Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial
R. Francavilla, E. Lionetti, S.P. Castellaneta, A.M. Magista, G. Boscarelli, D. Piscitelli, A. Amoruso, A. Di Leo, V.L. Miniello, A. Francavilla, L. Cavallo, E. Ierardi
Gastroenterology, 2005;129: 1414-1419
Data utworzenia: 26.06.2006
Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008
Opublikowano w WS - 2006/01 Medycyna Praktyczna Pediatria: Wybrane wytyczne z gastroenterologii dzieciêcej i ¿ywienia 
Wprowadzenie
Zaka¿enie Helicobacter pylori u doros³ych i dzieci mo¿e przebiegaæ bezobjawowo, jednak czêsto jest zwi±zane z przewlek³ym zapaleniem b³ony ¶luzowej ¿o³±dka albo chorob± wrzodow± ¿o³±dka lub dwunastnicy. Wyniki badañ wskazuj±, ¿e mo¿e byæ ono tak¿e jednym z czynników sprzyjaj±cych rozwojowi raka ¿o³±dka u doros³ych.
Optymalne leczenie eradykacyjne powinno siê charakteryzowaæ du¿± skuteczno¶ci± i bezpieczeñstwem oraz dobrym przestrzeganiem jego zasad przez chorych. Wytyczne rozpoznawania i leczenia zaka¿enia H. pylori u dzieci zosta³y opracowane przez Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i ¯ywienia Dzieci (ESPGHN) w 2000 roku (p. Med. Prakt. Pediatr. 3/2000, s. 53-62 - przyp. red.) oraz Pó³nocnoamerykañskie Towarzystwo Gastroenterologii i ¯ywienia Dzieci (NASPGN) w 2001 roku (p. Med. Prakt. Pediatr. 3/2001, s. 13-24 - przyp. red.). Wed³ug obu dokumentów w leczeniu zaka¿enia H. pylori u dzieci nale¿y stosowaæ przez 7 lub 14 dni terapiê skojarzon± 3 lekami (inhibitorem pompy protonowej [IPP] i dwoma antybiotykami), która charakteryzuje siê oko³o 75% skuteczno¶ci± (p. Med. Prakt. Pediatr. 3/2000, s. 53-62 - przyp. red.).
Wyniki du¿ego wieloo¶rodkowego badania obejmuj±cego doros³ych wykaza³y, ¿e 10-dniowy sekwencyjny schemat leczenia (przez pierwsze 5 dni dwa leki - IPP i amoksycylina; przez nastêpnych 5 dni trzy leki - IPP, klarytromycyna i tynidazol) umo¿liwi³ eradykacjê H. pylori u 95% leczonych. Jak dot±d nie oceniano skuteczno¶ci i bezpieczeñstwa tej metody u dzieci.
Pytanie kliniczne
Czy 10-dniowe sekwencyjne leczenie eradykacyjne jest skuteczniejsze i równie bezpieczne u dzieci w wieku 3,3-18 lat z objawami dyspeptycznymi oraz potwierdzonym zaka¿eniem H. pylori jak standardowa terapia 3-lekowa?
Metodyka
badanie z randomizacj±, pojedynczo ¶lepa próba (osoby oceniaj±ce efekty leczenia nie zna³y przydzia³u do grup); analiza ITT
Lokalizacja
oddzia³ gastroenterologii dzieciêcej szpitala uniwersyteckiego we W³oszech
Badani
Kryteria kwalifikuj±ce: potwierdzone zaka¿enie H. pylori nigdy wcze¶niej nieleczone, obecno¶æ objawów dyspeptycznych, wiek 3,3-18 lat.
Kryteria wykluczaj±ce: m.in. stosowanie IPP lub antybiotyków w ci±gu 4 tygodni poprzedzaj±cych randomizacjê, operacja ¿o³±dka w wywiadzie, nadwra¿liwo¶æ na stosowane antybiotyki.
Definicja:
- potwierdzone zaka¿enie H. pylori - co najmniej 2 z 3 nastêpuj±cych kryteriów: (1) przewlek³e zapalenie b³ony ¶luzowej ¿o³±dka z obecno¶ci± H. pylori w badaniu histologicznym wycinków (po 2 z jamy od¼wiernikowej i trzonu); (2) dodatni wynik testu oceniaj±cego aktywno¶æ ureazy (1 wycinek z jamy od¼wiernikowej); (3) dodatni wynik testu oddechowego z mocznikiem znakowanym izotopem wêgla (13C).
Wyj¶ciowo badane grupy nie ró¿ni³y siê znamiennie pod wzglêdem cech demograficznych, klinicznych, obrazu endoskopowego i wyniku badania histologicznego (u wszystkich stwierdzono przewlek³e niezanikowe zapalenie b³ony ¶luzowej ¿o³±dka o ró¿nym nasileniu [tab. 1.]).
Tabela 1. Wyj¶ciowa charakterystyka badanej populacji*
| wiek (mediana; zakres) | 12,3 lat (3,3-18) |
| ch³opcy | 40% |
| dyspepsja typu wrzodowego | 42,7% |
| dyspepsja typu motorycznego | 48% |
| przekrwienie i brukowanie b³ony ¶luzowej jamy od¼wiernikowej w endoskopii | 68% |
| przewlek³e niezanikowe zapalenie b³ony ¶luzowej ¿o³±dka: - w jamie od¼wiernikowej - pangastritis | 100% 75% 25% |
* wybrane cechy, przybli¿one warto¶ci ¶rednie dla obu grup
Interwencja
Chorych przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio:
- omeprazol (1 mg/kg mc./24 h) + amoksycylinê (50 mg/kg mc./24 h) przez pierwszych 5 dni, a przez nastêpne 5 dni omeprazol (dawka jw.) + klarytromycynê (15 mg/kg mc./24 h) + tynidazol (20 mg/kg mc./24 h);
- omeprazol (dawka jw.) + amoksycylinê (dawka jw.) + metronidazol (15 mg/kg mc./24 h) przez 7 dni.
Punkty koñcowe lub oceniane zmienne
- g³ówny: eradykacja H. pylori;
- dodatkowe: (1) ustêpowanie objawów dyspeptycznych, (2) dzia³ania niepo¿±dane, (3) przestrzeganie zasad leczenia.
Definicje:
- eradykacja H. pylori - ujemny wynik testu oddechowego z mocznikiem 13C 8 tygodni i 6 miesiêcy
po zakoñczeniu leczenia;
- objawy dyspeptyczne (ocena przed leczeniem i 8 tyg oraz 6 mies. po jego zakoñczeniu) - pieczenie lub ból w nadbrzuszu, nudno¶ci, wymioty, nawracaj±cy ból brzucha, zgaga, cuchn±cy oddech, ulewanie, odbijanie, biegunka, niechêæ do jedzenia, uczucie pe³no¶ci w nadbrzuszu po posi³ku;
- przestrzeganie zasad leczenia - przyjêcie >=95% przepisanych dawek leków.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 75 chorych: 38 poddano 10-dniowemu leczeniu sekwencyjnemu, a 37 - 7-dniowemu leczeniu standardowemu. 1 dziecko leczone sekwencyjnie nie zg³osi³o siê na kontrolê. Okres obserwacji wynosi³ 6 miesiêcy.
Po zakoñczeniu leczenia w grupie 10-dniowego leczenia sekwencyjnego, w porównaniu z grup± leczon± standardowo, stwierdzono:
- wiêksz± szansê na uzyskanie eradykacji H. pylori (94,7 vs 75,7%; RB*: 1,25 [95% CI: 1,04-1,59]; tab. 2.);
- podobne ryzyko wyst±pienia dzia³añ niepo¿±danych (13,2 vs 10,8%; RR*: 1,22 [95% CI: 0,38-3,94]; tab. 2.);
- podobn± szansê na ust±pienie objawów dyspeptycznych 8 tygodni i 6 miesiêcy po zakoñczeniu leczenia.
W obu grupach przestrzeganie zasad leczenia przez chorych by³o zadowalaj±ce.
Tabela 2. Skuteczno¶æ i bezpieczeñstwo 10-dniowego leczenia sekwencyjnego w porównaniu z leczeniem standardowym u dzieci z potwierdzonym zaka¿eniem H. pylori
| Punkty koñcowe badania | Grupa leczona sekwencyjnie (%) | Grupa leczona standardowo (%) | RBI* (95% CI) | NNT* (95% CI) |
| eradykacja H. pylori | 94,7 | 75,7 | 25% (4-59) | 6 (3-31) |
| RRI* (95% CI) | NNT* (95% CI) | |||
| dzia³ania niepo¿±dane | 13,2 | 10,8 | 21,7% (od -62 do 294) | - |
* obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
Wniosek
U dzieci w wieku 3,3-18 lat z objawami dyspeptycznymi i zaka¿eniem H. pylori 10-dniowe sekwencyjne leczenie eradykacyjne by³o tak samo bezpieczne i dobrze tolerowane jak standardowa terapia 3 lekami, ale skuteczniejsze.
Opracowali: dr med. Bo¿ena Dubiel,
dr med. Jacek Mrukowicz
Konsultowa³a dr hab. med. Danuta Celiñska-Cedro
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii
Instytutu "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Komentarz
Wed³ug najnowszych danych oko³o 1/3 dzieci w Polsce ulega zaka¿eniu Helicobacter pylori przed 18. rokiem ¿ycia.[1] Poniewa¿ zaka¿enie to jest jednym z czynników ryzyka rozwoju choroby wrzodowej ¿o³±dka i dwunastnicy, przewlek³ego zapalenia b³ony ¶luzowej ¿o³±dka oraz raka i ch³oniaka ¿o³±dka, jego skuteczne leczenie ma oczywiste znaczenie. G³ównym czynnikiem determinuj±cym efektywno¶æ terapii eradykacyjnej jest wra¿liwo¶æ H. pylori na stosowane antybiotyki. Zarówno pierwotna (wystêpuj±ca jeszcze przed rozpoczêciem leczenia), jak i wtórna (powstaj±ca podczas leczenia) antybiotykooporno¶æ znacz±co wp³ywa na wyniki leczenia. W przypadku niewystêpowania oporno¶ci eradykacja jest mo¿liwa prawie u wszystkich leczonych. Skuteczno¶æ leczenia zmniejsza siê w przypadku oporno¶ci wobec metronidazolu, jeszcze bardziej w przypadku oporno¶ci wobec klarytromycyny, a w przypadku podwójnej oporno¶ci jest bliska zeru.Oporno¶æ na antybiotyki zmienia siê w zale¿no¶ci od szeroko¶ci geograficznej, co jest zwi±zane z ogóln± czêsto¶ci± stosowania poszczególnych antybiotyków w ró¿nych krajach. Oporno¶æ na metronidazol w poszczególnych krajach jest zazwyczaj sta³a, natomiast oporno¶æ na klarytromycynê wyra¼nie narasta w ostatnich latach. W Polsce oporno¶æ na metronidazol stwierdza siê w przypadku oko³o 40% szczepów H. pylori hodowanych u dzieci, na klarytromycynê - u 28%, a podwójn± oporno¶æ - u 17%.[2]
Te wyniki t³umacz± wyra¼n± niezgodno¶æ miêdzy teoretyczn± a faktyczn± skuteczno¶ci± ró¿nych schematów leczenia zalecanych przez miêdzynarodowe grupy ekspertów. Dlatego te¿ czêsto zaleca siê stosowanie du¿ych dawek leków i wyd³u¿a siê czas leczenia. Postêpowanie takie sprzyja jednak wystêpowaniu dzia³añ niepo¿±danych zwi±zanych z leczeniem, nie poprawiaj±c istotnie jego skuteczno¶ci.
Powy¿sza praca, dotycz±ca wyników tzw. terapii sekwencyjnej, jest jedn± z cyklu publikacji autorów w³oskich[3-6], których wyniki nie zosta³y jak dot±d potwierdzone w innych krajach. W terapii tej stosowane s± wszystkie leki zalecane w podstawowych schematach leczenia zaka¿enia, co pozwala wykorzystaæ wszystkie mechanizmy dzia³ania przeciwbakteryjnego.
Autorzy zak³adaj±, ¿e wstêpna 2-lekowa terapia z zastosowaniem IPP i amoksycyliny na tyle znacz±co zmniejsza liczbê bakterii, ¿e nastêpuj±ca po niej piêciodniowa kuracja 3-lekowa skutecznie eradykuje bakterie pozosta³e przy ¿yciu. Autorzy nie zbadali jednak lekowra¿liwo¶ci szczepów H. pylori, dlatego nie wiadomo, jaki by³by jej wp³yw na uzyskane wyniki. Nie wiadomo tak¿e, czy ze wzglêdu na wspomniane wy¿ej ró¿nice geograficzne zaproponowany schemat leczenia mo¿e byæ polecany jako uniwersalny, zastêpuj±cy stosowan± dotychczas terapiê 3-lekow±. Jest tak¿e mo¿liwe, ¿e znakomity wynik leczenia nie znajdzie potwierdzenia w codziennej praktyce, gdy nadzór nad leczeniem nie jest tak ¶cis³y, jak w kontrolowanych badaniach klinicznych.
Podsumowuj±c, nale¿y stwierdziæ, ¿e obserwacje Francavilla i wsp. zas³uguj± na uwagê. Je¶li zostan± one potwierdzone w badaniach innych autorów, zaproponowany schemat leczenia mo¿e stanowiæ interesuj±c± alternatywê dla chorych zaka¿onych H. pylori. Nowy sposób leczenia mo¿e byæ szczególnie przydatny dla dzieci, którym nie mo¿na podaæ leków zalecanych w tzw. terapiach ratunkowych dla doros³ych (tetracykliny, chinolony) lub gdy s± one niedostêpne (bizmut).
dr hab. med. Danuta Celiñska-Cedro
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii
Instytutu "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Pi¶miennictwo do komentarza
