Rola probiotyków w profilaktyce i leczeniu chorób przewodu pokarmowego według aktualnych wytycznych

14.05.2021
prof. dr hab. n. med. Hanna Szajewska
Klinika Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Jak cytować: Szajewska H.: Rola probiotyków w profilaktyce i leczeniu chorób przewodu pokarmowego według aktualnych wytycznych. Med. Prakt., 2021; 1: 44–53

Skróty: AGA – American Gastroenterological Association, CFU (colony-forming unit) – jednostka tworząca kolonię, ESPGHAN – European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ISAPP – International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, NEC (necrotizing enterocolitis) – martwicze zapalenie jelit, PTG-E – Polskie Towarzystwo Gastroenterologii

Definicje

  • Probiotyki – żywe drobnoustroje, które podane w odpowiednich ilościach wywierają korzystne działanie na organizm gospodarza.1
  • Prebiotyki – substraty, które są wybiórczo wykorzystywane przez drobnoustroje gospodarza i w ten sposób korzystnie wpływają na stan zdrowia człowieka.2
  • Synbiotyki – mieszanina składająca się z żywych drobnoustrojów i substratów wybiórczo wykorzystywanych przez drobnoustroje gospodarza, korzystnie oddziałujące na organizm gospodarza; działanie to może być komplementarne lub synergistyczne.3
  • Postbiotyki – preparaty nieożywionych drobnoustrojów i/lub ich składników, korzystnie wpływające na zdrowie docelowego gospodarza.4
  • Transfer mikrobioty jelitowej – zabieg polegający na podaniu zawiesiny kału pobranego od zdrowego dawcy do jelita chorego, u którego stwierdza się chorobę przebiegającą z zaburzeniami mikrobioty jelitowej.5

Wprowadzenie

„Czy probiotyki to pieniądze spuszczone w toalecie? Albo gorzej?”6 – pytają autorzy artykułu w „JAMA”, jednym z najlepszych czasopism medycznych. „Probiotyki nie działają. Dla większości z nas to tylko zbędny wydatek”7 – donoszą media. To tylko dwa przykłady krytycznego podejścia do probiotyków, które pojawiły się w ostatnim czasie. Prawda czy fałsz?
W dzisiejszych czasach trudno być na bieżąco ze wszystkim, co się dzieje w badaniach nad probiotykami, dlatego tak ważne są wytyczne praktyki klinicznej. Celem niniejszego artykułu jest podsumowanie danych dotyczących roli probiotyków w profilaktyce i leczeniu wybranych chorób przewodu pokarmowego. Punktem wyjścia są aktualne (2020) wytyczne American Gastroenterological Association (AGA),8 dotyczące stosowania probiotyków w wybranych chorobach przewodu pokarmowego, oraz European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), dotyczące stosowania probiotyków w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci9 oraz zapobieganiu martwiczemu zapaleniu jelit (NEC) u wcześniaków.10 Dodatkowo korzystano z materiałów International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP).

Mikrobiota

Zainteresowanie probiotykami jest pochodną zainteresowania mikrobiotą. Ten termin określa wszystkie drobnoustroje (przede wszystkim bakterie, ale również archeony, grzyby oraz wirusy) zasiedlające organizm człowieka, głównie przewód pokarmowy.11 Zamiennie używa się też określenia „mikrobiom”, ale może ono także oznaczać zbiór genów tworzonych przez mikrobiotę. Zaburzenia w składzie oraz funkcjach drobnoustrojów określa się terminem „dysbioza”.11 Etiopatogenezę wielu chorób wiąże się z zaburzeniami mikrobioty. We wszystkich przypadkach dysbiozy można mówić jedynie o powia?zaniach, a nie o udokumentowanych zwia?zkach przyczynowo-skutkowych. Nie wiadomo, czy dysbioza to przyczyna czy skutek choroby, a być może stanowi ona mechanizm kompensacyjny. Rzadko, jeżeli w ogóle, zaburzenia mikrobioty stanowią jedyny czynnik etiologiczny. Uznanie roli mikrobioty w etiopatogenezie wielu chorób sprawia jednak, że zainteresowaniem cieszą się metody jej modyfikacji, w tym m.in. stosowanie probiotyków.12 Poza probiotykami na skład mikrobioty wpływają również prebiotyki,2 synbiotyki,3 postbiotyki13 oraz transfer mikrobioty5 (definicje – p. ramka).

Probiotyki

Zgodnie z definicją ISAPP terminem „probiotyki” określa się żywe drobnoustroje, które podawane w odpowiednich ilościach wywierają korzystny efekt zdrowotny.1
Z definicji probiotyku wynikają 4 podstawowe kryteria, które muszą być spełnione, aby zakwalifikować drobnoustrój jako probiotyk:14

    1) identyfikacja/charakterystyka – nie tylko rodzaj i gatunek, ale również szczep; najlepiej, jeżeli znany jest genom drobnoustroju oraz dostępna jest informacja o kolekcji drobnoustrojów, w której przechowywany jest szczep wzorcowy (tab. 1)
    2) potwierdzone badaniami bezpieczeństwo stosowania w grupie docelowej
    3) udokumentowane korzystne działanie, czyli co najmniej jedno badanie przeprowadzone z udziałem ludzi
    4) właściwa liczebność drobnoustrojów w komercyjnie dostępnym produkcie pod koniec okresu ważności.

Tabela 1. Identyfikacja taksonomiczna mikroorganizmów (przykłady)
RodzajGatunekSymbol szczepuNazwa i numer zbioru, w którym jest przechowywany szczep Preferowane informacje na opakowaniu
Lacticaseibacillus (dawniej Lactobacillus)rhamnosusGGATCC 53103– pełna charakterystyka szczepu
– liczba żywych kolonii bakteryjnych pod koniec przydatności do spożycia
– dawkowanie
Limosilactobacillus (dawniej Lactobacillus)reuteri DSM 17938
Bifidobacteriumanimalis subsp. lactisBB-12CNCM I-3446
Saccharomycesboulardii CNCM I-745
ATCC – American Type Culture Collection, CNCM – Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, DSM – Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
z: Szajewska H.: Probiotyki – aktualny stan wiedzy i zalecenia dla praktyki klinicznej. Med. Prakt., 2017; 7-8: 22, zmodyfikowane

Powyższe kryteria sformułowano w odniesieniu do probiotyków stosowanych w żywności lub jako suplementy diety. Jest to najczęstsza postać, w jakiej są dostępne. Zdecydowanie rzadziej probiotyki są zarejestrowane jako leki i podlegają wtedy dodatkowym regulacjom.
W kontekście probiotyków często dyskutowana jest rola kolonizacji przewodu pokarmowego jako warunku niezbędnego do wywołania korzystnego efektu,15 a przynajmniej adhezji do komórek nabłonkowych. Badania dotyczące kolonizacji są trudne do przeprowadzania i udokumentowania, chociażby ze względu na konieczność wykonania biopsji. Wbrew obiegowym opiniom wydaje się jednak, że kolonizacja nie jest konieczna.16-18 Ponadto probiotyk może, ale nie musi: wpływać na skład mikrobioty; być pochodzenia ludzkiego; być oporny na działanie kwasu solnego oraz żółci. Nie musi być też znany mechanizm działania probiotyku, ale musi on mieć udokumentowane korzystne działanie.16-18
Do drobnoustrojów o działaniu probiotycznym należą przede wszystkim bakterie wytwarzające kwas mlekowy z rodzajów LactobacillusBifidobacterium oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii. W kwietniu 2020 roku zmieniła się taksonomia drobnoustrojów historycznie należących do rodzaju Lactobacillus, na który obecnie składa się 25 rodzajów.19 Aktualnie obowiązujące nazwy przedstawiono w tabeli 2. W celu zachowania zgodności z oryginalnymi publikacjami, w niniejszym artykule używane są nazwy stosowane przez autorów prac.
Trwają badania nad nowymi probiotykami. Obiecujące są wyniki badań dotyczących drobnoustrojów Roseburia spp., Akkermansia spp., Propionibacterium spp. oraz Faecalibacterium spp..16,20
Jest prawdopodobne, że następne generacje probiotyków będą wytwarzane jako leki, a nie suplementy.21
Każdy z probiotyków wymaga oddzielnych badań w celu określenia jego bezpieczeństwa i skuteczności w ściśle określonej sytuacji klinicznej. Nie należy ekstrapolować danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa określonego szczepu na inne, nawet tego samego rodzaju.17

Tabela 2. Nowe nazwy niektórych drobnoustrojów wcześniej klasyfikowanych jako Lactobacillus
Wcześniejsza nazwaAktualna nazwa19
Lactobacillus caseiLacticaseibacillus casei
Lactobacillus paracaseiLacticaseibacillus paracasei
Lactobacillus rhamnosusLacticaseibacillus rhamnosus
Lactobacillus plantarumLactiplantibacillus plantarum
Lactobacillus brevisLevilactobacillus brevis
Lactobacillus salivariusLigilactobacillus salivarius
Lactobacillus fermentumLimosilactobacillus fermentum
Lactobacillus reuteriLimosilactobacillus reuteri
Nazwy, które nie uległy zmianie
Lactobacillus acidophilus
Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus
(inaczej Lactobacillus bulgaricus)
Lactobacillus crispatus
Lactobacillus gasseri
Lactobacillus johnsonii
Lactobacillus helveticus

Wytyczne AGA

Aktualne (2020) wytyczne AGA8 przygotowano na podstawie przeglądów systematycznych i metaanaliz badań z randomizacją (łącznie zakwalifikowano do nich 287 badań), ze szczególnym uwzględnieniem badań dotyczących populacji amerykańskiej (zamieszkującej Stany Zjednoczone i Kanadę). Analizowano skuteczność probiotyków u dzieci oraz dorosłych w zapobieganiu lub leczeniu 8 chorób przewodu pokarmowego. Siłę poszczególnych zaleceń oraz jakość danych, na których je oparto, oceniano według metodologii GRADE. W niniejszym artykule podano te informacje w nawiasach kwadratowych: zalecenie silne [S] albo warunkowe/słabe [Sł]; jakość danych wysoka [W], umiarkowana [U], niska [N] albo bardzo niska [BN].
Zgodnie z zaleceniami AGA, które przedstawiono w tabeli 3, istnieją 3 wskazania do warunkowego [Sł/N] stosowania probiotyków:

    1) zapobieganie biegunce spowodowanej zakażeniem Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile u dorosłych i dzieci otrzymujących antybiotyki. Wśród szczepów o udokumentowanym działaniu, a dostępnych w Polsce, jest S. boulardii
    2) leczenie pouchitis – AGA zaleca stosowanie kombinacji 8 szczepów (L. paracasei DSM 24733, L. plantarum DSM 24 730, L. acidophilus DSM 24735, L. delbrueckii subsp. bulgaricus DSM 24734, B. longum DSM 24736, B. infantis DSM 24737, B. breve DSM 24732, S. thermophilus DSM 247 – kombinacja jest dostępna w Polsce
    3) zapobieganie NEC u wcześniaków – stosowanie 13 wybranych probiotyków (pojedynczo lub w kombinacjach), 2 są dostępne w Polsce (L. rhamnosus GG ATCC 57103 oraz L. reuteri DSM 17938).
W pozostałych chorobach – ze względu na luki w wiedzy – AGA nie sformułowała zaleceń, a stosowanie probiotyków zaleca tylko w ramach badań klinicznych. Do chorób tych należą:
    1) zakażenie C. difficile (stosowanie lecznicze)
    2) zespół jelita drażliwego – zgodnie ze stanowiskiem AGA probiotyki nie mają wpływu na ogólną poprawę ani natężenie bólu brzucha; nie analizowano wpływu probiotyków na inne punkty końcowe
    3) choroba Leśniowskiego i Crohna
    4) wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Ponadto AGA nie zaleca stosowania probiotyków w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci mieszkających w Ameryce Północnej [Sł/U]. Takie stanowisko wynika w znacznej mierze z dużych badań z randomizacją, którymi objęto łącznie prawie 1800 dzieci. Wykazały one podobną skuteczność placebo i L. rhamnosus GG ATCC 53 103 (n = 943)22 oraz placebo i kombinacji L. rhamnosus R0011 i L. helveticus R0052 (n = 827)23 u dzieci z ostrą biegunką, mieszkających w Stanach Zjednoczonych lub w Kanadzie. W wytycznych AGA nie odniesiono się do stosowania probiotyków w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dorosłych.
Komentarz do wytycznych AGA:
    1) zgodnie z założeniami autorów wytyczne odnoszą się do populacji Stanów Zjednoczonych i Kanady, jednak ze względu na renomę AGA mają one znaczenie w innych częściach świata
    2) wprawdzie w wytycznych w kilku chorobach zaleca się warunkowo stosowanie wybranych probiotyków, ale w większości przypadków nie podano dokładnej specyfikacji szczepów. Jest to zaskakujące, jeśli się weźmie pod uwagę, że AGA podkreśla szczepozależność probiotyków.
    3) w wytycznych nie podano dawkowania żadnego z zalecanych szczepów. Inne towarzystwa naukowe zalecają stosowanie takiej dawki, która w badaniu przeprowadzonym u ludzi, z określonym szczepem probiotycznym, wykazała korzystny efekt.
    4) w wytycznych AGA odniesiono się do biegunki C. difficile związanej ze stosowaniem antybiotyków. Co zastanawiające, nie odniesiono się do biegunki jako takiej, która jest częstym objawem w przebiegu antybiotykoterapii, a tylko w niektórych przypadkach spowodowana jest przez C. difficile. Wytyczne innych towarzystw zalecają w zapobieganiu biegunce związanej z antybiotykoterapią stosowanie probiotyków o udokumentowanym działaniu (np. S. boulardii lub L. rhamnosus GG).24,25 5) analizując dane dotyczące skuteczności probiotyków w leczeniu zespołu jelita drażliwego, wykluczono wiele badań, w których nie oceniano punktów końcowych istotnych dla autorów wytycznych AGA. Autorzy innych wytycznych uwzględniali więcej punktów końcowych; w efekcie zalecenia się między sobą różnią (p. niżej).

Wytyczne ESPGHAN

Prawie równocześnie z wytycznymi AGA zostały opublikowane wytyczne ESPGHAN dotyczące:

    1) stosowania probiotyków w leczeniu ostrej biegunki9 oraz
    2) stosowania probiotyków u wcześniaków10.
Wprawdzie wytyczne ESPGHAN odnoszą się do populacji europejskiej, ale uwzględniano w nich wszystkie badania, bez względu na miejsce ich przeprowadzenia. Mimo że zastosowano podobną metodykę (przegląd systematyczny z metaanalizą badań z randomizacją oraz metaanaliza sieciowa w przypadku NEC, a także metodologia GRADE do oceny siły zalecenia oraz jakości danych), wytyczne nie są zgodne z wytycznymi AGA. Podsumowanie zaleceń ESPGHAN i AGA przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Zalecenia American Gastroenterological Association (AGA) oraz European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) dotyczące stosowania probiotyków w wybranych chorobach przewodu pokarmowego
 AGA 20208ESPGHAN (tylko dzieci)
zakażenie C. difficile – leczeniewyłącznie w ramach badania klinicznego (bez zalecenia) 
zakażenie C. difficile – zapobieganiedorośli i dzieci leczone antybiotykami [Sł/N]:
S. boulardii
L. acidophilus CL1285 i L. casei LBC80R
L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, B. bifidum
L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, B. bifidum,L. salivarius subsp. thermophilus
 
zapobieganie biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków ESPGHAN 2016:24
L. rhamnosus GG [S/U]
S. boulardii [S/U]
leczenie choroby Leśniowskiego i Crohnadorośli i dzieci: probiotyki wyłącznie w ramach badania klinicznego (bez zalecenia) ESPGHAN 201836 – nie zalecane
leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubegodorośli i dzieci: probiotyki wyłącznie w ramach badania klinicznego (bez zalecenia) ESPGHAN/ECCO37 – kombinacja 8 szczepówa lub Escherichia coli Nissle 1917
leczenie pouchitisdorośli i dzieci – kombinacja 8 szczepówa [Sł/BN]ESPGHAN 201836 – kombinacja 8 szczepówa
leczenie zespołu jelita drażliwegowyłącznie w ramach badania klinicznego (bez zalecenia) 
leczenie ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowegonie stosować [S/U]ESPGHAN 20204
sugeruje się stosowanie [Sł/BN]:
S. boulardii
L. rhamnosus GG
L. reuteri DSM 17 938
L. rhamnosus 19 070–2 i L. reuteri DSM 12 246
zaleca się, aby nie stosować L. helveticus R0052 i L. rhamnosus R0011 [S/U]
sugeruje się, aby nie stosować Bacillus clausii O/C, SIN, N/R i T [Sł/BN]
zapobieganie martwiczemu zapaleniu jelit u wcześniakówkombinacje Lactobacillus spp.Bifidobacterium spp.:
L. rhamnosus ATCC 53 103 i B. longum subsp. infantisb
L. caseiB. breveb
L. rhamnosus, L. acidophilus, L. casei, B. longum subsp. infantis, B. bifidumB. longum subsp. longumb
L. acidophilusB. longum subsp. infantisb
L acidophilusB. bifidumb
L. rhamnosus ATCC 53 103 i B. longum Reuter ATCC BAA-999
L. acidophilus, B. bifidum, B. animalis subsp. lactis, and B. longum subsp. longumb
B. animalis subsp. lactis (w tym DSM 15 954)
L. reuteri (DSM 17 938 lub ATCC 55 730)
L. rhamnosus (ATCC 53 103 lub ATCA07FA lub LCR 35)
ESPGHAN 20205
sugeruje się stosowanie [Sł/N]:
L. rhamnosus GG ATCC 53 103
B. infantis Bb-02, B. lactis Bb-12 i S. thermophilus bez zalecenia za lub przeciw [BN]:
L. reuteri DSM 17 938
B. bifidum NCDO 1453 i L. acidophilus NCDO 1748 sugeruje się, aby nie stosować [Sł/BN]:
B. breve BBG-001
S. boulardii
a L. paracasei DSM 24 733, L. plantarum DSM 24 730, L. acidophilus DSM 24 735, L. delbrueckii subsp. bulgaricus DSM 24 734, B. longum DSM 24 736, B. infantis DSM 24 737, B. breve DSM 24 732 oraz S. thermophilus DSM 247
b Nie poddano specyfikacji szczepu/szczepów.
S – zalecenie silne, Sł – zalecenie słabe (warunkowe), U – jakość danych, umiarkowana, N – jakość danych umiarkowana niska, BN – jakość danych bardzo niska

Leczenie ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci

Analizą objęto 150 badań z randomizacją. Według Grupy Roboczej ds. Probiotyków ESPGHAN w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci można rozważyć stosowanie probiotyków o udokumentowanym działaniu w uzupełnieniu terapii nawadniającej. Spośród probiotyków dostępnych w Polsce należą do nich (dla wszystkich probiotyków zalecenie słabe, niska lub bardzo niska jakość danych):

    1) L. rhamnosus GG (≥1010> CFU na dobę przez 5–7 dni)
    2) S. boulardii (250 do 750 mg na dobę przez 5–7 dni)
    3) L. reuteri DSM 17 938 (1 × 108 do 4 × 108CFU na dobę przez 5–7 dni).
Nie należy natomiast stosować L. helveticus R0052 i L. rhamnosus R0011 [S/U].

Zapobieganie martwiczemu zapaleniu jelit u wcześniaków

Szczegółowe zalecenia ESPGHAN dotyczące stosowania probiotyków w zapobieganiu NEC przedstawiono w tabeli 3. Jeżeli spełnione są wszystkie warunki bezpieczeństwa (szczegółowe informacje – p. „Medycyna Praktyczna Pediatria” 2/2020), warunkowo zaleca się stosowanie:

    1) L. rhamnosus GG ATCC 53 103 w dawce 1 × 109 do 6 × 109 CFU na dobę [Sł/N]
    2) B. infantis Bb-02, B. lactis Bb-12, S. thermophilus TH-4 w dawce 3,0–3,5 × 108 CFU na dobę (każdego szczepu) [Sł/N].
Eksperci ESPGHAN wskazali nie tylko szczepy zalecane, ale również takie, których nie poprowinno się stosować. Dodatkowo zwrócono uwagę, że żaden z poddanych ocenie probiotyków nie był skuteczny w odniesieniu do wszystkich istotnych punktów końcowych, w tym sepsy, NEC i zgonu.

Rozbieżne zalecenia – jak postępować w praktyce?

strona 1 z 2

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.