Co wiadomo o skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie 4-walentnej szczepionki przeciwko grypie u dzieci w wieku 6–35 miesięcy?

20.07.2022
Omówienie artykułu*: Efficacy and safety of a quadrivalent influenza vaccine in children aged 6–35 months: a global, multiseasonal, controlled, randomized phase III study
Esposito S. i wsp.
komentarz: dr hab. n. med. Ewelina Gowin
Vaccine, 2022; 40 (18): 2626–2634

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultowała dr hab. n. med. Ewelina Gowin

Skróty: GKS – glikokortykosteroidy, IIV-4 (quadrivalent inactivated influenza vaccine) – 4-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, KZM – odkleszczowe zapalenie mózgu, MenC – szczepionka przeciwko meningokokom grupy C, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, PCV-13 (13-valent pneumococcal conjugate vaccine) – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, RCT (randomized clinical trial) – badanie z randomizacją, WZW – wirusowe zapalenie wątroby, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Metodyka: RCT, podwójnie ślepa próba, przeprowadzone w 56 ośrodkach w Europie i Azji w okresie od 1 września 2017 r. do 31 stycznia 2020 r. w trakcie trzech sezonów epidemicznych grypy, w tym dwóch na półkuli północnej (2017/2018 i 2018/2019) i jednego na półkuli południowej (2019), okres obserwacji dla głównego punktu końcowego wynosił 8 miesięcy.
Populacja: 2000 ogólnie zdrowych dzieci (śr. 50,6% dziewczynek) w wieku 6–35 miesięcy (mediana: 19,5 mies.), urodzonych w ≥37. tygodniu ciąży, z urodzeniową masą ciała ≥2500 g (kryteria dot. dzieci w wieku 6–24 mies. w momencie kwalifikacji); kwalifikowano również dzieci z dobrze kontrolowanymi chorobami przewlekłymi, pod warunkiem że nie wymagały zmiany dawkowania przyjmowanych leków przez ≥3 miesiące przed rekrutacją; kryteria wykluczające: szczepienie przeciwko grypie w przeszłości, grypa potwierdzona laboratoryjnie w przeszłości, jakiekolwiek inne szczepienie w ciągu ostatnich 28 dni przed rekrutacją, ciężki NOP w wywiadzie, ZGB w wywiadzie, przyjmowanie leków immunosupresyjnych przez >14 dni w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rekrutacją lub leczenie immunosupresyjne zaplanowane na czas trwania badania (z wyjątkiem miejscowych GKS), immunoglobuliny lub preparaty krwi w ciągu 3 miesięcy przed kwalifikacją do badania lub ich podanie zaplanowane na czas trwania badania, przyjmowanie leków cytotoksycznych, chemioterapia lub radioterapia, aktualne przyjmowanie preparatów kwasu acetylosalicylowego, rozpoznanie lub podejrzenie niedoboru odporności, przeszczepienie narządu miąższowego lub komórek krwiotwórczych w przeszłości
Interwencja: 2 dawki IIV-4, każda po 0,5 ml, podawane i.m. w mięsień naramienny lub przednio-boczną część uda w odstępie 28–33 dni (1005 dzieci)
Kontrola: 2 dawki szczepionki kontrolnej (innej niż przeciwko grypie: w wieku 6–11 mies. PCV-13 lub MenC, w wieku 12–35 mies. przeciwko WZW typu A, KZM lub ospie wietrznej) każda po 0,25–0,5 ml podawane i.m. w mięsień naramienny lub przednio-boczną część uda w odstępie 28–33 dni (995 dzieci)
Wyniki:
Dzieci z obu grup nie różniły się istotnie w zakresie wybranych cech klinicznych i demograficznych. Skuteczność kliniczną IIV-4 w zapobieganiu zachorowaniom na objawową grypę potwierdzoną laboratoryjnie (≥1 objaw ogólnoustrojowy: gorączka [temp. ≥37°C mierzona w odbycie lub ≥38°C mierzona pod pachą], gorsze samopoczucie, ból głowy lub ból mięśni + ≥1 objaw ze strony układu oddechowego: kaszel, ból gardła, duszność + dodatni wynik badania RT-PCR w kierunku zakażenia wirusem grypy) oceniono w grupie 2000 dzieci, które otrzymały ≥1 dawkę IIV-4 lub szczepionki kontrolnej (pełne 2-dawkowe szczepienie otrzymało 97,7% dzieci).
W okresie 8 miesięcy obserwacji w grupie dzieci w wieku 6–35 miesięcy szczepionych IIV-4, w porównaniu z dziećmi, które otrzymały szczepionkę kontrolną, stwierdzono:

  • mniejsze o 54% (HR: 0,46 [95% CI: 0,34–0,63]) ryzyko zachorowania na objawową grypę potwierdzoną laboratoryjnie wywołaną przez jakikolwiek szczep wirusa grypy
  • mniejsze o 68% (HR: 0,32 [95% CI: 0,19–0,55]) ryzyko zachorowania na objawową grypę potwierdzoną laboratoryjnie wywołaną przez szczep wirusa grypy antygenowo dopasowany do szczepów uwzględnionych w szczepionce.

W okresie pierwszych 7 dni po podaniu każdej z dawek szczepionki zdefiniowane wcześniej ogólnoustrojowe NOP obserwowano z podobną częstością u dzieci szczepionych IIV-4 i dzieci, które otrzymały szczepionkę kontrolną, natomiast miejscowe NOP zgłaszano rzadziej po podaniu IIV-4. Najczęściej zgłaszanymi ogólnoustrojowymi NOP były: gorączka (19,3 vs 18,1%), pocenie (12,4 vs 11,5%), rozdrażnienie (30,2 vs 33,6%), senność (17,5 vs 17,3%), biegunka lub wymioty (19,8 vs 18%), zmniejszone łaknienie (19,3 vs 21,9%). Ich nasilenie było podobne po podaniu pierwszej i drugiej dawki w obu grupach. Najczęściej zgłaszanymi miejscowymi NOP były: zaczerwienienie (11,6 vs 19,6%), obrzęk (4,3 vs 7,2%), ból (22,6 vs 27%), wybroczyny (4 vs 4,8%). Ich nasilenie było podobne po pierwszej i po drugiej dawce w obu grupach, z wyjątkiem bólu w miejscu wstrzyknięcia, który częściej zgłaszano i utrzymywał się przez dłuższy czas po pierwszej dawce szczepionki niż po drugiej.

W okresie pierwszych 28–33 dni po podaniu każdej z dawek szczepionki spontanicznie zgłaszane zdarzenia niepożądane obserwowano z podobną częstością w obu grupach (62,8 vs 65,8%), najczęściej chorobę grypopodobną, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, zapalenie oskrzelików, przy czym zdarzenia niepożądane prawdopodobnie związane z podaną szczepionką obserwowano znacznie rzadziej (odpowiednio u 2,1 oraz 2,4% dzieci). Zdarzenia te były przyczyną rezygnacji z udziału w badaniu w przypadku zaledwie 0,1% dzieci (po 1 w każdej grupie). Ciężkie zdarzenia niepożądane oceniano w okresie 6–8 miesięcy po szczepieniu. W obu grupach zgłaszano je rzadko i z podobną częstością (3,7 vs 5,4%). W żadnej grupie nie zgłoszono zgonu dziecka.

Wnioski

W 8-miesięcznej obserwacji dzieci w wieku 6–35 miesięcy po raz pierwszy szczepionych przeciwko grypie wykazano, że 2 dawki IIV-4, w porównaniu ze szczepionką kontrolną, o ponad połowę zmniejszały ryzyko zachorowania na objawową grypę potwierdzoną laboratoryjnie, niezależnie od szczepu wirusa. Szczepionka była również bezpieczna i dobrze tolerowana.

Komentarz

dr hab. n. med. Ewelina Gowin
Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Oddział Obserwacyjno-Zakaźny Szpitala św. Józefa w Poznaniu

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dotyczącymi zapobiegania zachorowaniom na grypę szczepienia stanowią najskuteczniejszą metodę profilaktyki tej choroby (p. www.mp.pl/278419 – przyp. red.).1 Za grupę ryzyka, której szczególnie zaleca się szczepienie przeciwko grypie, uznaje się m.in. dzieci w wieku 6–59 miesięcy. Jednak jak dotąd przeprowadzono niewiele badań prospektywnie oceniających skuteczność szczepienia przeciwko grypie w tej grupie wiekowej.

Komentowane badanie uzupełnia tę lukę i dostarcza kolejnych danych naukowych na temat skuteczności i bezpieczeństwa 4-walentnej, inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (IIV-4) w zapobieganiu tej chorobie u najmłodszych dzieci. W badaniu tym uczestniczyło 2000 dzieci z 56 ośrodków w Europie i Azji, losowo przydzielonych do jednej z dwóch grup, w których podawano 2 dawki IIV-4 (zawierającej po 15 µg antygenu powierzchniowego [hemaglutyniny] 2 szczepów wirusa grypy typu A oraz 2 szczepów wirusa grypy typu B) lub 2 dawki szczepionki kontrolnej (p. wyżej). Wybór dzieci, które uprzednio nie były szczepione i nie chorowały na grypę, pozwala ocenić rzeczywisty efekt szczepienia. W badaniu oceniono immunogenność szczepionki oraz – co istotniejsze klinicznie – jej skuteczność w ochronie przed zachorowaniem na objawową grypę potwierdzoną laboratoryjnie, tolerancję i bezpieczeństwo. Wykazano, że IIV-4 o >50% zmniejsza ryzyko zachorowania na objawową grypę wywołaną jakimkolwiek szczepem wirusa (nie tylko szczepami, których antygeny uwzględniono w jej składzie). Podobną skuteczność inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie wykazano w innych badaniach z randomizacją.2,3 Być może dla niektórych Czytelników skuteczność rzędu 50% może wydawać się mało imponująca. Warto jednak zwrócić uwagę, że głównym punktem końcowym w badaniu Esposito i wsp. była objawowa grypa (definicja p. wyżej), nie przeprowadzono osobnej analizy dla zachorowań o ciężkim przebiegu. Wiemy, że skuteczność szczepionek przeciwko grypie może być większa w zapobieganiu cięższym postaciom choroby i zgonom z jej powodu, a taki jest właśnie główny cel szczepień.4,5 Ponadto należy wziąć pod uwagę, że zachorowania na grypę dużo częściej występują u dzieci w wieku <5 lat niż u dorosłych. Szacuje się, że – w zależności od sezonu epidemicznego – każdego roku na grypę może zachorować nawet 18,7% populacji dzieci w tym wieku (18 700/100 000).6 Wśród dzieci w wieku <2 lat oraz w wieku 6–35 miesięcy obserwuje się nieco mniej zachorowań, bo odpowiednio 9,6% (9600/100 000) oraz 11,5% (11 500/100 000).6,7 Zatem łatwo obliczyć, jak wielu przypadkom grypy można zapobiec dzięki szczepieniom. Odpowiedni czas obserwacji pozwolił ocenić skuteczność szczepionki z uwzględnieniem sezonowości zachorowań na półkuli północnej i południowej. Kontynuacja badania przez trzy sezony epidemiczne umożliwiła obserwację skuteczności szczepienia w czasie krążenia w populacji różnych szczepów wirusa grypy. Autorzy ocenili także skuteczność szczepienia w zależności od wieku dziecka, stwierdzając, że było ono nieskuteczne w najmłodszej grupie wiekowej, czyli 6–11 miesięcy. Esposito i wsp. zastrzegli jednak, że liczebność grup była zbyt mała, aby móc wyciągnąć pewne wnioski z analizy w podgrupach, a dodatkowo wśród najmłodszych dzieci obserwowano duży stopień niedopasowania składu antygenowego szczepionki do szczepów wirusa grypy odpowiedzialnych za zachorowania. Trzeba również pamiętać, że z uwagi na zmienność wirusa grypy i różny stopień dopasowania jej składu do szczepów krążących w populacji skuteczność szczepienia w poszczególnych sezonach może być różna. Nie można zatem danych o skuteczności szczepienia z określonego sezonu epidemicznego przenosić bezpośrednio na kolejne.

W badaniu potwierdzono również, że u dzieci wieku 6–35 miesięcy IIV-4, w porównaniu z innymi powszechnie stosowanymi u dzieci szczepionkami, jest równie dobrze tolerowana i bezpieczna. Liczebność populacji była wystarczająco duża, aby zaobserwować zdarzenia niepożądane, które występują z częstością 1/1000. Dobór do grupy kontrolnej dzieci szczepionych innymi preparatami odpowiednimi do wieku pozwala wiarygodnie porównać ryzyko zdarzeń niepożądanych.

Podsumowując, w badaniu wykazano, że u dzieci w wieku 6–35 miesięcy szczepionka IIV-4 jest immunogenna, dobrze tolerowana oraz bezpieczna i o >50% zmniejsza ryzyko zachorowania na objawową grypę potwierdzoną laboratoryjnie. Wyniki te powinny zachęcić lekarzy rodzinnych i pediatrów do promowania szczepień przeciwko grypie u najmłodszych dzieci. Należy tylko pamiętać, że dzieciom w wieku do 8 lat włącznie szczepionym przeciwko grypie po raz pierwszy oraz dzieciom, które w poprzednich sezonach epidemicznych otrzymały tylko 1 dawkę szczepionki przeciwko grypie, należy podać 2 dawki szczepionki w odstępie ≥4 tygodni.1

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Grohskopf L.A., Alyanak E., Jill M. i wsp.: Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2021–22 influenza season. MMWR Recomm. Reports, 2021; 70 (5): 1–32
2. Claeys C., Zaman K., Dbaibo G. i wsp.: Prevention of vaccine-matched and mismatched influenza in children aged 6–35 months: a multinational randomised trial across five influenza seasons. Lancet Child Adolesc. Health, 2018; 2 (5): 338–349
3. Pepin S., Dupuy M., Borja-Tabora C.F.C. i wsp.: Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children aged 6–35 months: a multi-season randomised placebo controlled trial in the Northern and Southern Hemispheres. Vaccine, 2019; 37: 1876–1884
4. Boddington N.L., Pearson I., Whitaker H. i wsp.: Effectiveness of influenza vaccination in preventing hospitalization due to influenza in children: a systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis., 2021; 73 (9): 1722–1732
5. Olson S.M., Newhams M.M., Halasa N.B. i wsp.: Vaccine effectiveness against life-threatening influenza illness in US children. Clin. Infect. Dis., 2022: ciab931. doi: 10.1093/cid/ciab931
6. Jefferson T., Rivetti A., Di Pietrantonj C. i wsp.: Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst. Rev., 2018; 2 (2): CD004879
7. El Guerche-Séblain C., Moureau A., Schiffler C. i wsp.: Epidemiology and burden of influenza in healthy children aged 6 to 35 months: analysis of data from the placebo arm of a phase III efficacy trial. BMC Infect. Dis., 2019; 19 (1): 308

Reklama

Zbiórka dla szpitali w Ukrainie!

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań