Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych 2016

Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych 2016Ocena: (5.00/5 z 1 ocen)
07.04.2017
Na podstawie: European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO): EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease
Journal of Hepatology, 2016; 64: 1388–1402

Opracował lek. Łukasz Strzeszyński na podstawie tłumaczenia dr n. med. Małgorzaty Szczepanek
Konsultował prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Uwaga: Po każdym zaleceniu podano w nawiasach kwadratowych, zgodnie z systemem GRADE, jakość danych naukowych, na których oparto zalecenie (A – wysoka, B – umiarkowana, C – niska) oraz jego siłę (1 – silne, 2 – słabe).

Jak cytować: Strzeszyński Ł.: Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes i European Association for the Study of Obesity 2016. Med. Prakt., 2017; 1: 42–51

Skróty: 1H-MRS – protonowa spektroskopia rezonansu magnetycznego, BMI – wskaźnik masy ciała, NAFL (non-alcoholic fatty liver) – niealkoholowe stłuszczenie wątroby, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, ZM – zespół metaboliczny

Definicja

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) cechuje się nadmiernym gromadzeniem tłuszczu w wątrobie związanym z insulinoopornością. NAFLD definiuje się jako stwierdzenie stłuszczenia w >5% hepatocytów w badaniu histologicznym albo zawartości tłuszczu w wątrobie >5,6% w protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H-MRS) lub w rezonansie magnetycznym z kontrastowaniem fazowym.

Spektrum NAFLD i choroby współistniejące

Termin NAFLD obejmuje dwa odrębne stany patologiczne, o odmiennym rokowaniu:
1) niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL) – podkategorie:
   a) stłuszczenie proste
   b) stłuszczenie z łagodnym zapaleniem zrazikowym
2) niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), obejmujące różne stadia uszkodzenia wątroby:
   a) wczesne NASH – bez włóknienia lub z niewielkim włóknieniem (F0–F1)
   b) włókniejące NASH – włóknienie znamienne (≥F2) lub zaawansowane (≥F3, przęsłowe)
   c) NASH z marskością (F4)
   d) rak wątrobowokomórkowy (HCC).
NAFLD wiąże się z występowaniem metabolicznych czynników ryzyka, stanowiących składowe zespołu metabolicznego (ZM):
1) obwód talii u europejskich mężczyzn i kobiet odpowiednio ≥94 cm i ≥80 cm
2) ciśnienie tętnicze ≥130/85 mm Hg lub leczenie nadciśnienia tętniczego
3) glikemia na czczo ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) lub leczenie cukrzycy typu 2 
4) stężenie triglicerydów w surowicy >150 mg/dl (1,7 mmol/l)
5) stężenie cholesterolu HDL u mężczyzn i kobiet odpowiednio <40 mg/dl (1 mmol/l) i <50 mg/dl (1,3 mmol/l).
Rozpoznanie pierwotnej NAFLD wymaga wykluczenia picia alkoholu w ilości ≥30 g/d przez mężczyzn i ≥20 g/d przez kobiety (większe spożycie alkoholu wskazuje na alkoholową chorobę wątroby) oraz innych chorób powodujących stłuszczenie wątroby. Najczęstsze przyczyny wtórnego stłuszczenia to:
1) alkohol
2) leki
3) zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (genotyp 3)
4) inne (rzadsze) – hemochromatoza, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, celiakia, choroba Wilsona, abetalipoproteinemia i hipobetalipoproteinemia, niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, głodzenie, żywienie pozajelitowe, wrodzone błędy metaboliczne (choroba Wolmana [niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej]).
Do pewnego rozpoznania NASH konieczne jest wykonanie biopsji wątroby.

Zalecenia

1. U osób z insulinoopornością i/lub metabolicznymi czynnikami ryzyka (otyłością lub ZM) należy wykonać badania w kierunku NAFLD, polegające na wykazaniu nadmiaru tłuszczu w wątrobie. [A1]
2. U osób ze stłuszczeniem wątroby należy wykonać badania w kierunku przyczyn wtórnej NAFLD, łącznie z dokładną oceną spożycia alkoholu. Trzeba przy tym pamiętać o możliwości interakcji między umiarkowanym spożyciem alkoholu i czynnikami metabolicznymi w stłuszczonej wątrobie. [A1]
3. Należy wykryć współistniejące z NAFLD przewlekłe choroby wątroby, które mogą nasilać uszkodzenie wątroby. [B1]

Epidemiologia, patogeneza i badania przesiewowe

NAFLD jest najczęstszą chorobą wątroby w krajach zachodnich (17–46% dorosłych). Wykazano związek między dietą bogatokaloryczną, nadmiernym spożyciem tłuszczów (nasyconych), węglowodanów rafinowanych (wysoko przetworzonych), napojów słodzonych cukrem i fruktozą oraz dietą typu zachodniego a przyrostem masy ciała, otyłością i NAFLD. Zidentyfikowano też kilka modyfikatorów genetycznych NAFLD, ale niewiele z nich ma udokumentowane znaczenie kliniczne. Potrzeba populacyjnych badań przesiewowych w kierunku NAFLD jest kwestionowana ze względu na wysokie bezpośrednie i pośrednie koszty badań, małą wartość prognostyczną testów nieinwazyjnych, ryzyko związane z biopsją wątroby i brak skutecznych metod leczenia. Niemniej jednak u osób z grupy ryzyka (wiek >50 lat, cukrzyca typu 2 lub ZM) nie powinno się przeoczyć postępującej postaci NAFLD (tzn. NASH), zwłaszcza gdy jest związana z zaawansowanym włóknieniem, ze względu na jej wpływ na rokowanie.

Zalecenia

1. Niezdrowy styl życia odgrywa rolę w rozwoju i progresji NAFLD. Ocena odżywiania i aktywności fizycznej jest składową kompleksowych badań przesiewowych w kierunku NAFLD. [A1]
2. Nosiciele wariantu I148M genu PNPLA3 i wariantu E167K genu TM6SF2 mają większą zawartość tłuszczu w wątrobie i zwiększone ryzyko NASH. NAFLD spowodowana tymi wariantami genów nie zawsze się wiąże z insulinoopornością. Genotypowanie nie jest rutynowo zalecane, ale można je rozważyć u wybranych chorych i w badaniach klinicznych. [B2]
3. Wszystkich chorych ze stłuszczeniem wątroby należy ocenić pod kątem ZM, niezależnie od aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Wszystkie osoby z utrzymującą się zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych należy badać w kierunku NAFLD, gdyż NAFLD jest najczęstszą tego przyczyną. [A1]
4. U osób otyłych lub z ZM powinno się wykonać badania przesiewowe w kierunku NAFLD: oznaczenie enzymów wątrobowych i/lub USG. U osób z grupy dużego ryzyka (wiek >50 lat, cukrzyca typu 2, ZM) zaleca się aktywne wykrywanie przypadków zaawansowanej choroby (NASH z włóknieniem). [A2]

Rozpoznanie

Biopsja wątroby

Biopsja wątroby jest niezbędna do rozpoznania NASH i jest jedyną procedurą, która niezawodnie odróżnia NAFL od NASH, pomimo ograniczeń wynikających z błędu próbkowania. Obraz histologiczny NAFL obejmuje:
1) samo stłuszczenie lub
2) stłuszczenie z zapaleniem zrazikowym lub wrotnym, bez zwyrodnienia balonowatego hepatocytów, lub
3) stłuszczenie ze zwyrodnieniem balonowatym, ale bez zapalenia.
Rozpoznanie NASH wymaga współwystępowania stłuszczenia, zwyrodnienia balonowatego i zapalenia zrazikowego. Inne cechy histopatologiczne, które można stwierdzić w NASH, ale nie są niezbędne do rozpoznania, to: zapalenie w przestrzeniach wrotnych, nacieki z komórek wielojądrowych, ciałka Mallory’ego, ciałka apoptotyczne, jasne jądra z wakuolami, stłuszczenie drobnokropelkowe i mitochondria olbrzymie. Określenie „wypalone NASH” opisuje regresję zaawansowanej choroby (stłuszczenia, zapalenia lub zwyrodnienia balonowatego) u osób narażonych na metaboliczne czynniki ryzyka.
Skala punktowa NAFLD Activity Score (NAS) nie powinna być stosowana do rozpoznawania NASH, tylko do oceny ciężkości choroby po ustaleniu rozpoznania.

Nieinwazyjna ocena uszkodzenia wątroby

Nieinwazyjne markery uszkodzenia wątroby powinny umożliwiać:
1) w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej – określenie ryzyka NAFLD wśród osób o zwiększonym ryzyku metabolicznym
2) w placówkach specjalistycznych – identyfikację osób z gorszym rokowaniem, np. zagrożonych ciężkim NASH
3) monitorowanie postępu choroby
4) przewidywanie odpowiedzi na leczenie.
Osiągnięcie tych celów może pozwolić uniknąć wykonania biopsji wątroby. Stłuszczenie wątroby należy rozpoznać za pomocą badań obrazowych, najlepiej ultrasonografii, ponieważ jest szeroko dostępna i tańsza niż złoty standard – rezonans magnetyczny. Metody nieinwazyjne nie zostały jeszcze zweryfikowane w rozpoznawaniu NASH. Najważniejszym czynnikiem rokowniczym w NAFLD jest włóknienie; nieinwazyjne metody oceny włóknienia można wiarygodnie stosować we wstępnej stratyfikacji ryzyka, aby wykluczyć ciężką postać choroby.

Zalecenia

1. USG jest metodą diagnostyczną pierwszego rzutu do obrazowania NAFLD. [A1]
2. Jeśli metody obrazowe są niedostępne lub niepraktyczne (np. w dużych badaniach epidemiologicznych), dopuszczalną alternatywą w rozpoznawaniu stłuszczenia wątroby są biomarkery surowicze i skale punktowe. [B2]
3. Ilościowej oceny tłuszczu wątrobowego można dokonać tylko za pomocą 1H-MRS. Metoda ta jest przydatna w badaniach klinicznych i doświadczalnych, ale jest droga i niezalecana w praktyce klinicznej. [A1]
4. Warunkiem rozpoznania NASH jest wynik biopsji wątroby ujawniający stłuszczenie, zwyrodnienie balonowate hepatocytów i zapalenie zrazikowe. [A1]
5. Biomarkery, punktowe skale oceny włóknienia i elastografia są dopuszczalnymi nieinwazyjnymi metodami identyfikacji chorych o małym ryzyku zaawansowanego włóknienia i marskości [A2]. Połączenie biomarkerów lub skal i elastografii może zwiększać trafność rozpoznań i zmniejszać liczbę wykonywanych biopsji wątroby. [B2]
6. Monitorowanie progresji włóknienia w praktyce klinicznej może się opierać na kombinacji biomarkerów/ skal punktowych i elastografii, choć ta strategia wymaga jeszcze walidacji. [C2]
7. Rozpoznanie zaawansowanego włóknienia lub marskości wątroby za pomocą markerów surowiczych/ skal punktowych i/lub elastografii jest mniej dokładne i powinno być potwierdzone biopsją wątroby, w zależności od kontekstu klinicznego. [B2]
8. U wybranych chorych o dużym ryzyku progresji choroby monitorowanie powinno obejmować powtórzenie biopsji wątroby po co najmniej 5-letniej obserwacji klinicznej. [C2]

Ocena metaboliczna

NAFLD wiąże się ściśle z insulinoopornością. U osób bez cukrzycy insulinoooporność można ocenić pośrednio za pomocą wskaźnika HOMA-IR, który się oblicza jako iloczyn stężenia we krwi na czczo glukozy (w mmol/l) i insuliny (w mU/ml) podzielony przez 22,5.
Jako że wszystkie składowe ZM korelują z zawartością tłuszczu w wątrobie, niezależnie od wskaźnika masy ciała (BMI), stwierdzenie ZM u pacjenta powinno prowadzić do oceny ryzyka NAFLD, i odwrotnie – stwierdzenie NAFLD powinno prowadzić do oceny wszystkich składowych ZM.
U wielu chorych z marskością wątroby o nieznanej przyczynie występują liczne metaboliczne czynniki ryzyka, co sugeruje, że większość przypadków marskości kryptogennej to „wypalone” NASH.

Zalecenia

1. Wskaźnik HOMA-IR pozwala na oszacowanie insulinooporności u osób bez cukrzycy i z tego powodu może być rekomendowany, pod warunkiem że zostały określone właściwe wartości referencyjne. [A1]
2. Wskaźnik HOMA-IR ma ograniczone zastosowanie w rozpoznawaniu NAFLD u pacjentów z metabolicznymi czynnikami ryzyka. W razie wątpliwości diagnostycznych (np. ultrasonograficznie stwierdzone stłuszczenie wątroby u osoby o prawidłowej masie ciała) może on potwierdzić zmienioną wrażliwość na insulinę, co przemawia za rozpoznaniem NAFLD związanej z insulinoopornością. [B2]
3. Podczas nadzoru wskaźnik HOMA-IR może pomóc w identyfikowaniu osób zagrożonych rozwojem NASH lub progresją włóknienia. Poprawa tego wskaźnika podczas odchudzania może świadczyć o poprawie metabolicznej, korzystnej w NAFLD. [C2]
4. Nadzór jest konieczny w przypadku otyłości, która jest najważniejszym fenotypowym czynnikiem ryzyka stłuszczenia wątroby rozwijającego się na podłożu insulinooporności oraz zwiększa ryzyko zaawansowanej NAFLD. [A1]
5. U większości szczupłych osób z NAFLD stwierdza się insulinooporność i zmienione rozmieszczenie tłuszczu w organizmie, chociaż zaburzenia metaboliczne są u nich mniej nasilone niż u osób z nadwagą i NAFLD. Z powodu możliwej progresji choroby również wymagana jest obserwacja. [B2]
6. U chorych z NAFLD konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku cukrzycy, poprzez oznaczenie glikemii na czczo lub przygodnej bądź oznaczenie HbA1c [A1], oraz – gdy jest dostępny – przeprowadzenie doustnego testu obciążenia glukozą (75 g) w grupach dużego ryzyka [B1].
7. U chorych na cukrzycę typu 2 należy poszukiwać NAFLD niezależnie od aktywności enzymów wątrobowych w osoczu, ponieważ u tych chorych ryzyko progresji NAFLD jest duże. [A2]

Zasady diagnostyki i obserwacji

Po przypadkowym wykryciu stłuszczenia wątroby należy przeprowadzić dokładną ocenę pod kątem chorób związanych z NAFLD oraz wykluczyć przyczyny stłuszczenia wtórnego. Diagnostyka powinna obejmować dokładną ocenę wszystkich składowych ZM. Podobnie występowanie otyłości lub cukrzycy typu 2 bądź przypadkowe stwierdzenie zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych w osoczu u pacjenta z metabolicznymi czynnikami ryzyka uzasadnia wykonanie nieinwazyjnych badań w kierunku stłuszczenia wątroby, NASH i włóknienia.
Kompleksowa ocena pacjentów z podejrzeniem NAFLD obejmuje:
1) spożycie alkoholu – <20 g/d u kobiet i <30 g/d u mężczyzn
2) cukrzycę, nadciśnienie tętnicze i choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie osobniczym i rodzinnym
3) BMI, obwód talii, zmiany masy ciała
4) zakażenie HBV i HCV
5) stosowanie leków związanych za stłuszczeniem
6) aktywność enzymów wątrobowych (AST, ALT, GGTP) w osoczu
7) glikemię na czczo, HbA1c, OGTT (ew. insulinę na czczo i HOMA-IR)
8) morfologię krwi
9) stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL, triglicerydów i kwasu moczowego w osoczu
10) ultrasonografię (w razie zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych w osoczu).
Rozszerzona diagnostyka, zależnie od wstępnej oceny prawdopodobieństwa lub wyników badań, obejmuje:
1) stężenie ferrytyny i wysycenie transferyny żelazem
2) badania w kierunku celiakii, chorób tarczycy i zespołu policystycznych jajników
3) badania w kierunku rzadkich chorób wątroby – choroby Wilsona, chorób autoimmunologicznych, niedoboru α1-antytrypsyny.

Algorytm rozpoznawania NAFLD przedstawia rycina.

Ryc. Zasady postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia NAFLD (na podstawie wytycznych EASL, EASD i EASO 2016, zmodyfikowane)

U każdego chorego z NAFLD należy ocenić włóknienie w skali punktowej opartej na markerach surowiczych (takiej jak NFS, FIB-4, ELF lub FibroTest), aby wykluczyć istotne zwłóknienie (?F2). Jeśli nie można wykluczyć istotnego zwłóknienia, chory powinien zostać skierowany do poradni hepatologicznej w celu wykonania elastografii. Jeśli istotne zwłóknienie się potwierdzi, w celu ustalenia ostatecznego rozpoznania należy wykonać biopsję wątroby.
Wszyscy chorzy na cukrzycę lub obciążeni ryzykiem zachorowania na cukrzycę wymagają odpowiedniego leczenia przeciwcukrzycowego. Osoby otyłe należy włączyć do programu odchudzania i/lub skierować do specjalisty leczenia otyłości. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić pełne badanie układu sercowo-naczyniowego. Optymalne zasady monitorowania chorych z NAFLD nie zostały jeszcze określone. Monitorowanie powinno obejmować rutynowe badania biochemiczne, ocenę chorób współistniejących i nieinwazyjną ocenę włóknienia. Proponowane odstępy czasowe badań kontrolnych to:
1) chorzy z NAFL bez pogorszenia metabolicznych czynników ryzyka – co 2–3 lata
2) chorzy z NASH i/lub włóknieniem – co rok
3) chorzy z marskością w przebiegu NASH – co 6 miesięcy.
W indywidualnych przypadkach w razie wskazań biopsję wątroby można powtórzyć po 5 latach.

Przebieg naturalny i powikłania

NAFLD jest zazwyczaj chorobą postępującą powoli, ale w 20% przypadków włóknienie rozwija się szybko. Włóknienie postępuje średnio o 1 stopień co 14 lat w NAFL i co 7 lat w NASH; nadciśnienie tętnicze podwaja tempo progresji. Choroby sercowo-naczyniowe (ChSN) są częstszą przyczyną zgonu chorych na NAFLD niż progresja uszkodzenia wątroby. Należy więc aktywnie wykrywać ChSN, niezależnie od występowania u pacjenta tradycyjnych czynników ryzyka. Podobnie u osób obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy wykonać badania w kierunku NAFLD.
Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego związanego z NAFLD zależy od badanej populacji i wynosiło od 0,25% w dużej grupie obserwowanej przez 5,6 roku, do 7,6% w ciągu 5 lat u chorych z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby. Cukrzyca typu 2 i otyłość zwiększają to ryzyko 10-krotnie. Ze względu na dużą liczbę przypadków NAFLD zagrożonych rozwojem raka wątrobowokomórkowego systematyczny nadzór onkologiczny jest praktycznie niewykonalny.

Zalecenia

strona 1 z 2
Postępowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Podsumowanie wytycznych 2016Ocena: (5.00/5 z 1 ocen)

Dodaj swoją opinię

Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny.

Quiz

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie leczenia chorób żołądka, przełyku, trzustki? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!