Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka–stopa) w następstwie leczenia pegylowaną liposomalną doksorubicyną

31.03.2008
Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia ("hand-foot" syndrome)
D. Lorusso, A. Di Stefano, V. Carone, A. Fagotti, S. Pisconti, G. Scambia
Annals of Oncology, 2007; 18: 1159–1164

ZESTAWIENIE SKRÓTÓW:
5-FU – 5-fluorouracyl,
COX – cyklooksygenaza,
DMSO – dimetylosulfotlenek,
PLD – pegylowana liposomalna doksorubicyna,
PPE – erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka–stopa)

Wprowadzenie

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (palmar-plantar erythrodysesthesia – PPE) nazywana również zespołem ręka–stopa jest charakterystycznym i stosunkowo częstym powikłaniem dermatologicznym stosowania niektórych chemioterapeutyków.[1] Po raz pierwszy PPE opisali w 1984 roku Lokich i Moore z New England Deaconess Hospital jako powikłanie ciągłego wlewu 5-fluorouracylu (5-FU).[2] Od tamtego czasu zespół ręka–stopa obserwowano również po leczeniu wieloma innymi chemioterapeutykami, między innymi po zastosowaniu pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (pegylated liposomal doxorubicin – PLD; liposomalna postać doksorubicyny powlekana glikolem polietylenowym – przyp. tłum.), a także w następstwie ciągłego wlewu doksorubicyny, cytarabiny, floksurydyny, dużych dawek interleukiny 2, docetakselu, kapecytabiny, winorelbiny i gemcytabiny.[3,4]

Cechy kliniczne

Objawy PPE to najczęściej dyzestezja (nieprzyjemne doznania czuciowe – przyp. tłum.) oraz mrowienie dłoni i stóp, pojawiające się z reguły po 2–12 dniach po chemioterapii. Objawy te mogą się nasilać w ciągu 3–4 dni, prowadząc do symetrycznego obrzęku oraz rumienia dłoni i podeszew stóp. Plamiste zaczerwienienia z sinymi i obrzękniętymi obszarami na dłoniach, podeszwach i w innych okolicach ciała narażonych na relatywnie duży ucisk mają zazwyczaj nieznaczne nasilenie i ustępują zwykle po 1–2 tygodniach. Jednakże w przypadku, gdy kolejna seria chemioterapii nie zostanie odroczona (albo dawka leku nie zostanie zmniejszona), na podłożu PPE mogą powstać pęcherze ulegające złuszczeniu, tworzyć się strupy i owrzodzenia oraz może dojść do martwicy naskórka.
Dyzestezje i rumień mogą się pojawiać także w innych okolicach ciała – zwłaszcza w miejscach narażonych na zwiększony ucisk lub wyższą temperaturę (np. na pośladkach, w pachwinach, fałdach podsutkowych, pachach). Ponadto zmiany tego typu mogą powstawać na mosznie lub wargach sromowych. W związku z mnogością miejsc, w których może się rozwinąć PPE, i zróżnicowaniem obrazu histologicznego oraz etiologii choroby, niemieccy autorzy przedstawili niedawno artykuł opisujący różnice dzielące zespół ręka–stopa i PPE. Jednak obecnie wciąż obie te nazwy stosuje się wymiennie.[5]
Wystąpienie PPE może pogorszyć jakość życia chorego i uniemożliwić mu codzienną aktywność.

Cechy histologiczne

W budowie histologicznej PPE zwraca uwagę kilka swoistych cech. W badaniu trepanobiopsyjnym podeszwy stopy (zajętej przez chorobę – przyp. red.) obserwuje się wyraźną hiperkeratozę z parakeratozą w warstwie rogowej naskórka oraz obrzęk międzykomórkowy (spongiozę) z licznymi piknotycznymi komórkami bez towarzyszących limfocytów w warstwie Malpighiego (tworzą ją warstwy podstawna i kolczysta naskórka – przyp. tłum.). W warstwie podstawnej obserwuje się ogniskową wakuolizację, a w skórze właściwej – nieznaczny okołonaczyniowy naciek limfocytarny oraz złogi melaniny. Ponadto w skórze stwierdza się poszerzenie naczyń krwionośnych, obrzęk warstwy brodawkowej oraz skąpy powierzchowny okołonaczyniowy naciek limfohistiocytarny.[1]
Pegylowana liposomalna doksorubicyna jest długo utrzymującą się w układzie krążenia postacią leku, w której chlorowodorek doksorubicyny umieszczono wewnątrz pegylowanych liposomów. Lek ten został dopuszczony do leczenia chorych na rozsianego raka sutka charakteryzujących się zwiększonym ryzykiem powikłań kardiologicznych, u chorych na zaawansowanego raka jajnika leczonych bez powodzenia pochodnymi platyny oraz do leczenia przypadków mięsaka Kaposiego, który rozwinął się u chorych na AIDS. Umieszczona w otoczce liposomalnej doksorubicyna zmienia swoje właściwości farmakokinetyczne i profil biodystrybucji w organizmie, czego skutkiem jest zmniejszenie ryzyka działań toksycznych, w tym kardiotoksyczności.[6,7] Jednakże u chorych, którzy otrzymują PLD w porównaniu z chorymi leczonymi konwencjonalną postacią doksorubicyny notuje się zwiększoną częstość PPE.[6,7] W badaniach, w których stosowano zarejestrowaną obecnie dawkę PLD (tj. 50 mg/m2 co 4 tygodnie), u około połowy chorych stwierdzono PPE (u około 20% nasilenie PPE oceniono jako 3. stopień).[7,8] Dostępne dane wskazują, że zmiana schematu dawkowania PLD może zmniejszyć ryzyko wystąpienia PPE. Niniejszy artykuł zawiera informacje na temat etiologii oraz potencjalnych sposobów leczenia PPE związanej z PLD.

Etiologia PPE

Patomechanizm występowania PPE w związku z podaniem niektórych leków nie jest znany. Niektórzy badacze sugerują, że PLD wydostaje się z drobnych naczyń włosowatych głębszych warstw skóry dłoni i podeszew stóp wskutek miejscowych urazów związanych z codzienną aktywnością. W gruczołach potowych typu ekrynowego znajdujących się na dłoniach i stopach obserwowano większą ilość PLD (lek gromadzi się tam prawdopodobnie na skutek właściwości hydrofilowych płaszcza liposomalnego). Duże nagromadzenie wspomnianych gruczołów na dłoniach i podeszwach stóp może wyjaśniać częstą lokalizację erytrodyzestezji w tych obszarach ciała.[9] U 10 osób otrzymujących PLD z powodu różnych nowotworów złośliwych obecność doksorubicyny stwierdzono w pocie znajdującym się wewnątrz przewodów wydzielniczych ekrynowych gruczołów potowych.[9] Co więcej, osobnicza skłonność do wydzielania potu może się przyczyniać do występowania PPE. W przytoczonym badaniu PPE wystąpiła wyłącznie u 5 chorych odznaczających się zwiększoną potliwością dłoni i podeszew stóp.[9] Ponadto typowemu rozmieszczeniu objawów zespołu na dłoniach i podeszwach stóp może sprzyjać różnica pomiędzy temperaturą otoczenia i temperaturą dalszych odcinków kończyn, zwiększona aktywność proliferacyjna komórek, oddziaływanie siły grawitacji oraz budowa układu krążenia.[10,11]
Po wynaczynieniu lek prawdopodobnie penetruje do warstwy rogowej naskórka i tam gromadzi się, powodując miejscowy stan zapalny. W mechanizmie tym uczestniczy zapewne cyklooksygenaza 2 (COX-2) – wskazuje na to dobra odpowiedź na leczenie dyzestezji wywołanej kapecytabiną za pomocą inhibitorów COX.[12] Poza tym, za możliwą przyczynę zespołu uważa się bezpośrednią reakcję cytotoksyczną.
W kilku badaniach zauważono, że do rozwoju PPE przyczynia się miejscowy ucisk oraz urazy skóry.[13] Lyass i wsp. opisują, że u 45 chorych otrzymujących w różnych schematach leczenia różne dawki PLD z powodu rozsianego raka sutka, PPE poza dłońmi i podeszwami stóp obserwowano także w obszarach ciała, które są narażone na częsty ucisk oraz mikrourazy. Obszary te to między innymi pachy, pachwiny i okolica krzyżowa.

Leczenie PPE związanej ze stosowaniem PLD

W przypadku wystąpienia PPE można rozważyć zmniejszenie dawki PLD, wydłużenie przerw pomiędzy kolejnym dawkami, a w ostateczności zaprzestanie stosowania leku (tab. 1.).[14] Bardzo pożądane jest wczesne rozpoznanie PPE, ponieważ pozwala to na szybką interwencję, która może potencjalnie zapobiegać dalszemu nasilaniu się objawów klinicznych. Ważną rolę odgrywa także edukacja chorych, ponieważ umożliwia wczesne wykrycie PPE, minimalizując zarazem dyskomfort i ryzyko rozwinięcia się dalszych powikłań. Podczas każdej wizyty kontrolnej należy dokładnie zebrać wywiad dotyczący dolegliwości i objawów, które wystąpiły po ostatnim podaniu leku. Aby zapobiec progresji PPE należy jak najszybciej podjąć odpowiednie działania.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek PLD w przypadku dyzestezji dłoniowo-podeszwowej[14]

Stopień toksycznościModyfikacja dawki
1. – rumień o łagodnym nasileniu, obrzęk lub złuszczanie się naskórka nie zaburzające codziennej aktywnościKontynuować leczenie, jeśli poprzednio u chorego nie wystąpiły objawy w 3. i 4. stopniu nasilenia; w przeciwnym razie odroczyć leczenie nawet o 2 tygodnie i zmniejszyć dawkę o 25%; wrócić do pierwotnych przerw pomiędzy kolejnymi dawkami.
2. – rumień, złuszczanie się naskórka lub obrzęk zaburzające codzienną aktywność fizyczną (ale nie uniemożliwiające jej); małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicy <2 cm Opóźnić leczenie nawet o 2 tygodnie lub do chwili osiągnięcia stopnia nasilenia 0. lub 1.; jeśli po 2 tygodniach nie stwierdza się ustępowania objawów należy zaprzestać podawania PLD.
3. – pęcherze, owrzodzenia lub obrzęki zaburzające chód lub codzienną aktywność fizyczną; chory nie może nosić zwykłych ubrańOpóźnić leczenie nawet o 2 tygodnie lub do chwili osiągnięcia stopnia nasilenia 0. lub 1.; zmniejszyć dawkę o 25% i wrócić do pierwotnych przerw pomiędzy kolejnymi dawkami; jeśli po 2 tygodniach nie stwierdza się ustępowania objawów należy zaprzestać podawania PLD.
4. – rozsiane lub miejscowe zmiany powikłane zakażeniami lub obłożnie chory wymagający hospitalizacji Opóźnić leczenie nawet o 2 tygodnie lub do chwili osiągnięcia stopnia nasilenia 0. lub 1.; zmniejszyć dawkę o 25% i wrócić do pierwotnych przerw pomiędzy kolejnymi dawkami; jeśli po 2 tygodniach nie stwierdza się ustępowania objawów należy zaprzestać podawania PLD.

PLD – pegylowana liposomalna doksorubicyna


Zapobieganie

W zapobieganiu PPE wykorzystywano metody farmakologiczne i niefarmakologiczne. Do środków niefarmakologicznych zalicza się unikanie niepotrzebnego ucisku i otarć skóry oraz unikanie okoliczności, w których może dochodzić do rozszerzenia naczyń krwionośnych (np. gorącego prysznica lub ekspozycji na promienie słoneczne).[15] W retrospektywnym badaniu stwierdzono, że u 17 kobiet miejscowe chłodzenie nadgarstków i kostek za pomocą okładów z lodem oraz spożywanie schłodzonych napojów podczas wlewu dożylnego PLD wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania PPE i jej nasilenia w porównaniu z 3 kobietami, u których nie stosowano wymienionych metod.[16] Uważa się, że schładzanie powoduje skurcz naczyń krwionośnych, co z kolei zmniejsza ilość leku docierającego do dystalnych części kończyn. Tym samym mniejsza ilość leku ulega wynaczynieniu do okolicznych tkanek, co przekłada się na zmniejszenie skórnych działań toksycznych. Istnieje również inne wytłumaczenie – być może niska temperatura stabilizuje otoczkę liposomalną leku i w związku z tym zmniejsza się ilość uwalnianej doksorubicyny.[16]
Spośród farmakologicznych metod zapobiegania PPE oceniano przydatność pirydoksyny (witamina B6), deksametazonu, amifostyny oraz inhibitorów COX-2.[12,17-23]

Zastosowanie pirydoksyny

Zainteresowanie pirydoksyną wynikało z podobieństwa PPE do akrodynii obserwowanej u doświadczalnych gryzoni cechujących się niedoborem fosforanu pirydoksyny.[17] Ponadto, w jednym badaniu bez grupy kontrolnej spostrzeżono, że pirydoksyna może zmniejszać zarówno częstość występowania, jak i nasilenie PPE związanej z ciągłym wlewem 5-FU.[18] Co więcej, wyniki badań przedklinicznych podkreślają rolę pirydoksyny w zapobieganiu PPE spowodowanej użyciem PLD. W badaniu z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyły psy chore na chłoniaka nieziarniczego otrzymujące PLD stwierdzono, że w grupie, w której doustnie podawano pirydoksynę, ryzyko wystąpienia nasilonej PPE oraz prawdopodobieństwo zmniejszenia dawki PLD były znamiennie mniejsze (p = 0,032).[19] Zarazem skuteczność leczenia przeciwnowotworowego nie była gorsza. Mediana całkowitej dawki PLD była większa u psów, które otrzymywały pirydoksynę (p <0,028). Liczba danych klinicznych dotyczących użycia pirydoksyny w zapobieganiu PPE związanej z leczeniem PLD jest ograniczona. W badaniu klinicznym I fazy 23 chorym na nowotwory lite podawano pirydoksynę;[20] osoby te otrzymywały PLD w dawce 20–40 mg/m2 co 21 dni wraz z paklitakselem i cisplatyną. Pirydoksynę stosowano doustnie w dawce 50 mg trzy razy dziennie, od 2. do 21. dnia każdego cyklu chemioterapii. Nie zanotowano przypadku PPE w 3. lub 4. stopniu nasilenia; PPE w 1. lub 2. stopniu wystąpiła u 4 z 18 chorych (22%), którzy otrzymali więcej niż 2 cykle chemioterapii. Ponieważ pirydoksyna jest stosunkowo mało toksyczna i niedroga, w niektórych europejskich szpitalach podczas leczenia za pomocą PLD stosuje się ją profilaktycznie w dawce 150–200 mg/d. Obecnie trwają badania kliniczne III fazy z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo mające na celu ocenę przydatności pirydoksyny w zapobieganiu PPE.

Zastosowanie kortykosteroidów

Kilku badaczy analizowało przydatność deksametazonu w zapobieganiu PPE.[21-23] Kollmannsberger i wsp. oceniali maksymalną tolerowaną intensywność dawkowania PLD dopuszczalną u chorych na nowotwory lite, otrzymujących jednocześnie doustnie deksametazon i pirydoksynę w celu zmniejszenia częstości i nasilenia PPE.[21] W chwili opublikowania sprawozdania leczenie rozpoczęto u 27 chorych, którym podawano deksametazon w dawce 8 mg dwa razy dziennie p.o. od 1. do 5. dnia każdego cyklu chemioterapii oraz pirydoksynę w dawce 100 mg dwa razy dziennie równocześnie ze stosowaniem PLD. Dyzestezja dłoni i podeszew stóp o znacznym nasileniu (3. lub 4. stopień) wystąpiła tylko u jednego z 12 chorych, którzy co 4 tygodnie otrzymywali 60 mg/m2 leku; chory ten przestał zażywać deksametazon w 2. dniu. W prospektywnym badaniu klinicznym oceniano skuteczność premedykacji deksametazonem.[22] Dwadzieścia trzy kobiety, u których wystąpiła wznowa nowotworu złośliwego narządu rodnego, otrzymywały PLD w dawce 50 mg/m2 co 28 dni (nie podawano deksametazonu). U dziewięciu z nich rozwinęła się PPE w stopniu nasilenia 2.–4., co spowodowało wstrzymanie podawania PLD do czasu ustąpienia objawów. Następnie ponownie podjęto leczenie, przy czym 6 z 9 kobiet otrzymywało deksametazon w dawce 8 mg 2 dwa razy dziennie, począwszy od dnia poprzedzającego rozpoczęcie chemioterapii przez kolejnych 5 dni (w ciągu następnych 2 dni stopniowo zmniejszano dawkę). U wszystkich 6 chorych otrzymujących deksametazon chemioterapię można było kontynuować bez kolejnych opóźnień oraz bez konieczności redukcji dawki (łącznie przez średnio 7 cykli). Natomiast u kobiet, które nie otrzymywały deksametazonu, leczenie opóźniało się, a dawkę PLD trzeba było zmniejszać. Taką samą premedykację z użyciem deksametazonu zastosowano w przypadku chorego, u którego PPE rozpoznano po 3 cyklach leczenia za pomocą PLD.[23] Podjęcie leczenia deksametazonem skutecznie zapobiegło wystąpieniu dalszych dermatologicznych działań niepożądanych, a zaplanowane 8 cykli z użyciem PLD przeprowadzono bez opóźnień lub zmniejszenia dawki leku.
Oceniano również przydatność amifostyny i celekoksybu.[12,24] Lyass i wsp. wskazali na rzadsze występowanie PPE w 3. i 4. stopniu nasilenia u 22 chorych na nowotwory lite, otrzymujących amifostynę w dawce 500 mg i.v. w 1., 3. lub 4. i 8. dniu leczenia z użyciem PLD (45–60 mg/m2 co 21 dni) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Uważa się, że celekoksyb (inhibitor COX-2) zmniejsza częstość występowania PPE po leczeniu kapecytabiną.[12] Toczą się obecnie badania oceniające skuteczność inhibitorów COX-2 w zapobieganiu PPE występującej w związku ze stosowaniem PLD.

Leczenie

Opisywano różne metody miejscowego leczenia PPE. Środki niefarmakologiczne stosowane w celu zmniejszania nasilenia PPE to preparaty zmiękczające skórę, mleczka do ciała zawierające wyciąg z aloesu oraz kremy nawilżające (np. maść Bag Balm® stosowana w celu utrzymania integralności skóry, składająca się z wazeliny i lanoliny oraz działającego antyseptycznie siarczanu hydroksychinoliny [maść tę produkuje się w USA od 1899 roku; początkowo była przeznaczona do pielęgnacji krowich wymion – przyp. red.]). Przydatność kremu Bag Balm® oceniano w badaniu obejmującym 39 chorych otrzymujących różne chemioterapeutyki.[25] Ogółem u 13 chorych wystąpiła PPE (w tym u 2 z 6 chorych otrzymujących PLD). Nasilenie PPE odpowiadało 1. stopniowi u 4 chorych, 2. – u 8 oraz 3. – u 1 chorego. Cała grupa 13 chorych stosowała wymieniony krem miejscowo, w obszarach objętych przez PPE, 3 razy dziennie. Dwunastu uczestników badania odczuło poprawę wyrażoną zmniejszeniem zmian skórnych (w celu obiektywizacji oceny wykonywano fotografie dłoni i podeszew stóp na początku leczenia i podczas kolejnych wizyt) oraz korzystną zmianą jakości życia (ocenianą za pomocą formularza Rotterdam Symptom Checklist). Stwierdzono także obiektywne zmniejszenie nasilenia objawów ocenianych za pomocą klasyfikacji działań toksycznych NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Poza kremami przeznaczonymi do użytku miejscowego, niektórzy lekarze zalecają schładzanie skóry za pomocą okładów z lodu; ma to na celu zmniejszenie dyskomfortu lub bólu związanego z PPE.
Oceniano również skuteczność leczenia PPE przy użyciu preparatu usuwającego wolne rodniki, przeznaczonego do użytku miejscowego – dimetylosulfotlenku (DMSO). Po miejscowym zastosowaniu DMSO szybko przenika do tkanek i z powodzeniem stosuje się go w przeciwdziałaniu konsekwencjom wynaczynienia konwencjonalnej postaci doksorubicyny.[26] U 2 chorych podczas stosowania PLD (50 mg/m2 co 4 tygodnie) zaobserwowano PPE w 3. stopniu;[27] każda z tych osób stosowała miejscowo 4 razy dziennie przez 14 dni 99% DMSO na zmienione obszary skóry. W ciągu 1–3 tygodni objawy PPE ustąpiły. Jednakże wyniki te należy traktować z ostrożnością, bowiem rezultaty opublikowanych niedawno badań sugerują, że DMSO może zwiększać przepuszczalność naczyń dla PLD i w ten sposób nasilać reakcje skórne.
W żadnym z powyższych badań klinicznych nie stosowano randomizacji, a większość z nich miała charakter obserwacyjny i brakowało w nich ustalonego projektu badania. W treści artykułów opisujących przytoczone badania zazwyczaj nie przedstawiano kryteriów włączenia i wyłączenia oraz czasu stosowania antidotum. Dotychczas nie przedstawiono żadnych wyników badań klinicznych z randomizacją dotyczących próby ustalenia najlepszej metody leczenia PPE związanej ze stosowaniem PLD.

Wielkość dawki oraz mechanizmy farmakokinetyczne sprzyjające powstawaniu PPE

Sposób podawania i farmakokinetyka PLD prawdopodobnie wpływają na częstość występowania i nasilenie PPE. Dane kliniczne wskazują, że PPE obserwuje się częściej po wielokrotnym podaniu PLD.[13,28] Na przykład w badaniu Lyassa i wsp. PPE rozwijała się po co najmniej 2 cyklach terapii. W kilku badaniach przedklinicznych i klinicznych oceniano wpływ różnych dawek i schematów dawkowania PLD na częstość występowania PPE. Lyass i wsp. oraz Ranson i wsp. badali zależność pomiędzy wielkością dawki i schematem leczenia a częstością występowania PPE u chorych na raka sutka.[13,28] Spostrzegli oni, że krótkotrwałe leczenie wiązało się z większą toksycznością (tab. 2.).

Tabela 2. Wpływ schematu podawania PLD na częstość występowania PPE w 2.–4. stopniu nasilenia (na podstawie 2 badań dotyczących chorych na rozsianego raka piersi)[13,28]

BadanieLiczba chorych otrzymujących lek według badanego schematuCzęstotliwość (tygodnie)Dawka (mg/m2)Planowana intensywność dawki (mg/m2/tydz.)Częstość występowania PPE w 2.–4. stopniu nasilenia (%)Średnia częstość występowania w podgrupach (%)
Lyass i wsp.[13]1133511,77364
Lyass i wsp.[13]5 451540 
Ranson i wsp.[28]26 451565 
Ranson i wsp.[28]13 602077 
Ranson i wsp.[28]3244511,33429
Lyass i wsp.[13]5 5012,520 
Lyass i wsp.[13]6 601533 
Lyass i wsp.[13]6565131717
Lyass i wsp.[13]1267011,73333
strona 1 z 2
Zbiórka dla szpitali w Ukrainie!

Gdzie kierować

Przedstawiamy aktualny wykaz dermatologicznych oddziałów klinicznych posiadających umowę z NFZ oraz dane kontaktowe konsultantów (stan na 01.05.2022 r.).

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.