Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Rodzaje bólu

07.01.2014
Magdalena Kocot-Kępska, Jan Dobrogowski
Zakład Badania i Leczenia Bólu Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii UJ CM
Neurologia, znieczulenie regionalne i terapia bólu, 2011: 239–253

Źródło:
"Neurologia, znieczulenie regionalne i terapia bólu", Red. J. Andres, J. Dobrogowski. Ośrodek Regionalny CEEA w Krakowie, 2011: 239–253

Ból spełnia w życiu każdej żywej jednostki rolę ostrzegawczo-obronną, jest sygnałem potencjalnego zagrożenia, wyzwala odruchową i behawioralną odpowiedź organizmu w celu ograniczenia do minimum skutków uszkodzenia. Znajduje to odzwierciedlenie w aktualnej definicji bólu podanej przez International Association for the Study of Pain: ból jest nieprzyjemnym doznaniem czuciowym i emocjonalnym związanym z aktualnie występującym lub zagrażającym uszkodzeniem tkanek, lub też doznaniem opisywanym w kategoriach takiego uszkodzenia (International Association for the Study of Pain, IASP Taxonomy 1979, 2008).

Ból jest najczęstszym objawem występującym w medycynie. Będąc oznaką choroby lub urazu, sygnalizuje potrzebę poszukiwania pomocy medycznej, tym samym mimo swego nieprzyjemnego charakteru stanowi o przeżyciu jednostki. Jeżeli uszkodzenie tkanek jest nieuniknione, to zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym dochodzi do powstania głębokich, ale odwracalnych zmian wyrażających się nadwrażliwością i długotrwałym bólem w odpowiedzi na odczyn zapalny w uszkodzonych tkankach otaczających struktury nerwowe. Zmiany te towarzyszą procesowi naprawczemu, leczeniu urazu lub choroby aż do wygojenia się tkanek1,2.

U podstaw odczuwania i uświadamiania doznań bólowych leży nocycepcja, obejmująca proces transdukcji, transmisji oraz modulacji, a końcowym jej etapem jest percepcja zachodząca na poziomie mózgowia. W proces nocycepcji zaangażowane są zarówno elementy anatomiczne, jak komórki układu nerwowego z obecnymi w ich błonie kanałami jonowymi i receptorami, jak i czynniki natury chemicznej, jak neuroprzekaźniki i inne mediatory uwalniane np. z uszkodzonych tkanek. Prawidłowe, fizjologiczne funkcjonowanie tych elementów jest uwarunkowane genetycznie, stąd też wynika obserwowana u ludzi osobniczo zmienna wrażliwość i wytrzymałość na bodźce bólowe, a także prawdopodobnie skłonność do rozwoju bólu przewlekłego1,3.

Są jednak takie sytuacje, gdy ból przestaje być sygnałem ostrzegawczym, a staje się źródłem cierpienia i jednocześnie czynnikiem obniżającym znacząco jakość życia człowieka. Takim zjawiskiem jest ból przewlekły, który trwa pomimo wygojenia tkanek po urazie czy zabiegu operacyjnym, towarzyszy chorobie przewlekłej jak np. choroba nowotworowa czy choroba zwyrodnieniowa stawów. Doznania bólowe wówczas tracą swój ostrzegawczo-obronny charakter, a ból przewlekły staje się chorobą samą w sobie, wpływającą negatywnie na emocjonalne, fizyczne i socjalne funkcjonowanie człowieka. Ból przewlekły jest zwykle definiowany jako „ból, który wykracza poza normalny przewidywany czas zdrowienia”. Przyjmuje się, że dla bólu nienowotworowego granica pomiędzy bólem ostrym a przewlekłym to zwykle 3 miesiące, natomiast dla potrzeb badawczych często przyjmowany jest okres 6 miesięcy. Określenie „przewlekły” odnosi się zarówno do dotychczasowego przebiegu bólu, jak i ma znaczenie prognostyczne. Korff i Dunn sugerują, by ból przewlekły był definiowany jako prawdopodobieństwo chronifikacji dolegliwości bólowych i dalszego ich trwania w przyszłości, a nie tylko na podstawie dotychczasowego czasu trwania bólu, jednakże w codziennej praktyce klinicznej łatwiej jest zróżnicować ból ostry od przewlekłego na podstawie czasu jego trwania niż oceny ryzyka jego chronifikacji4.

U wszystkich chorych cierpiących z powodu przewlekłego bólu występują podobne mechanizmy powodujące obniżenie jakości życia: zaburzenia fizjologiczne, psychologiczne i społeczne. Zależą one od czasu trwania bólu i stopnia natężenia, a nie od przyczyny powstania bólu. Nowoczesne techniki obrazowania, takie jak pozytronowa lub fotonowa tomografia komputerowa, wskazują na także neurofizjologiczne przyczyny różnic pomiędzy bólem ostrym i przewlekłym. Jedną z różnic jest zmniejszony przepływ krwi przez znaczne obszary wzgórza u chorych z bólem przewlekłym, natomiast w bólu ostrym przepływ krwi w tych rejonach mózgowia jest większy. Zmniejszenie przepływu krwi, szczególnie w rejonie jądra ogoniastego wzgórza, wykazano zarówno u chorych z fibromialgią, jak i z bólem neuropatycznym5.

U chorych z bólem przewlekłym nie obserwuje się charakterystycznego dla bólu ostrego pobudzenia układu współczulnego i wewnątrzwydzielniczego. W miejsce pobudzenia psychicznego i niepokoju pojawia się depresyjny nastrój, nadmierna drażliwość i zdenerwowanie. Ból przewlekły jest również przyczyną zmiany wzorca zachowań związanego z jedzeniem. Często obserwuje się utratę apetytu i spadek ciężaru ciała. U części chorych pojawia się niepokój i nadmierna chęć jedzenia, co przy niedostatecznej z powodu bólu aktywności ruchowej jest przyczyną otyłości, dodatkowo upośledzającej aktywność fizyczną. Depresyjny nastrój u chorych z bólem przewlekłym objawia się nie tylko smutkiem, lecz również, co zdarza się znacznie częściej, rozdrażnieniem i wybuchami gniewu. Powoduje to częste konflikty z rodziną czy przyjaciółmi, doprowadza do stopniowej eliminacji wszelkich przejawów aktywności społecznej, izolacji psychicznej, zamknięcia się w sobie i poczucia znacznego zawężenia dostępnego dla nich świata. Przestaje on zresztą być przedmiotem zainteresowania, większość czasu chorzy pozostają w pozycji leżącej, myśli koncentrują się na bólu i bezustannym szukaniu jego przyczyny, ponieważ duża część chorych uważa, że spełnia on jednak rolę ostrzegawczoobronną. Większość chorych nie jest w stanie pracować zawodowo, znacznie zmniejszają się dochody, obniża się standard życia i pozycja w rodzinie1,2. W badaniu Eriksena stwierdzono, że pacjent z bólem przewlekłym znacznie częściej traci pracę z powodu stanu zdrowia w porównaniu z osobami nie cierpiącymi z powodu bólu6.

Chorzy postrzegają swoją sytuację jako beznadziejną. W desperacji domagają się coraz to nowych zabiegów operacyjnych, szukają pomocy u znachorów, bioenergoterapeutów lub, co zdarza się często, domagają się przepisywania wielu leków mających zmniejszyć ból i cierpienie. Nadużywanie leków może prowadzić do zatruć i uzależnień, dodatkowo obniża aktywność fizyczną i niekorzystnie wpływa na procesy myślowe i psychikę chorego. Charakterystyczny jest również brak wiary pacjentów w skuteczność leków analgetycznych przepisywanych przez lekarzy, leków OTC i innych metod farmakologicznych. W badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym w 2002 r. wykazano, iż większość badanych osób z bólem przewlekłym chętnie spróbowałaby nowych metod leczenia, ale równie silna jest obawa przed działaniami niepożądanymi indukowanymi przez analgetyki7.

Ze względu na patomechanizm ból może powstawać na skutek bezpośredniej aktywacji receptorów bólowych – nocyceptorów (ból fizjologiczny) lub też w następstwie zmian ich właściwości, jak w bólu zapalnym czy neuropatycznym. Ze względu na lokalizację, ból można podzielić na somatyczny (ze struktur powierzchownych) lub trzewny (z narządów wewnętrznych w jamach ciała). Przykładem bólu receptorowego u ludzi będzie ból towarzyszący urazom (złamanie, skręcenie, stłuczenie), ból pooperacyjny, ból w chorobach reumatycznych (choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby układowe tkanki łącznej, reaktywne zapalenie stawów), także bóle brzucha, bóle głowy. Ból receptorowy pochodzenia zapalnego powstaje na skutek uszkodzenia tkanek i następowego stanu zapalnego. Ma charakter adaptatywny i wywala odpowiedź organizmu mającą na celu naprawę uszkodzonych tkanek. W odróżnieniu od bólu receptorowego, ból neuropatyczny jest zdefiniowany jako ból powstający w wyniku bezpośredniego uszkodzenia lub choroby dotyczącej somatosensorycznego układu nerwowego i jako taki nie ma już charakteru adaptatywnego 1,3,8,9. Szczególnym rodzajem bólu jest ból chorych na nowotwór, gdyż w zależności od mechanizmu powstawania może to być ból receptorowy (somatyczny, trzewny) lub neuropatyczny. Tylko 20–25% pacjentów odczuwa jeden rodzaj bólu, pozostali – dwa lub więcej rodzajów bólu9.

W świetle aktualnych badań w powstawaniu bólu przewlekłego zaangażowane są zarówno mechanizmy bólu zapalnego, jak i neuropatycznego. W bólu zapalnym receptorowym stan zapalny może powodować uszkodzenie nerwu i wywoływać objawy bólu neuropatycznego, a jednocześnie uszkodzenie nerwu powoduje odczynową reakcję zapalną tzw. zapalenie neurogenne będące komponentą bólu zapalnego. Wydaje się więc, że w poszczególnych typach bólu istotą patogenezy może być udział poszczególnych czynników i dopiero wzajemne relacje pomiędzy nimi warunkują powstawanie objawów i także odpowiedź na leczenie 1,3,9,10.

Ze względu na zmiany dotyczące praktycznie wszystkich aspektów życia pacjentów z bólem przewlekłym, ból taki wymaga kompleksowego i wielokierunkowego postępowania, często z zastosowaniem nie tylko leków klasyfikowanych jako analgetyki, ale również tzw. leków adjuwantowych, a także z zastosowaniem metod inwazyjnych, technik neuromodulacyjnych, psychoterapii i programów rehabilitacyjnych1,2,9,11.

W praktyce lekarza rodzinnego, w przychodni podstawowej opieki zdrowotnej, a także w poradni leczenia bólu często spotyka się pacjentów z przewlekłym bólem receptorowym pochodzenia zapalnego. W poradniach leczenia bólu w Polsce wg przeprowadzonej ankiety zespoły bólowe narządu ruchu (choroba zwyrodnieniowa stawów, zespoły bólowe kręgosłupa) stanowią 58% wszystkich chorych, natomiast pacjenci z bólem neuropatycznym stanowią 22% pacjentów [dane własne].

Ból zapalny receptorowy na przykładzie choroby zwyrodnieniowej stawów

Proces zapalny jest pierwotnie obronnym mechanizmem organizmu, a dopiero przekroczenie fizjologicznych granic tego procesu może tę reakcję zamienić w szkodliwą. W patogenezie bólu zapalnego biorą udział przede wszystkim czynniki uwalniane miejscowo w procesach zapalnych w przebiegu infekcji, uszkodzenia tkanek, ale także w procesach autoimmunologicznych. Przykładem bólu zapalnego u ludzi będzie więc ból ostry pourazowy i pooperacyjny, ale jednocześnie ból w wielu chorobach reumatycznych (choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby układowe tkanki łącznej, reaktywne zapalenie stawów)2.

Uszkodzenie tkanki powoduje uwolnienie z uszkodzonych komórek jonów wodorowych, potasowych, bradykininy, histaminy, serotoniny, ATP i tlenku azotu. Fosfolipidy uszkodzonych błon komórkowych stają się źródłem kwasu arachidonowego, który szlakiem cyklooksygenaz jest przekształcany do prostaglandyn. Kolejnym elementem są napływające do miejsca uszkodzenia komórki układu immunologicznego, które również stają się źródłem mediatorów stanu zapalnego, w tym cytokin prozapalnych, czynników wzrostowych nerwów.

Niektóre z tych elementów „zupy zapalnej” mogą bezpośrednio aktywować nocyceptory jak np. cytokiny czy prostaglandyny, ale większość z nich działa również pośrednio poprzez stymulację do produkcji innych substancji algogenicznych, działając jako chemoatraktanty dla komórek układu immunologicznego, czy wreszcie sensytyzując receptory i kanały jonowe obwodowych zakończeń nerwowych. Dochodzi w ten sposób do powstania sensytyzacji obwodowej. Na wyższych poziomach układu nocyceptywnego również dochodzi do zmian pod postacią sensytyzacji ośrodkowej, co prowadzi do zwiększenia wrażliwości na bodźce mechaniczne i nasiloną odpowiedź na bodźce płynące z obwodu1,3. W powstawaniu bólu przewlekłego istotne jest również osłabienie aktywności zstępujących układów antynocyceptywnych, jednocześnie podkreśla się znaczenie nadmiernej aktywacji zstępujących układów torujących serotoninowych rozpoczynających się w pniu mózgu12.

Choroba zwyrodnieniowa stawów – osteoartroza (OA), jest jedną z najczęstszych chorób dotyczących stawów i najczęstszą przyczyną niesprawności u osób w wieku podeszłym. Objawy choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych występują u około 37% osób powyżej 60 roku życia. Od 1995 do 2005 roku liczba chorych na OA wzrosła z 21 mln do prawie 27 mln w Stanach Zjednoczonych, co odzwierciedla starzenie się populacji USA1,9,11.

Według definicji Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego przyczyną choroby zwyrodnieniowej są różnorodne patologie powodujące zaburzenia integralności chrząstki stawowej i kości podchrzęstnej, co prowadzi do wystąpienia objawów klinicznych ze strony zmienionego stawu. Zmianom zwyrodnieniowym ulegają również więzadła, torebka stawowa, błona maziowa, kaletki, przyczepy ścięgien, mięśnie, często z wtórnym uszkodzeniem nerwów i naczyń. Proces chorobowy polega na stopniowej degradacji i niszczeniu chrząstki stawowej oraz okołostawowych obszarów kości z towarzyszącym odczynem zapalnym w obrębie stawu. Na obecnym etapie wiedzy nie wykazano, by któraś z metod terapeutycznych była skuteczna w zahamowaniu progresji zmian strukturalnych stawów1,9.

Etiologia jest złożona i obejmuje czynniki zapalne, metaboliczne, mechaniczne i genetyczne, jednakże patofizjologia bólu w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów nie jest do końca poznana [1, 9]. Chrząstka stawowa nie jest unerwiona, są natomiast unerwione przez nocyceptory struktury wewnątrzstawowe i okołostawowe (łękotki, tkanka tłuszczowa, błona maziowa, okostna). Patologiczne zmiany strukturalne powstające w przebiegu OA oraz towarzyszący lokalny odczyn zapalny przebiegający ze zwiększonym poziomem cytokin prowadzą do rozwoju sensytyzacji obwodowej, która przejawia się samoistnym bólem i bólem podczas zazwyczaj niebolesnych ruchów. Zmiany w centralnym systemie nerwowym powodują zwiększenie wrażliwości na bodźce mechaniczne. Dochodzi do obniżenia progu bólu także w stawach niezmienionych, powstaje ból rzutowany i promieniujący do innych stawów. W patologii OA mogą odgrywać rolę również czynniki genetyczne zaangażowane w procesy nocycepcji. Ostatnie badania wykazały, iż polimorfizm COMT val158met może mieć związek z występowaniem dolegliwości bólowych w chorobie zwyrodnieniowej stawów biodrowych. Czynniki psychologiczne również mogą być istotne w odczuwaniu dolegliwości związanych z OA, jednakże niewielka jest liczba prac wykazujących nasiloną odpowiedź afektywną i motywacyjną w doświadczaniu bólu u pacjentów z OA1,9,11.

Do cech morfologiczno-radiologicznych osteoartrozy należą zwężenie szpary stawowej, osteofitoza krawędziowa, sklerotyzacja kości podchrzęstnej, torbiele kostne, włóknienie torebki stawowej. Objawami klinicznymi są ból, tkliwość stawu, ograniczenie zakresu ruchów w stawie, trzeszczenia, trwała deformacja stawu, okresowo lokalny odczyn zapalny- obrzęk i wysięk w stawie. Ból początkowo jest proporcjonalny do stopnia obciążenia zajętego stawu, z czasem trwania choroby dolegliwości występują również w spoczynku i w nocy. To właśnie ból odpowiada za ograniczenie ruchu w stawie, przykurcz i zaniki mięśni z nieczynności. Jego przyczyną w chorobie zwyrodnieniowej może być odczyn zapalny ze strony okostnej, mikrozłamania w kości podchrzęstnej, niedokrwienie, zapalenie błony maziowej stawu, skurcz mięśni w okolicy stawu, uciśnięte przez osteofity okoliczne pęczki naczyniowe i nerwowe1,2.

W chorobie zwyrodnieniowej stawów, jak również w innych postaciach przewlekłego bólu receptorowego brak drażnienia obwodowych zakończeń nerwowych powoduje zaniknięcie procesów sensytyzacji obwodowej i ośrodkowej. Usunięcie przyczyny drażnienia obwodowego poprzez wykonanie skutecznego zabiegu operacyjnego, np. alloplastyki stawu, powoduje zmniejszenie, a następnie całkowite ustąpienie doznań bólowych2,9,11.

Ból neuropatyczny

Ból neuropatyczny jest zdefiniowany jako ból powstający w wyniku bezpośredniego uszkodzenia lub choroby dotyczącej somatosensorycznego układu nerwowego8.

Uszkodzenie może zaistnieć na poziomie nerwu obwodowego, rdzenia lub ośrodkowego układu nerwowego:

  • miejscowe lub wielomiejscowe uszkodzenie obwodowego układu nerwowego (zespoły z ucisku, ból fantomowy, ból kikuta, neuralgia pourazowa, neuralgia popółpaścowa, mononeuropatia cukrzycowa, niedokrwienna neuropatia, guzkowe zapalenie tętnic)
  • polineuropatie (cukrzycowa, alkoholowa, amyloidowa, w przebiegu szpiczaka, HIV, hypotyreoza, wrodzona neuropatia czuciowa, choroba Fabry’ego, zespół Bannwartha – neuroborelioza, niedobór witaminy B, neuropatie toksyczne)
  • uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (uszkodzenie rdzenia, zawały mózgu, syryngomielia, stwardnienie rozsiane)
  • zespoły wieloobjawowego bólu miejscowego (CRPS I, II)1,2,9.
  • Brak zgodności co do częstości występowania bólu neuropatycznego w populacji. Do niedawna uważano, iż około 1–2% populacji cierpi z powodu bólu neuropatycznego, natomiast badania epidemiologiczne przeprowadzone przez Torrance i wsp. w 2006 r. wykazały, iż zachorowalność ta jest znacznie wyższa i sięga 8% populacji, co stanowiło 17% pacjentów z bólem przewlekłym o różnej etiologii1,13. Analiza statystyczna pacjentów nowo przyjętych w Poradni Leczenia Bólu w Krakowie w 2008 r. wykazała, iż pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem bólu neuropatycznego stanowili około 22% wszystkich nowo przyjmowanych pacjentów, co w istocie potwierdza, iż ból neuropatyczny jest stosunkowo częstą dolegliwością.

    Rozbieżności takie wynikają z braku jednoznacznych kryteriów diagnostycznych. Większość testów przeprowadzanych w ocenie bólu neuropatycznego dotyczy obwodowych części układu nerwowego (zakończenia nerwowe, cienkie włókna), niewiele mówiąc o procesach przebiegających w wyższych piętrach układu nerwowego. Badania dotyczące zmian w grubszych włóknach nerwowych, na poziomie rdzenia czy OUN, przeprowadzane są na modelach zwierzęcych bólu neuropatycznego. Próbuje się znaleźć wytłumaczenie, dlaczego u ponad 80% zwierząt laboratoryjnych w modelach bólu neuropatycznego rozwijają się zachowania bólowe, natomiast u ludzi ten odsetek jest znacznie mniejszy. Interesujący jest również fakt, że u ludzi ból neuropatyczny może utrzymywać się przez wiele miesięcy czy lat, natomiast u zwierząt doświadczalnych trwa znacznie krócej 3–21 dni. W przypadku zwierząt, jak i ludzi istotną rolę mogą odgrywać czynniki genetyczne1,10.

    Ból neuropatyczny u ludzi jest najczęściej spowodowany przebytą infekcją wirusem Herpes Zoster – neuralgia popółpaścowa, oraz cukrzycą – bolesna neuropatia cukrzycowa. Ocenia się, iż zapadalność na półpasiec wynosi rocznie 0,8-4,8/1000, co odpowiada 25 500–153 000 nowym zachorowaniom w populacji Polski. Szacuje się, że u około 10–20% z tych osób rozwinie się neuralgia popółpaścowa, co odpowiada nawet 2550–36 000 nowym przypadkom neuralgii w ciągu roku. Oczywiście różna jest zapadalność w różnych grupach wiekowych – i tak wynosi rocznie około 0,6% dorosłej populacji poniżej 60 rż i około 7,8% populacji powyżej 60 rż. Z kolei bolesna polineuropatia cukrzycowa występuje u około 8–26% chorych na cukrzycę, co biorąc pod uwagę, iż cukrzyca dotyka około 7% populacji Polski, daje liczbę 179 000–581 000 chorych9.

    Znacznie rzadziej występujące zespoły bólu neuropatycznego to neuropatie obwodowe pourazowe, głównie przetrwały ból pooperacyjny utrzymujący się nawet u 30–40% pacjentów po zabiegach operacyjnych, wieloobjawowe miejscowe zespoły bólowe o zapadalności 26/100 tys./rok, ból fantomowy występujący u 2–4% pacjentów po 2 latach od amputacji, ból ośrodkowy po udarze u ok. 5% chorych po roku od udaru1,14.

    Jak widać z danych epidemiologicznych, nie każde uszkodzenie obwodowego czy centralnego systemu nerwowego prowadzi do rozwoju bólu neuropatycznego. Obserwuje się dużą różnorodność zależną od czasu powstawania, miejsca uszkodzenia, przyczyny wywołującej, współistnienia innych procesów patologicznych i czynników psychicznych, wieku oraz skłonności genetycznej warunkującej procesy neuroplastyczności. Układ nocyceptywny wykazuje niezwykłą zdolność zmian, szczególnie w warunkach uszkodzenia tkanek. Powstanie bólu zależy zatem od upośledzenia lub wyczerpania adaptacyjnych procesów plastyczności, nie wiadomo jednak jaki czynnik lub moment jest kluczowy dla przejścia procesów adaptacyjnych w fazę maladaptacji i powstania bólu przewlekłego1,2,3,10.

    Wyniki badań doświadczalnych wskazują na łączne działanie przynajmniej trzech komponentów w patogenezie bólu neuropatycznego. Pierwszy dotyczy zmian właściwości elektrofizjologicznych I neuronu i są to zarówno zmiany pobudliwości nocyceptorów (obniżenie progu pobudliwości, możliwość samoistnych pobudzeń), jak i zmiany w uwalnianiu neurotranmiterów, czy wreszcie nasilenie ekspresji genowych w ciele macierzystym komórki. Drugi mechanizm odnosi się do zmian przetwarzania impulsów w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego, i tu podkreśla się znaczenie zarówno zmian w transmisji glutaminergicznej, zaburzeń funkcjonalnych układów hamujących, jak i aktywacji komórek mikrogleju, a także zmian morfologicznych komórek neuronalnych (reorganizacja połączeń synaptycznych). Trzeci komponent – już na wyższych piętrach OUN – to zaburzenia równowagi pomiędzy aktywnością układów zstępujących antynocyceptywnych, a zstępujących układów torujących. Dodatkowo w powstawanie i podtrzymywanie bólu neuropatycznego może być zaangażowany układ autonomiczny1,2,3,10.

    Przewlekły ból neuropatyczny jest efektem obwodowych, rdzeniowych i ponadrdzeniowych zaburzeń procesu nocycepcji, które mogą mieć charakter trwały. Poszczególny udział mechanizmów wyżej wymienionych może odpowiadać za stopień i charakter zaburzeń u poszczególnych pacjentów w konkretnych zespołach bólu neuropatycznego. Pomimo różnej etiologii i odmienności uszkodzeń zespoły bólu neuropatycznego posiadają wspólne cechy kliniczne: brak widocznego uszkodzenia tkanek, paradoksalna kombinacja ubytku czucia hipoestezji i/lub hiperalgezji w obszarze objętym bólem, występowanie bólu w odpowiedzi na bodźce nienocyceptywne, np. dotyk (alodynia), obecność samoistnego bólu napadowego, stopniowe nasilanie się bólu w odpowiedzi na powtarzającą się stymulację, objawy z układu autonomicznego. Charakterystyczny jest znaczny stopień natężenia bólu oraz jakość bólu, który jest opisywany jako palący, piekący, pulsujący, przeszywający, kłujący jak pchnięcie nożem, ściskający czy miażdżący. Umiejscowienie bólu może znajdować się w miejscu uszkodzenia lub poza nim. W przeciwieństwie do bólu nocyceptorowego, który ma zazwyczaj charakter ostry i jego natężenie zmniejsza się w miarę zdrowienia tkanek, ból neuropatyczny ma charakter przewlekłego, uporczywego bólu, często opornego na standardową farmakoterapię1,2,9,10.

    Poniżej omówiono najczęściej występujące zespoły bólu neuropatycznego u ludzi2,9,10,11,14:

  • neuralgia popółpaścowa
  • bolesna neuropatia cukrzycowa.
  • Półpasiec i neuralgia popółpaścowa

    Półpasiec jest chorobą zakaźną wywołaną przez wirusa ospy wietrznej. Po przebytej w dzieciństwie ospie wietrznej i zagojeniu się zmian skórnych, wirus pozostaje w zwoju rdzeniowym (DRG), gdzie w formie nieaktywnej może przebywać przez wiele lat, aby niekiedy ponownie uaktywnić się wywołując półpasiec. Dotyczy to szczególnie pacjentów z deficytem immunologicznym, m.in. chorych na nowotwór, poddawanych chemioterapii, w podeszłym wieku.

    Zakażenie powoduje zmiany zapalne, krwotoczne i martwicze rozwijające się w zwojach rdzeniowych (DRG) i rogach tylnych rdzenia kręgowego. W nerwach jednego lub kilku dermatomów objętych chorobą dochodzi do demielinizacji, zwłóknienia i powstania komórkowego odczynu zapalnego. Wirusowe zmiany zapalne dotyczą również skóry, w obrębie której tworzą się pęcherzyki, owrzodzenia i ogniska martwicy.

    pęcherzyki, owrzodzenia i ogniska martwicy. Częstość występowania półpaśca wynosi średnio 0,8–4,8/1000 osób/rok, gwałtownie wzrasta z wiekiem. Ocenia się, że w ciągu życia 10–20% populacji zachoruje na półpasiec. U ponad 50% chorych zmiany obejmują dermatomy piersiowe, natomiast u 10–25% chorych zakażenie dotyczy pierwszej gałęzi nerwu trójdzielnego.

    Ostry ból o różnym natężeniu jest stałym objawem półpaśca. Może wystąpić jeszcze przed pojawieniem się wykwitów na skórze, wtedy jest bardziej uporczywy i trwa dłużej, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, przy lokalizacji półpaśca w obrębie dermatomów piersiowych lub nerwu trójdzielnego. Ból ma charakter piekący z towarzyszącymi zaburzeniami czucia takimi jak: parestezje, hipoestezje i dyzestezje.

    Pęcherzykowe wykwity na skórze goją się zazwyczaj w ciągu 3–5 tygodni. U nielicznych chorych występuje gorączka, sztywność karku, bóle głowy, nudności i powiększenie węzłów chłonnych. Opisywano także półpaścowe zapalenie mózgu i opon mózgowych. U chorych na nowotwór oraz u pacjentów z zaburzeniami odporności może dojść do nawrotu objawów.

    Neuralgia popółpaścowa jest najczęstszym powikłaniem infekcji wirusem Herpes zoster. Po przebytym półpaścu, już po wygojeniu się zmian skórnych, może utrzymywać się lub pojawić ponownie przewlekły zespół bólowy, zazwyczaj jednostronny, ograniczony do jednego lub kilku dermatomów rdzeniowych albo gałęzi nerwu trójdzielnego. Infekcja wirusowa może spowodować uszkodzenie zarówno włókien czuciowych, jak i ruchowych z następowym zbliznowaceniem pnia nerwu obwodowego, zwoju rdzeniowego, korzenia nerwu oraz rogów tylnych rdzenia kręgowego. Szacuje się, że neuralgia popółpaścowa występuje u 10–20% chorych, którzy przebyli półpasiec, przy czym częstość jej występowania wyraźnie koreluje z wiekiem. I tak u chorych w przedziale wiekowym 30–49 lat neuralgia popółpaścowa występuje z częstością 3–4%, u pacjentów w wieku 60–69 lat z częstością 21%, w grupie chorych w wieku 70–79 lat odsetek ten rośnie do 29%, aby u pacjentów w wieku powyżej 80 lat osiągnąć aż 34%. Do czynników ryzyka wystąpienia neuralgii popółpaścowej należą: półpasiec pierwszej gałęzi nerwu trójdzielnego, występowanie bólu przed pojawieniem się zmian skórnych, cukrzyca, choroba nowotworowa, półpasiec o bardzo ciężkim przebiegu oraz współistnienie innych schorzeń upośledzających odporność chorego. Ból może być stały lub napadowy, przebiegać z okresami zaostrzeń spowodowanymi między innymi przez zimno lub stres. Opisywany jest przez pacjentów jako parzący, piekący, kłujący, strzelający. U chorych często obserwuje się jednostronną hipopigmentację skóry, niekiedy z blizenkami w obrębie dermatomów wcześniej objętych półpaścem. Bólowi towarzyszy zazwyczaj hipoestezja i alodynia. Czynnikiem wywołującym napad silnego bólu może być np. odzież przylegająca do ciała. Ból czasami ustępuje samoistnie w ciągu kilku miesięcy, ale u części chorych utrzymuje się latami i trwa do końca życia, będąc źródłem cierpienia, zaburzeń snu, prowadząc do rozwoju depresji oraz znacznego obniżenia jakości życia.

    Neuropatia cukrzycowa

    Neuropatia cukrzycowa jest jednym z najczęściej występujących późnych powikłań cukrzycy. Występuje u około 50–60% chorych, z czego u około 11- 26% chorych przyjmuje postać bólu neuropatycznego.

    Bolesna neuropatia cukrzycowa występuje u około 10% pacjentów w momencie rozpoznania cukrzycy, a po 25 latach choroby jest stwierdzana już u 45-60% pacjentów. Odsetek chorych z neuropatią jest największy wśród chorych w grupie najgorzej wyrównanej cukrzycy. Ból często stanowi pierwszy objaw cukrzycy i jest powodem podjęcia dalszej diagnostyki. Jednakże w badaniu Rochester Neuropathy Study wykazano również, iż istnieje około 20% pacjentów, u których nawet po długim czasie trwania choroby nie dochodzi do rozwoju neuropatii, co może być wyjaśnione zmniejszoną aktywnością niektórych enzymów, np. reduktazy aldozowej. Interesujące jest również to, że aż u 56% pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową, wśród najbliższych krewnych także występowała bolesna neuropatia, co może być dowodem na zaangażowanie czynników genetycznych lub środowiskowych w rozwój tego zespołu bólowego.

    U około 5% chorych bolesna neuropatia może być związana z zaburzeniami w autonomicznym układzie nerwowym i wtedy ból może być zależny od układu współczulnego. Ponadto u chorych na cukrzycę obserwuje się większą podatność nerwów obwodowych na uszkodzenie i dlatego znacznie częściej obserwuje się u tych chorych zespoły z ucisku np. zespół cieśni nadgarstka, który występuje u około 25% chorych z neuropatią.

    Na podstawie przebiegu naturalnego wyróżnia się dwie odmienne postaci neuropatii: stopniowo postępującą wraz z trwaniem cukrzycy oraz zwykle całkowicie ustępującą. Neuropatie czuciowe i autonomiczne na ogół mają przebieg postępujący, natomiast mononeuropatie, radikulopatie i ostre neuropatie bólowe trwają krótko i wykazują tendencję do remisji w ciągu około 12 miesięcy.

    Czynniki ryzyka rozwoju bolesnej neuropatii nie zostały dokładnie określone. Czas trwania cukrzycy, słaba kontrola poziomu glikemii, wysoki poziom trójglicerydów oraz mikroalbuminuria w przebiegu nefropatii mogą sprzyjać rozwojowi bólu neuropatycznego. Badania retrospektywne i prospektywne wskazują na związek między hiperglikemią a rozwojem i nasileniem neuropatii cukrzycowej.

    Patomechanizm powstawania bolesnej neuropatii cukrzycowej zakłada, że istotną rolę mogą odgrywać zarówno zaburzenia w mikrokrążeniu, jak i zmiany metaboliczne. Mikroangiopatia pod postacią obrzmienia komórek endotelium, pogrubienia błon komórkowych dotyczy również mikrokrążenia unaczyniającego pnie nerwów, co prowadzi do postępującego zaniku początkowo małych, następnie dużych neuronów (demielinizacja, degeneracja Wallerianowska aksonów). Występowanie różnorodnych zaburzeń czucia od alodynii do hipoestezji może być wyjaśnione procesami czynnej i już dokonanej degeneracji oraz upośledzeniem procesu regeneracji neuronów.

    Teoria metaboliczna zakłada, że w wyniku długotrwałej hiperglikemii dochodzi do metabolizacji glukozy poprzez reduktazę aldozową do sorbitolu i fruktozy, a następnie zmniejszenia syntezy NO i glutationu. Produkty glikacji akumulują się w tkance nerwowej, co prowadzi zahamowania czynności kinazy białkowej C i ATPazy sodowo-potasowej, co jest przyczyną zaburzenia przewodnictwa wewnątrznerwowego.

    W powstawaniu neuropatii cukrzycowej mogą odgrywać rolę również czynniki autoimmunologiczne, a także zmniejszona dostępność czynnika wzrostowego nerwu NGF, ponieważ w jednym z badań klinicznych wykazano, że podanie podskórne rekombinowanego NGF powodowało zmniejszenie objawów bolesnej neuropatii.

    Neuropatia cukrzycowa może przebiegać skrycie i długi czas pozostawać nierozpoznana lub ujawniać się niecharakterystycznymi objawami, które narastają powoli i mogą przypominać objawy występujące w wielu innych chorobach. Dlatego rozpoznanie opiera się na wykluczeniu innych przyczyn dolegliwości bólowych, na szczegółowych wywiadach oraz ocenie jakościowej zaburzeń czucia.

    Charakterystyczne objawy opisywane przez pacjentów to zwykle zaburzenia czucia: symetryczne bóle samoistne i napadowe, pieczenie, mrowienie, alodynia, hiperalgezja, początkowo w okolicy stóp, następnie obejmujące także dłonie – w postaci „skarpetek i rękawiczek”, utrzymujące się od kilku miesięcy, nasilające się bądź pojawiające głównie w nocy i pod wpływem stresu (wysiłek fizyczny nie nasila dolegliwości); ale także osłabienie siły mięśniowej, osłabienie lub zniesienie czucia wibracji, dotyku, bólu i temperatury.

    Ból u chorych na nowotwór

    Ból u chorych na nowotwór jest szczególny, gdyż w jego powstawaniu i podtrzymywaniu niezwykle istotną rolę, prócz oczywiście przedstawionych wcześniej mechanizmów nocycepcji, odgrywają czynniki psychologiczne i socjalne, stąd też wprowadzono pojęcie bólu totalnego w celu podkreślenia wielowymiarowości tego zjawiska. Ból może pojawiać się na każdym etapie choroby nowotworowej i występuje średnio u 53%, a w okresie zaawansowanym choroby nawet u ponad 64% chorych. Częstość występowania bólu zależy od rodzaju nowotworu i tak np. przy raku trzustki ból występuje u 100% chorych, natomiast w przypadku chłoniaków u 20–69%, a białaczek u 5–58% chorych. Według ekspertów częstość występowania bólu u chorych na nowotwory nie zmieniła się w ciągu ostatnich 40 lat mimo wprowadzenia wielu nowoczesnych leków i innych metod leczenia bólu. Jest to związane głównie z występowaniem bólu na skutek skutecznego leczenia onkologicznego i wydłużeniem czasu przeżycia chorych na nowotwór. Niemal 60% pacjentów odczuwa ból podczas aktywnego leczenia onkologicznego1,9.

    Ból może mieć charakter ostry, przewlekły, lub najczęściej przewlekły przebiegający z zaostrzeniami.

    W zależności od mechanizmu powstawania może to być ból receptorowy (somatyczny, trzewny) lub neuropatyczny. Tylko 20–25% pacjentów odczuwa jeden rodzaj bólu, pozostali – dwa lub więcej rodzajów bólu.

    Etiologia bólu w chorobie nowotworowej jest złożona i obejmuje bóle spowodowane procesem nowotworowym, powstałe w wyniku leczenia przeciwnowotworowego, spowodowane wyniszczeniem nowotworowym oraz współistniejące. Ból może być spowodowany zwiększaniem masy guza w narządach posiadających torebkę, naciekaniem nerwów obwodowych, tkanek miękkich, struktur kostnych, błon surowiczych (opłucnej, otrzewnej), martwicą narządów litych (trzustka) lub zamknięciem naczyń krwionośnych.

    Ból u chorych na nowotwór może być spowodowany lokalnym rozrostem guza i nasileniem miejscowych procesów nocycepcji. Komórki nowotworowe uwalniają szereg czynników, jak np. jony wodorowe, potasowe bezpośrednio aktywujące nocyceptory, ale także czynniki indukujące komórki układu immunologicznego, które same z siebie stają się źródłem czynników sensytyzujących lub aktywujących nocyceptory. W wyniku tych mechanizmów dochodzi do powstania sensytyzacji obwodowej. Istotnym elementem w powstawaniu bólu w przebiegu nowotworu jest także ucisk rozrastającego się guza na struktury układu nerwowego, najczęściej dotyczy to opon mózgu czy rdzenia kręgowego, ale także nerwów obwodowych. Do uszkodzenia nerwów obwodowych dochodzi także podczas zabiegu chirurgicznego, radioterapii i chemioterapii, szczególnie po pochodnych platyny, taksanach i winkrystynie. We wszystkich rodzajach bólu miejscowe niedokrwienie może nasilać dolegliwości. Bóle trzewne z kolei, trudne do lokalizacji i rozlane, mogą się nasilać przy rozciąganiu ścian narządów wewnętrznych, przy głębokim oddechu, wypełnionym pęcherzu1,9.

    Szczególnym rodzajem bólu w chorobie nowotworowej są tzw. bóle przebijające, które można zdefiniować jako nagłe nasilenie dolegliwości bólowych mimo prawidłowego leczenia bólu podstawowego, które cechują się napadowym charakterem, szybkim czasem narastania (kilka minut), krótkim czasem trwania (ok. 30 min), znacznym nasileniem. Bóle takie występują u ponad 50% chorych na nowotwór.

    Ból przebijający może mieć charakter spontaniczny idiopatyczny, zaskakujący dla chorego, o zróżnicowanym mechanizmie powstawania. Przykładem może być napadowy, krótkotrwały ból o bardzo dużym nasileniu u chorych z rakiem trzustki. Ból może mieć również charakter incydentalny i występować w związku z ruchami, defekacją, zabiegami pielęgnacyjnymi i rehabilitacją. Przykładem mogą być zaostrzenia bólu u chorych z patologicznym złamaniem kości. Nasilenia bólu mogą także występować pod koniec czasu działania opioidu albo wtedy, gdy stosowane dawki opioidu są zbyt niskie (tzw. ból końca dawki)9,11,14,15,16.

    Funkcjonalne zespoły bólowe

    Do funkcjonalnych zespołów bólowych zaliczane są wszelkie objawy lub dyskomfort fizyczny zgłaszane przez pacjenta, a niemające uzasadnienia fizjologicznego lub organicznej przyczyny, pomimo przeprowadzenia pełnej i dokładnej diagnostyki klinicznej. Większość pacjentów, u których stwierdzane są funkcjonalne zespoły bólowe to kobiety, stąd też częste jest zjawisko niedoceniania tych objawów przez lekarzy i składanie ich na karb nerwicy. Jest to postępowanie błędne, gdyż na obecnym etapie wiedzy istnieją dowody, iż takie zespoły bólowe nie odzwierciedlają konkretnej patologii narządowej, ale są związane ze znacznymi i istotnymi zmianami neurobiologicznymi, fizjologicznymi oraz niekiedy anatomicznymi w obrębie centralnego systemu nerwowego. Istniejące zaburzenia w obrębie CSN skutkują także zmianami funkcjonalnymi na obwodzie – zmienionymi właściwościami nocyceptorów i komórek układu immunologicznego, nie wiadomo jednak jaka jest dokładna rola patologii na obwodzie, szczególnie w podtrzymywaniu zaburzonych relacji neuroendokrynnych CSN-narząd obwodowy1,17.

    W etiologii funkcjonalnych zespołów bólowych odgrywa rolę zaburzenie funkcji autonomicznego układu nerwowego, osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, zaburzenia funkcji układu immunologicznego i komórek glejowych, zaburzenia mikroflory bakteryjnej jelit, nadwrażliwość nocyceptorów układu trzewnego, a także wzmacnianie doznań bólowych na poziomie CSN. U pacjentów w przebiegu funkcjonalnych zespołów bólowych w badaniach eksperymentalnych wykazano obecność nadwrażliwości na eksperymentalne bodźce bólowe, a także na bodźce niebolesne – słuchowe, zapachowe i smakowe. Wykazano także w badaniach fMRI oraz testach psychofizycznych zaburzoną funkcję zstępujących układów antynocyceptywnych DNIC – diffuse noxious inhibitory control, a w fMRI także nasiloną odpowiedź neuronalną na bodźce bólowe. Badania obrazowe wykazały także zmniejszoną gęstość i grubość korowej substancji szarej w obrębie miejsc związanych z afektywną i poznawczą reakcją na ból. Dodatkowo stwierdzano także zaburzenia poznawcze w przeprowadzanych testach psychologicznych17.

    W powstawaniu funkcjonalnych zespołów bólowych istotną rolę może odgrywać polimorfizm genetyczny, płeć żeńska, trauma okresu wczesnodziecięcego np. przemoc w rodzinie, a czynnikiem wyzwalającym może być infekcja, uraz, inne stresory psychologiczne i fizyczne17.

    Do funkcjonalnych zespołów bólowych zaliczamy: zespół jelita nadwrażliwego, fibromialgia, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, bóle krocza. Dowiedziono także, iż u chorych cierpiących na ww. zespoły bólowe, częściej występują również inne zaburzenia związane ze stresem jak zespół przewlekłego zmęczenia, zespół stresu pourazowego, zaburzenia nastroju i afektywne. Choć nie są to zwykle schorzenia zagrażające życiu, to jednak w istotny sposób obniżają jego jakość prowadząc niekiedy do trwałej niesprawności. Szacuje się, iż w USA około 15% pacjentów otrzymuje rentę z powodu objawów fibromialgii1,9,17.

    Fibromialgia jest jednym z częściej występujących zespołów funkcjonalnych i jest definiowana jako uogólniony, rozlany, przewlekły ból w układzie mięśniowo-szkieletowym z tkliwością uciskową mięśni szkieletowych i struktur przystawowych, z współwystępującymi objawami, wśród których najczęściej spotykane są zaburzenia snu, zaburzenia wegetatywne, zmęczenie i zaburzenia afektywne14,17,18.

    Częstość występowania w populacji ogólnej ocenia się na 0,7–3,3%, do siedmiu razy częściej u kobiet niż mężczyzn, choć opisywano również 21-krotne częstsze występowanie u kobiet. Większość pacjentów to osoby w wieku średnim – 40–60 lat14,17,18.

    Patofizjologia FM nie jest w pełni wyjaśniona, ale w jej powstawaniu mogą brać udział zaburzenia neuroendokrynne i neurosensoryczne, zaburzenia związane z neurotransmiterami, jak również predyspozycje genetyczne14,18:

  • Neuroendokrynne: dysfunkcja osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, włączając ograniczoną reakcję wydzielania kortyzolu; zaburzona regulacja hormonu wzrostu
  • Neurotransmitery: zmniejszenie poziomu serotoniny i dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym; podniesiony poziom substancji P i NGF w płynie mózgowo-rdzeniowym
  • Neurosensoryczne: ośrodkowe nasilenie bólu i/lub ograniczenie antynocycepcji (ośrodkowa sensytyzacja, zaburzenia w obrębie zstępujących dróg przewodzenia bólu), zaburzenie równowagi pro- i przeciwzapalnych cytokin.
  • Genetyczne: rola polimorfizmu genetycznego w systemach serotoninergicznym, dopaminergicznym, katecholaminergicznym, gabaergicznym, choć nie wykazano jednego szczególnego typu polimorfizmu charakterystycznego dla FM.
  • Zaburzone reakcje na ból są widoczne w funkcjonalnym neuroobrazowaniu mózgu:
    - niejednoznaczne wyniki dla różnych obszarów mózgowia
    - zmniejszony przepływ krwi we wzgórzu
    - zwiększona utrata substancji szarej w mózgowia
  • FM jest opisywana jako funkcjonalny zespół bólowy, gdyż dotychczas nie udało się określić anatomicznego oraz patofizjologicznego mechanizmu powstawania tej choroby.

    Podobnie jak w przypadku innych zespołów funkcjonalnych, u pacjentów z FM stwierdza się częstsze niż w ogólnej populacji współwystępowanie innych schorzeń funkcjonalnych takich jak depresja, lęk, zespół jelita drażliwego, zmęczenie i zespół przewlekłego zmęczenia, zaburzenia snu, bolesne miesiączkowanie, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, przewlekłe bóle krzyża i zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, co może sugerować wspólny mechanizm patofizjologiczny, leżący u podłoża tych chorób14,17,18.

    Ból przewlekły jest chorobą samą w sobie, wymagającą wielokierunkowego postępowania. Wnikliwa ocena charakteru bólu pozwala u większości pacjentów na dobór optymalnego leczenia. U wielu pacjentów z bólem przewlekłym nie można jednoznacznie określić rodzaju bólu, który dominuje, najczęściej etiologia jest złożona, stąd też leczenie powinno być ukierunkowane na przyczynę bólu, a tam gdzie leczenie przyczynowe jest niemożliwe powinien być wdrożony program leczenia wielokierunkowego z uwzględnieniem także psychologicznego i emocjonalnego komponentu bólu.

    Piśmiennictwo
    1. McMahon S., Koltzenburg M. Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Edinburgh: Churchill Livingstone 2005.
    2. Dobrogowski J., Wordliczek J. Medycyna Bólu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2004.
    3. Basbaum A.I. i wsp. Cell. 2009, 16; 139(2): 267–284.
    4. Korff von M., Dunn K.M. Pain. 2008;138(2):267–76.
    5. Peleg R i wsp. J Nucl Med 2008;49:1798–1803.
    6. Eriksen J. i wsp. Pain 2003; 3: 221–228.
    7. Kocot-Kępska M., Dobrogowski J. Ból 2004, 3:18–24.
    8. Loeser J.D., Treede R.D. Pain 2008, Vol. 137, 3: 473–477.
    9. Wordliczek J., Dobrogowski J. Leczenie bólu. PZWL Warszawa 2007, 2011.
    10. Baron i wsp. Lancet Neurol 2010, 9:807–819.
    11. Fishman S. i wsp. Bonica’s Management of Pain. Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
    12. Donovan-Rodriguez T i wsp. Neuroscience letters 2006, 393(2–3):237–42.
    13. Torrance N i wsp. J Pain. 2006 Apr;7(4):281–9.
    14. Stannard C i wsp. Evidence-Based Chronic Pain Management. Blackwell Publishing Ltd 2010
    15. Laird B. i wsp. Eur J Cancer 2008,44:1078–1082.
    16. Gaertner J, Voltz R. J Palliat Med 2010,13:95–96.
    17. Mayer EA, Bushnell MC. Functional Pain Syndromes: presentation and pathophysiology. IASP Press Seattle 2009.
    18. Häuser W i wsp. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(23): 383–91.

    Napisz do nas

    Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
    Pomóż redagować portal.
    Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

    Patronat