszym nasileniu występuje także u niektórych chorych w dobrym stanie odżywienia, a jego przyczyną może być działanie substancji toksycznych lub wybiórcze niedobory żywieniowe;
    • w przypadku rozpoznania zaburzeń w drogach żółciowych także w Polsce stosujemy leczenie kwasem ursodezoksycholowym (Biliepar, Ursofalk) w dawce 10-30 mg/kg m.c./d, co odpowiada średnio dawce proponowanej przez Autora artykułu;
    • zmiany organiczne i czynnościowe dróg żółciowych u chorych na mukowiscydozę nie należą do rzadkości, a najczęściej stwierdza się: "mały" pęcherzyk żółciowy lub zaburzenia jego motoryki oraz kamicę żółciową; w badaniach własnych stwierdzono także zaburzenia motoryki pęcherzyka żółciowego u pacjentów z mukowiscydozą i niedoborem alfa1-antytrypsyny. [14]

    Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej powinien pamiętać, że u chorego na mukowiscydozę dziecka może występować wiele innych chorób przewodu pokarmowego, jednak ich przebieg różni się od przebiegu w ogólnej populacji dzieci. Należą do nich: celiakia, nietolerancja białek mleka krowiego, choroba Crohna i Leśniowskiego, gardiaza i nowotwory przewodu pokarmowego. [3]

    Podsumowując chciałbym jeszcze raz powtórzyć, że mukowiscydoza jest chorobą wielonarządową, w której zmiany w układzie oddechowym decydują o długości i jakości życia. Dziś jednak już nikt z pacjentów, członków ich rodzin, a także wielu specjalistów wchodzących w skład zespołu leczącego chorych nie ma wątpliwości, że jakość i długość życia zależy także od sprawnej czynności przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki oraz od odpowiedniego postępowania żywieniowego. Istnieje bowiem prosta zależność: im lepszy jest stan odżywienia chorych, tym sprawniejszy jest układ oddechowy, a przez to lepsza jakość i komfort życia oraz dłuższa przeżywalność. Średnia długość życia chorych na mukowiscydozę na świecie wzrosła dzięki temu do około 30 lat, a postęp w tym względzie osiągnięto również w Polsce.

    Moje zaniepokojenie budzą jednak informacje o niezrozumieniu potrzeb pacjentów z mukowiscydozą ze strony przedstawicieli niektórych Kas Chorych, a przede wszystkim konieczności kompleksowego leczenia. Wymaga to przeznaczenia na ten cel odpowiednich środków finansowych. Czy warunek ten będzie spełniany przez Kasy Chorych? Personelowi medycznemu, który codziennie pracuje z tą grupą pacjentów, podobnie jak samym chorym, pozostaje jedynie wiara i nadzieja.

    prof. dr hab. med. Wojciech Cichy
    Klinika Gastroenterologii i Chorób Metabolicznych
    Instytutu Pediatrii AM w Poznaniu

    Piśmiennictwo do komentarza

    1. Szczepanik M. i wsp.: Mukowiscydoza: wybrane aspekty diagnostyczno-lecznicze. Ped. Prakt., w druku

    2. Durie P.R. i wsp.: Nutrition. Brit. Med. Bull., 1992; 48: 823-847

    3. Walkowiak J. i wsp.: Choroby przewodu pokarmowego w mukowiscydozie. Ped. Prakt., 1994; 2: 213-220

    4. Barra E.: Mukowiscydoza - problemy gastroenterologiczne i dietetyczne. Służba Zdrowia, 1998; 33/34:14-18

    5. Zieliński J.: Genetyczne determinanty zmienności fenotypowej w mukowiscydozie. Med. Wiek. Rozwój., 1997; 4: 649-665

    6. Cichy W.: Oś jelitowo-trzustkowa. Medipress Pediatria, 1998; 4: 28-37

    7. van de Kamer J.H. i wsp.: Rapid method for the determination of fat in fecies. J. Biol. Chem., 1949; 177: 347-355

    8. Walkowiak J. i wsp.: Comparison of fecal elastase-1 determination with the secretin cholecystokinin test in patients with cystic fibrosis. Scand. J. Gastroenterol., w druku

    9. Cichy W. i wsp.: Współczesne poglądy na kolonopatię włókniejącą u pacjentów z mukowiscydozą. Gastroenterol. Pol., 1997; 4: 309-314

    10. Hausler M. i wsp.: Fibrosing colonopathy in an adult patient witch cystic fibrosis: clinical, sonographic and histologic findings. 22nd European Cystic Fibrosis Conference, Berlin, 13-19 czerwca 1998; 102: PS4-3

    11. Teufel M. i wsp.: Regulatory gut peptides and cystic fibrosis. W: Regulatory gut peptides in paediatric gastroenterology and nutrition. Wyd. P. HeinzErian, J. Deutsch G. Granditsch, Basel Karer, 1992; 21: 227-241

    12. Błaszczyński M. i wsp.: Niedrożność smółkowa przewodu pokarmowego. Ped. Prakt., 1994; 2: 247-255

    13. Oralewska B. i wsp.: Ocena częstości występowania refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci z mukowiscydozą. Ped. Prakt., 1994; 2: 237-240

    14. Cichy W. i wsp.: Wpływ tłuszczów długołańcuchowych (LCT) i średniołańcuchowych (MCT) na kurczliwość pęcherzyka żółciowego, uwalnianie cholecystokininy (CCK) i neurotensyny (NT) u dzieci z niedoborem alfa1-antytrypsyny. Ped. Pol., 1990; supl. 1: 134-138

    Artykuł ukazał się w czasopiśmie Medycyna Praktyczna - Pediatria 2/1999

    O tym się mówi

    • Zostaną kolejki, bo został papier
      Pacjent zostawi papierowe skierowanie na badanie w jednej przychodni i w drugiej już nie będzie mógł się na nie zapisać: to rozwiązanie ma zlikwidować kolejki do leczenia. – Pomysł anachroniczny i nieskuteczny – komentują eksperci.
    • Samorząd to my wszyscy
      – Oczekiwania rosną. Lekarze oczekują, że izby będą ich bronić przed medialnymi atakami, organizować kursy i szkolenia zawodowe. Te oczekiwania nie przeszkadzają jednak kwestionować pomysłu podniesienia składki – mówi w rozmowie z mp.pl Konstanty Radziwiłł, sekretarz NRL.
    • Szpitale na bakier z prawem pracy
      W 2013 r. stan przestrzegania przepisów prawa pracy w podmiotach leczniczych uległ pogorszeniu w stosunku do roku poprzedniego - alarmuje Państwowa Inspekcja Pracy. Na czym polegają najbardziej jaskrawe nierawidłowości?
    • Nie jest to rola chwalebna
      Obowiązkiem dziennikarza jest bezstronność. Bez bezstronności nie ma wiarygodności, a bez wiarygodności dziennikarz przestaje być dziennikarzem, a staje się propagandzistą. Jak było w przypadku tzw. sprawy prof. Chazana? W jakim kierunku zmierza dyskusja?