Skuteczność oseltamiwiru w leczeniu choroby grypopodobnej w POZ

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz

Konsultowała prof. dr hab. n. med. Brygida Knysz

Skróty: analiza ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, CI* – przedział ufności, HR* – hazard względny, RCT* – badanie z randomizacją, rtPCR – polimerazowa reakcja łańcuchowa w czasie rzeczywistym, POZ – podstawowa opieka zdrowotna, p.o. – doustnie, RIDT – szybki test diagnostyczny w kierunku zakażenia wirusem grypy

Metodyka: wieloośrodkowe (209 poradni POZ w 15 krajach w Europie), adaptacyjne, pragmatyczne RCT, próba otwarta, okres obserwacji w badaniu wynosił 14–28 dni, analiza ITT

Populacja: 3266 osób w wieku ≥1. roku życia (14% <12 lat, 80% w wieku 12–65 lat, 56% kobiety), które z powodu objawów choroby grypopodobnej (gorączka o nagłym początku + ≥1 objaw kliniczny ze strony układu oddechowego, taki jak kaszel, ból gardła, nieżyt nosa lub uczycie zatkania nosa + ≥1 objaw ogólnoustrojowy, taki jak ból głowy i mięśni, poty lub dreszcze, zmęczenie) utrzymujących się <72 h, zgłosiły się do lekarza POZ; kryteria wykluczenia m.in.: przewlekła niewydolność nerek, ciężkie uszkodzenie wątroby, znaczne upośledzenie odporności (np. przewlekłe doustne przyjmowanie GKS, chemioterapia, zaburzenia odporności), stan wymagający natychmiastowego podania leków przeciwwirusowych lub hospitalizacji, alergia na oseltamiwir

Interwencja: oseltamiwir p.o. przez 5 dni w dawce zależnej od masy ciała (dorośli i dzieci >40 kg: 75 mg 2 ×/24 h, dzieci w wieku <13 lat z masą ciała 10–15 kg: 30 mg 2 ×/24 h, >15–23 kg: 45 mg 2 ×/24 h, >23–40 kg: 60 mg 2 ×/24 h, >40 kg: 75 mg 2 ×/24 h) + standardowe postępowanie – 1629 osób (grupa oseltamiwiru)

Kontrola: tylko standardowe postępowanie – 1637 osób (grupa kontrolna)

Wyniki: Pacjentów kwalifikowano do badania w trakcie trzech następujących po sobie sezonów epidemicznych grypy w latach 2015–2018. Badane grupy nie różniły się istotnie pod względnym wybranych cech klinicznych i demograficznych (wiek, płeć, obecność chorób współistniejących, nasilenie i czas utrzymywania się objawów choroby grypopodobnej do momentu zgłoszenia się do lekarza). Zakażenie wirusem grypy potwierdzono (RIDT + rtPCR) odpowiednio u 50 i 52% pacjentów (lekarze przyjmujący pacjentów nie znali wyników badań). Odsetek zaszczepionych przeciwko grypie był podobny w obu grupach i wyniósł odpowiednio 9 i 10%. Przyjmowanie oseltamiwiru zgodnie z zaleceniami rozpoczęło 96% pacjentów, a 80% z nich przyjęło wszystkie należne dawki leku.

U pacjentów z grupy oseltamiwiru, w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowano:
— większą szansę na szybszy powrót do zdrowia (powrót do codziennej aktywności + nasilenie objawów choroby grypopodobnej [gorączka, ból głowy i mięśni] oceniane jako łagodne lub „nie stanowiące problemu”; HR: 1,29 [95% CI: 1,20– 1,39]) zarówno u pacjentów, u których potwierdzono grypę (HR: 1,31 [95% CI: 1,18–1,46]), jak i z ujemnym wynikiem badania w kierunku grypy (HR: 1,27 [95% CI: 1,15–1,41]),
— krótszy czas powrotu do zdrowia śr. o 1,02 dnia (95% CI: 0,74–1,31),
— podobną częstość ponownych porad lekarskich (różnica: 0,8% [95% CI: od -2,8 do 4,4]), w tym porady w szpitalu (różnica: 0,6% [95% CI: od -0,7 do 2,0])
— rzadsze przyjmowanie antybiotyków (różnica: 4,0% [95% CI: 1,7–6,3])
— częstsze występowanie nudności i wymiotów (21 vs 16%).

We wszystkich grupach wiekowych (<12 lat, 12–65 lat, ≥65 lat) korzystny efekt oseltamiwiru (skrócenie czasu powrotu do zdrowia) był większy u osób z chorobami współistniejącymi (przewlekłe choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, przewlekłe choroby nerek, wątroby, hematologiczne, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienia mózgu w wywiadzie) oraz wyjściowo cięższymi objawami, u których wynosił 2–3 dni. Skrócenie czasu powrotu do zdrowia obserwowano zarówno u pacjentów, u których leczenie rozpoczęto <48 h od wystąpienia objawów choroby grypopodobnej, jak i później (w ciągu 48–72 h).

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Brygida Knysz
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?

Oseltamiwir, inhibitor neuraminidazy, stosuje się w leczeniu i profilaktyce grypy sezonowej, pandemicznej i odzwierzęcej. Lek ten jest aktywny zarówno wobec wirusa grypy typu A, jak i B.¹

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zaleca leczenie oseltamiwirem:

• pacjentów hospitalizowanych z powodu grypy lub jej podejrzenia
• pacjentów, u których choroba ma ciężki, powikłany lub postępujący przebieg
• pacjentów z grup zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu i powikłań grypy (nie należy czekać na laboratoryjne potwierdzenie grypy).¹

Podawanie oseltamiwiru należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów, optymalnie w ciągu pierwszych 48 h. Podobne zalecenia obowiązują w Europie.²

Rekomendacje te oparto na wynikach metaanaliz badań z randomizacją i obserwacyjnych,^3-5 w których wykazano, że oseltamiwir u dorosłych skracał czas do momentu uzyskania poprawy klinicznej, zmniejszał ryzyko zakażeń dolnych dróg oddechowych wymagających antybiotykoterapii, w tym zapalenia płuc, oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji. Okazuje się jednak, że w wielu krajach europejskich lekarze niezbyt chętnie przepisują leki przeciwwirusowe pacjentom z objawami grypopodobnymi zgłaszającym się do placówek podstawowej opieki zdrowotnej (POZ).⁶

Czego jeszcze nie wiadomo?

Autorzy komentowanego badania podkreślają, że nie ustalono jednoznacznie, czy w opiece ambulatoryjnej leczenie oseltamiwirem należy rozpocząć dopiero po uzyskaniu dodatniego wyniku badania w kierunku grypy, czy też w zależności od obserwowanych objawów klinicznych. Nie wiadomo też, na ile stosowanie oseltamiwiru miałoby skracać czas utrzymywania się objawów u pacjentów z infekcją grypopodobną.

Co nowego wnosi badanie?

Komentowane badanie uzupełnia naszą wiedzę w tym obszarze. Wykazano w nim bowiem, że zastosowanie oseltamiwiru w ramach opieki ambulatoryjnej, jako dodatku do standardowego postępowania u pacjentów z infekcją grypopodobną, skraca czas do uzyskania poprawy klinicznej średnio o 1 dzień, a rozpoczęcie leczenia w ciągu 48–72 h od wystąpienia objawów wydaje się przynosić podobne korzyści jak leczenie rozpoczęte <48 h. Wykazano także, że pacjenci z ujemnym wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem grypy odnosili podobne korzyści z leczenia oseltamiwirem jak pacjenci chorzy na grypę potwierdzoną laboratoryjnie.

Uzyskano również ważną informację dotyczącą skuteczności oseltamiwiru u osób z chorobami współistniejącymi (o których wiemy, że zwiększają ryzyko ciężkiego przebiegu grypy i powikłań) i wyjściowo cięższymi objawami choroby grypopodobnej. W tej grupie chorych, zwłaszcza u osób w wieku ≥65 lat, obserwowano największe korzyści z przyjmowania oseltamiwiru, który skracał czas do ustąpienia objawów grypopodobnych o 2–3 dni. Oznacza to, że stosowanie leku może być szczególnie istotne u pacjentów z grup ryzyka, niezależnie od czasu jego włączenia (nawet w ciągu <72 h) i tylko na podstawie objawów klinicznych, bez laboratoryjnego potwierdzenia zakażenia wirusem grypy.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Badanie prowadzono w latach 2016–2018, przez 3 sezony epidemiczne grypy, w 15 krajach europejskich, w tym w Polsce, na reprezentatywnej grupie pacjentów poradni podstawowej opieki zdrowotnej w wieku >1. roku życia. Tylko u 50% z nich stwierdzono zakażenie wirusem grypy A i/lub B. Włączenie do programu tak wielu ośrodków europejskich zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników i oznacza, że podobnych efektów można się spodziewać w codziennej praktyce lekarskiej.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Uzyskane wyniki mają wymierny aspekt praktyczny i zachęcają do szerszego stosowania oseltamiwiru, jako dodatku do standardowego leczenia zalecanego pacjentom z infekcją grypopodobną w ramach opieki ambulatoryjnej, zwłaszcza starszym (≥65 lat), z chorobami współistniejącymi.