Czy dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego są korzystne i bezpieczne?

Opracowali: dr med. Małgorzata Kołcz, dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc
Konsultowała prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska, Katedra Reumatologii Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu

Skróty: ACR – Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne, CI – przedział ufności, ChZSK – choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego, GKS – glikokortykosteroidy, ITT – analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, NNT – number needed to treat, OARSI – Osteoarthritis Research Society International, RBI – względne zwiększenie korzyści, RB – korzyść względna, RCT – badanie z randomizację, WOMAC – Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, VAS – wzrokowa skala analogowa

Wprowadzenie

ChZSK jest przewlekłą chorobą spowodowaną degeneracją chrząstki stawowej oraz towarzyszącymi zmianami w błonie maziowej i metabolizmie kości. Leczenie polega głównie na farmakoterapii, fizjoterapii i leczeniu inwazyjnym (np. na artroskopowym oczyszczeniu stawu). Dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego prowadzą do zmniejszenia natężenia bólu i poprawy czynności stawu. Wykazano również, że kwas hialuronowy poprzez reakcję z mediatorami zapalnymi zmniejsza apoptozę chondrocytów i należy do tzw. wolno działających leków objawowych stosowanych w chorobie zwyrodnieniowej stawów (SYSADOA). Obecnie zaleca się wstrzyknięcia dostawowe kwasu hialuronowego w celu zniesienia bólu, ale nie ustalono jednoznacznie, w jakiej grupie chorych na ChZSK kwas hialuronowy jest najskuteczniejszy i czy wpływa na progresję choroby.

Pytanie kliniczne

Czy u chorych na ChZSK dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego, w porównaniu z wstrzyknięciami placebo, zmniejszają nasilenie objawów choroby oraz czy są bezpieczne?

Metodyka

RCT, próba ślepa (o przynależności do grup nie wiedzieli pacjenci i osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych); zmodyfikowana analiza ITT (obejmująca chorych, u których oceniono wyniki leczenia >=1 raz po randomizacji)

Lokalizacja

19 ośrodków w Hiszpanii

Badani

Kryteria kwalifikujące: wiek >=45 lat, ChZSK: zajęcie przyśrodkowego piszczelowo-udowego przedziału stawu, stopień 2 lub 3 zaawansowania zmian radiologicznych (wg ACR), szerokość szpary przyśrodkowego piszczelowo-udowego przedziału stawu objętego zmianami ≥2 mm, ból ≥55 mm w VAS (0–100 mm) w ciągu ostatniego tygodnia. Kryteria wykluczające: m.in. BMI >32 kg/m², przebyty uraz lub zabieg operacyjny stawu kolanowego, przebyty zabieg artroskopowy w ciągu ostatniego roku, choroba zapalna stawu i/lub artropatia wywołana przez kryształy, zaburzenia krzepnięcia lub czynności płytek krwi, inna choroba mogąca wpłynąć na ocenę wyników leczenia, dostawowe wstrzyknięcia GKS w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub kwasu hialuronowego w ciągu ostatniego roku, przyjmowanie NSLPZ w ciągu ostatnich 2 tygodni.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
wiek	63 lata
kobiety	84%
BMI	29 kg/m2
czas trwania ChZSK	7,5 roku
natężenie bólu w VAS	70 mm
sztywność poranna <30 min	90%
trzeszczenia w stawie	91%
stopień zaawansowania zmian radiologicznych w skali Kellgrena i Lawrence'a
2	73%
3	27%
szerokość szpary stawowej	3,5 mm
punktacja w skali WOMAC w VAS
wynik całkowity	57 mm
natężenie bólu	56 mm
sztywność	55 mm
ograniczenie czynności	58 mm
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio dostawowo:
– kwas hialuronowy
– placebo.
Leczenie obejmowało 4 cykle po 5 wstrzyknięć raz w tygodniu do stawu kolanowego 2,5 ml 1% roztworu kwasu hialuronowego o masie cząsteczkowej 900 kDa. Przerwy między cyklami 1–3 wynosiły 6 miesięcy, a następnie 12 miesięcy. Wstrzyknięcia leku przeprowadzano bez kontroli ultrasonograficznej, wykorzystując dostęp przyśrodkowy i boczny (przy wyprostowanym stawie kolanowym) lub podrzepkowy (przy zgiętym stawie kolanowym). W przypadku ChZSK obu stawów do badania wybierano staw z bardziej nasilonymi objawami. Jeśli w stawie był wysięk, usuwano płyn przed wstrzyknięciem leku. Dozwolone było przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego w prewencji sercowo-naczyniowej (maks. 300 mg/d), paracetamolu (do 4 g/d) lub NSLPZ, ale wskazane było odstawienie paracetamolu na 24 h i NSLPZ do 1 tygodnia przed oceną skuteczności leczenia. W trakcie całego okresu obserwacji zabronione były wstrzyknięcia dostawowe GKS do badanego stawu.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: odpowiedź kliniczna na leczenie według kryteriów OARSI
– dodatkowe: 1) zmniejszenie natężenia bólu w VAS, 2) poprawa czynności stawu według WOMAC, 3) zmniejszenie nasilenia objawów w VAS w ogólnej ocenie pacjenta, 4) stosowanie leków objawowych (paracetamol lub NSLPZ), 5) skutki niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
– kliniczna odpowiedź wg kryteriów OARSI – zmniejszenie natężenia bólu lub ograniczenia czynności stawu o ≥50% lub ≥20 mm w VAS lub stwierdzenie ≥2 z następujących: 1) zmniejszenie natężenia bólu o ≥20% lub o ≥10 mm w VAS, 2) zmniejszenie ograniczenia czynności stawu o ≥20% lub ≥10 mm w VAS, 3) zmniejszenie nasilenia objawów w ogólnej ocenie chorego o ≥20% lub ≥10 mm w VAS
– wskaźnik WOMAC – obejmuje 24 pytania dotyczące natężenia bólu (5 pytań), sztywności stawu (2 pytania) i ograniczenia czynności stawów (17 pytań) z oceną w VAS (0–100 mm).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 306 chorych, ostatecznej analizie poddano 301: 149 z nich otrzymywało kwas hialuronowy, a 152 – placebo. W trakcie badania zrezygnowało z leczenia odpowiednio 25,5% i 38,8% chorych, a los 3,7% chorych nie był znany.
Po 40 miesiącach obserwacji w grupie kwasu hialuronowego, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2):
większe prawdopodobieństwo
– odpowiedzi klinicznej wg OARSI po 40 miesiącach obserwacji (główny punkt końcowy)
– odpowiedzi klinicznej wg OARSI po 14, 21, 27 i 34 miesiącach obserwacji
– zmniejszenia natężenia bólu lub ograniczenia czynności stawu o ≥50% lub ≥20 mm w VAS
– zmniejszenia natężenia bólu o ≥20% lub ≥10 mm w VAS
– poprawy czynności stawu o >=20% lub >=10 mm w VAS
– zmniejszenia nasilenia objawów w ogólnej ocenie pacjenta o ≥20% lub ≥10 mm w VAS
podobne prawdopodobieństwo
– wystąpienia ≥1 skutku niepożądanego (83% w obu grupach) i skutku niepożądanego związanego z wstrzyknięciem, takiego jak krwawienie miejscowe, ból w miejscu wkłucia lub reakcja alergiczna (7,2% vs 7,2%)
– przyjmowania paracetamolu lub NSLPZ (71% vs 72%). Średnia przyjęta dawka paracetamolu była podobna w obu grupach (409 mg/d vs 451 mg/d), przy czym w grupie kwasu hialuronowego w trakcie obserwacji zaobserwowano zmniejszenie średniego zużycia paracetamolu o 27%, a w grupie placebo o 4%.

,tr>

Tabela 2. Dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego, w porównaniu z placebo, w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego w okresie 40 miesięcy
Punkty końcowe	Placebo (%)	Kwas hialuronowy (%)	RB (95% CI)a	RBIa (95% CI)	NNTa (95% CI)
odpowiedź kliniczna wg OARSI
po 40 miesiącachb	66	81	1,22 (1,07–1,41)	22% (7–41)	7 (5–21)
po 7 miesiącach	68	71	1,05 (0,9–1,22)	5% (od –10 do 22)	–
po 14 miesiącach	65	77	1,17 (1,02–1,37)	17% (2–37)	9 (5–92)
po 21 miesiącach	68	78	1,15 (1,0–1,33)	15% (0–32)	–
po 27 miesiącach	68	78	1,15 (1,0–1,32)	15% (0–32)	–
po 34 miesiącach	65	81	1,25 (1,09–1,44)	25% (9–44)	7 (4–17)
zmniejszenie natężenia bólu lub ograniczenia czynności stawu (o 50% lub 20 mm w VAS)	52	65	1,25 (1,03–1,53)	25% (3–53)	8 (5–51)
zmniejszenie natężenia bólu (o 20% lub 10 mm w VAS)	68	79	1,17 (1,02–1,35)	17% (2–34)	9 (5–70)
poprawa czynności stawu (o 20% lub 10 mm w VAS)	58	70	1,22 (1,03–1,45)	22% (3–45)	8 (5–58)
zmniejszenie nasilenia objawów w ogólnej ocenie chorego (o 20% lub 10 mm w VAS)	58	74	1,29 (1,09–1,53)	29% (9–53)	7 (4–17)
a RR, RBI, i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach b główny punkt końcowy

Wnioski

U chorych na ChZSK dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego, w porównaniu z wstrzyknięciami placebo, wiązały się ze zmniejszeniem natężenia bólu i ograniczenia czynności stawu zarówno w trakcie samego leczenia, jak i rok po jego zakończeniu, oraz z podobnym ryzykiem skutków niepożądanych. Ocenę bólu i czynności dokonywano w okresie, w którym zalecono odstawienie NSLPZ i paracetamolu. Autorzy wnioskują, że dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego wpływają korzystnie na przebieg ChZSK.

Podsumowanie badania W tym RCT autorzy zadali pytanie, czy u chorych na C hZSK dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego (4 serie po 5 wstrzyknięć raz w tygodniu 2,5 ml 1% roztworu kwasu hialuronowego), w porównaniu z wstrzyknięciami placebo, zmniejszają nasilenie objawów choroby i czy są bezpieczne. Analizie poddano 301 chorych: 149 otrzymywało kwas hialuronowy, 152 – placebo. W czasie badania dozwolone było przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego w prewencji sercowo-naczyniowej (maks. 300 mg/d), paracetamolu (do 4 g/d) lub NSLPZ, ale zalecano odstawienie tych leków na odpowiednio 24 h i 1 tydzień przed oceną skuteczności leczenia. W trakcie całego badania zabronione były wstrzyknięcia dostawowe GKS. Po upływie 40 miesięcy obserwacji w grupie kwasu hialuronowego, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono większe prawdopodobieństwo odpowiedzi klinicznej wg OAR SI (81% vs 66%; RR 1,22; NNT 7), zmniejszenia natężenia bólu lub ograniczenia czynności stawu o >=50% lub >=20 mm w VAS (65% vs 52%; RR 1,25; NNT 8), zmniejszenia natężenia bólu o >=20% lub >=10 mm w VAS (79% vs 68%; RR 1,17; NNT 9), poprawy czynności stawu o >=20% lub >=10 mm w VAS (70% vs 58%; RR 1,22; NNT 8) oraz zmniejszenia nasilenia objawów według ogólnej oceny przez pacjenta o >=20% lub >=10 mm w VAS (74% vs 58%; RR 1,29; NNT 7). W obu grupach stwierdzono podobną częstość skutków niepożądanych (83%), skutków niepożądanych związanych z podaniem leku (krwawienie miejscowe, ból w miejscu wkłucia, reakcja alergiczna; 7,2%) oraz podobny odsetek chorych przyjmujących paracetamol lub NSLPZ (71% vs 72%).

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska
Katedra Reumatologii Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu

Przeprowadzone badania przekonują o celowości dostawowego stosowania preparatów kwasu hialuronowego (HA) w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Wśród przeciwwskazań słusznie wymieniono choroby stawów wywoływane przez kryształy. Należy jednak pamiętać, że zmiany zwyrodnieniowe w stawach kojarzą się często z bezobjawowym odkładaniem się kryształów pirofosforanu wapnia w tkankach stawowych. W tych przypadkach podanie dostawowe kwasu hialuronowego w postaci preparatów zawierających jego duże, spolimeryzowane cząsteczki, może indukować napady ostrego zapalenia stawu.^1-3 Przed zakwalifikowaniem do tego leczenia należy więc – jeżeli to możliwie – wykonać badanie płynu stawowego, aby wykazać ewentualną obecność kryształów, oraz zdjęcie rentgenowskie stawu ze zwróceniem uwagi na złogi soli wapnia w chrząstkach stawowych.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Reichenbach S., Blank S., Ruthes A.W. i wsp.: Hylan versus hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee: a systemic review and metaanalysis. Arthritis Rheum., 2007; 57: 1410–1418
2. Zhang W., Doherty M., Pascual E. i wsp.: EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 571–575
3. Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. i wsp.: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Ostearthr. Cartil., 2010; 18: 476–499