Leczenie przyczynowe polega na przewlekłej substytucji rekombinowanego analogu naturalnego enzymu. Lek podaje się w powolnym wlewie dożylnym co dwa tygodnie w dawce 20 mg/kg. W Polsce terapia jest w całości refundowana, zarówno u dzieci, jak i dorosłych bez ograniczenia wieku, w ramach programu leczenia chorób ultrarzadkich. Szpital, w którym będzie prowadzone leczenie, musi złożyć odpowiedni wniosek do Zespołu Koordynacyjnego ds. Chorób Ultrarzadkich. Warunkiem kwalifikacji pacjenta do leczenia jest potwierdzenie rozpoznania zarówno za pomocą testów enzymatycznych, jak i genetycznych. Zgodnie z wymogami programu terapeutycznego przed rozpoczęciem leczenia i następnie co 6 miesięcy należy przeprowadzać dokładną ocenę stanu klinicznego pacjenta, m.in. z uwzględnieniem echokardiografii, spirometrii oraz testów sprawności ruchowej. W razie nieskuteczności leczenia zgoda na refundację terapii może zostać wstrzymana. Ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym wstrząsu anafilaktycznego, oraz ogólnie zwiększone ryzyko powikłań z powodu niewydolności oddechowej i/lub niewydolności serca leczenie należy prowadzić w szpitalu dysponującym odpowiednim oddziałem intensywnej opieki medycznej.
Ryzyko reakcji nadwrażliwości jest większe u niemowląt całkowicie pozbawionych naturalnego enzymu, u których wynik testu western blot na obecność alfa-glukozydazy w fibroblastach skóry jest ujemny. Większe jest również u nich ryzyko powstania przeciwciał znacząco hamujących działanie egzogennego enzymu. Z tego powodu w czasie enzymatycznej terapii zastępczej u tych dzieci proponuje się równoczesne stosowanie leków immunomodulujących, najczęściej rytuksymabu w połączeniu z innym lekiem immunosupresyjnym.
Wyniki dotychczasowych badań klinicznych wskazują, że u niemowląt i młodszych dzieci (<3,5 lat) enzymatyczna terapia zastępcza wydłuża przeżycie i okres bez konieczności stosowania wentylacji mechanicznej oraz zmniejsza masę serca i znacząco poprawia rozwój ruchowy. Skuteczność leczenia jest tym większa, im wcześniej zostanie ono rozpoczęte, najlepiej w pierwszych 2 tygodniach życia. W krajach, w których nie prowadzi się badań przesiewowych, tak wczesne rozpoznanie jest mało prawdopodobne. Możliwe jest jednak u kolejnych dzieci tych samych rodziców w przypadku wcześniejszego rozpoznania choroby Pompego u starszego potomstwa.
U pacjentów z postacią o późnym początku leczenie poprawia sprawność ruchową i zatrzymuje progresję niewydolności oddechowej. Poszczególne typy mięśni mogą być w różnym stopniu podatne na leczenie. Dostępne obecnie dane naukowe świadczą zgodnie, że większość leczonych odnosi istotne korzyści kliniczne.
