Staramy się z całych sił szybciej wykrywać dzieci zagrożone rozwinięciem się cukrzycy typu 1, aby nie dopuścić do rozwoju pełnoobjawowej choroby, bo wtedy pozostaje już tylko leczenie insuliną – mówi prof. Artur Bossowski z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii na Uniwersytecie Medycznym w Białymstoku.
Prof. Artur Bossowski. Fot. arch. pryw.Agnieszka Krupa: Niedawno rozmawialiśmy z prof. Agnieszką Szypowską o badaniach przesiewowych oraz profilaktyce cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży. Pan Profesor przeprowadził skrining w kierunku tej choroby na Podlasiu.
Prof. Artur Bossowski: Wszystko zaczęło się w 2019 roku podczas spotkania sekcji pediatrycznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, na którym byli kierownicy ośrodków diabetologii dziecięcej w Polsce. Ponieważ obserwowano wówczas wzrost częstości nowych rozpoznań cukrzycy typu 1 w populacji pediatrycznej, zaproponowałem, by spróbować oszacować to ryzyko.
Do projektu badawczego włączono 13 ośrodków diabetologii dziecięcej, a ośrodkiem koordynującym został Uniwersytet Medyczny w Białymstoku. Rozpoczęliśmy współpracę z akredytowanym laboratorium referencyjnym o zasięgu międzynarodowym First Lab w Cardiff (Wielka Brytania), w którym wytwarzano przeciwciała wykorzystywane w badaniach przesiewowych oceniających ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1.
Jaką grupę dzieci wybrano do tego badania przesiewowego?
Były to dzieci pochodzące z rodzin z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 1 – w tej grupie ryzyko wystąpienia choroby jest szacunkowo 15-krotnie większe niż w populacji ogólnej.
Badanie było dobrowolne i dla uczestników bezpłatne. Polegało na jednorazowym pobraniu próbki krwi żylnej (2,7 ml u dzieci poniżej 5. rż. i 5 ml u starszych dzieci). Do badania kwalifikowano dzieci w wieku od 1 do 18 lat. Przez 2–3 lata pracy zrekrutowano 1300 uczestników z rodzin z obciążonym wywiadem w kierunku cukrzycy typu 1, pochodzących z ośrodków w całym kraju. I choć pandemia przejściowo ograniczyła realizację projektu, to część ośrodków kontynuuje z nami współpracę.
U jak dużego odsetka stwierdzono czynniki ryzyka cukrzycy typu 1?
W badaniu przesiewowym dodatni wynik w kierunku autoprzeciwciał związanych z cukrzycą typu 1 stwierdzono u 8,1% badanych, natomiast u ok. 5,3% dzieci wykazano obecność 2 lub 3 autoprzeciwciał.
Jakie wnioski można wyciągnąć na tej podstawie?
Obecność 2–3 autoprzeciwciał jest związana z dużym ryzykiem rozwoju klinicznie jawnej cukrzycy typu 1. Szacuje się, że w ciągu 10 lat u ok. 70–80% tych dzieci rozwinie się cukrzyca typu 1.
Kiedy pojawił się pomysł na włączenie do badań przesiewowych także dzieci z rodzin nieobciążonych cukrzycą w wywiadzie?
Zauważyliśmy, że do klinik trafia coraz więcej pacjentów z ostrym powikłaniem cukrzycy – kwasicą ketonową. Analiza wykazała, że u około 80–90% tych dzieci wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 1 był ujemny, co skłoniło nas do objęcia badaniami również populacji bez obciążenia rodzinnego.
W kwietniu 2023 roku rozpoczęliśmy na Podlasiu pierwsze w Polsce populacyjne badania przesiewowe w kierunku cukrzycy typu 1. Początkowo, ze względu na ograniczone zasoby finansowe badaniem obejmowaliśmy dzieci w wieku 1–9 lat, ponieważ w tej grupie obserwuje się szczególnie dynamiczny rozwój procesu autoimmunizacyjnego.
W tych badaniach także wykorzystywaliśmy przeciwciała z laboratorium First Lab, Cardiff. Jednak w związku ze wzrostem kosztów po wystąpieniu Wielkiej Brytanii z Unii Europejskiej, podjęto decyzję o przeniesieniu realizacji oznaczeń do Laboratorium Centrum Badań Klinicznych przy Klinice Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, kierowanej przez prof. dr. hab. n. med. Adama Krętowskiego.
Jakie są wyniki tego badania przesiewowego?
Objęliśmy badaniem przesiewowym ponad 7000 dzieci z województwa podlaskiego oraz z ośrodka w Toruniu. Odsetek wyników dodatnich w całej badanej populacji wyniósł 7,7%, przy czym duże ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1, definiowane jako obecność co najmniej 2 autoprzeciwciał przeciwwyspowych, stwierdzono u 1,17% dzieci. Na podstawie wyników analizy glikemii uczestników zaklasyfikowano do jednej z trzech faz cukrzycy przedklinicznej.
Faza I obejmuje pacjentów, u których wykryto autoprzeciwciała przeciwwyspowe, przy prawidłowych wartościach glikemii.
Faza II dotyczy pacjentów z co najmniej 2 autoprzeciwciałami oraz z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej – nieprawidłową glikemią na czczo (≥100 mg/dl) lub nieprawidłową tolerancją glukozy w teście OGTT (glikemia w 2. godzinie >140 mg/dl).
Faza III charakteryzuje się glikemią spełniającą kryteria rozpoznania cukrzycy typu 1 (glikemia na czczo ≥126 mg/dl i/lub w 2. godzinie OGTT ≥200 mg/dl), przy braku jeszcze pełnoobjawowej manifestacji klinicznej choroby.
W fazie III cukrzycy przedklinicznej zidentyfikowaliśmy 3 pacjentów — u żadnego z nich nie wystąpiła jeszcze kwasica ketonowa ani objawy kliniczne cukrzycy.
Na jakie objawy kliniczne cukrzycy typu 1 ci pacjenci muszą być wyczuleni?
Wzmożone pragnienie (polidypsja), zwiększona częstość oddawania moczu (poliuria), zmęczenie, osłabienie (astenia), zaburzenie widzenia, błędy dietetyczne, zmniejszenie masy ciała.
Edukujemy rodziców i dzieci, aby zapobiec rozwojowi ketokwasicy, ponieważ wtedy poziom komórek beta wysp trzustkowych u dziecka oceniamy na 20–30%. Na tym etapie mówimy już o pełnoobjawowej chorobie przewlekłej.
Jak wygląda opieka nad dzieckiem po wykryciu autoprzeciwciał przeciw wyspom trzustkowym?
Wszystkie dzieci z obecnym ≥1 przeciwciałem są objęte kompleksową opieką w naszej poradni diabetologicznej przy Uniwersyteckim Dziecięcym Szpitalu Klinicznym w Białymstoku, a także Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii. Pacjenci są pod stałą kontrolą zespołu interdyscyplinarnego – diabetologa, endokrynologa, edukatora diabetologicznego, psychologa oraz dietetyka. Monitorujemy pacjentów nie tylko pod kątem oceny krzywej cukrowej, krzywej insulinowej, rezerw trzustkowych (stężenie C-peptydu) i oznaczenia hemoglobiny glikowanej. Oceniamy też gospodarkę lipidową, przeciwciała anty-TG/anty-TPO/anty-TRAK w kierunku chorób autoimmunizacyjnych tarczycy, które mogą w tej grupie występować, przeprowadzamy diagnostykę celiakii. Wykonujemy także badania ultrasonograficzne tarczycy, co pozwala na pełną ocenę metaboliczną i immunologiczną pacjenta, także w kierunku innych autoimmunopatii.
Czy kontrola stanu zdrowia dziecka, u którego wykryto przeciwciała, polega na samodzielnym badaniu glikemii w domu i zgłaszaniu lekarzowi ewentualnych nieprawidłowości?
Zrobiliśmy coś znacznie lepszego. Wdrożyliśmy pionierskie w Polsce rozwiązanie – wprowadziliśmy ciągły monitoring glikemii (CGM) z wykorzystaniem sensorów, które rejestrują wszelkie wahania glikemii na czczo, po posiłkach oraz w nocy. Pacjent nie musi nic robić, ponieważ dane przesyłane są do naszej poradni, co umożliwia bieżący nadzór nad jego profilem glikemicznym.
Urządzenia do kontroli glikemii refundowane są w cukrzycy, a grupa pacjentów, o której rozmawiamy, jest w fazie przedklinicznej. W jaki sposób udało się sfinansować ten pomysł?
Jest to możliwe dzięki dotacjom z Urzędu Marszałkowskiego w Białymstoku, a także producentowi urządzeń, który udostępnił potrzebne zestawy.
To jest bardzo ciekawe – wykorzystanie nowoczesnych metod leczenia jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy
Kluczowym celem naszego programu jest wczesna identyfikacja ryzyka i profilaktyka rozwoju cukrzycy typu 1. Staramy się z całych sił szybciej wykrywać dzieci zagrożone rozwinięciem się cukrzycy typu 1, aby nie czekać do momentu wystąpienia pełnoobjawowej choroby, bo wtedy pozostaje już tylko leczenie insuliną.
Zastanawia mnie, jak wygląda współpraca między wszystkimi ośrodkami, które prowadzą te badania. Czy to są cykliczne spotkania, wirtualna baza danych i ich analiza?
Muszę przyznać, że wszystkie 9 ośrodków to nasi zaprzyjaźnieni koledzy, którzy w 2019 roku rozpoczynali ze mną badania przesiewowe w rodzinach obciążonych cukrzycą typu 1. Znamy się doskonale, spotykamy się na konferencjach. W ramach współpracy stosowany jest ustalony protokół kwalifikacji pacjentów, a wyniki badań przesiewowych są podwójnie weryfikowane i potwierdzane w niezależnym laboratorium referencyjnym. Równolegle, w gronie ekspertów diabetologów, opracowywane są krajowe rekomendacje dotyczące badań przesiewowych w Polsce, które wkrótce zostaną opublikowane.
Zdecydowali się Państwo włączać dzieci do klinicznego badania polegającego na podaniu komórek T regulatorowych (Treg)
Największe doświadczenie w immunoterapii komórkami Treg u pacjentów z cukrzycą typu 1 w Polsce i prawdopodobnie na świecie ma prof. Piotr Trzonkowski z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, który już od ponad 15 lat izoluje komórki Treg z krwi obwodowej pacjentów z cukrzycą typu 1 i podaje je pacjentom z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1 we współpracy z prof. Małgorzatą Myśliwiec z Kliniki Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii GUMed, w celu ochrony zachowanych 20% komórek beta wysp trzustkowych.
Po 5 latach obserwacji wykazano, że dzieci leczone tą metodą miały mniejsze zapotrzebowanie na insulinę (<0,5 j./kg mc./dobę), co wskazuje na częściową remisję, a stężenie C peptydu było większe niż w grupie kontrolnej.
Efekty te były jeszcze bardziej wyraźne, gdy terapię komórkami Treg uzupełniono podaniem rytuksymabu (przeciwciało monoklonalne anty-CD20), co zwiększało odsetek pacjentów osiągających częściową remisję oraz utrzymywało większe rezerwy komórek beta.
