Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
31 października 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
medycyna praktyczna dla lekarzy
 

Diagnostyka niedoborów odporności

10.03.2003
How to evaluate suspected immunodeficiency
J.G. Dizon, B.J. Goldberg, M.S. Kaplan
Pediatric Annals, 1998; 27: 743-750

Częste zakażenia u dziecka stanowią zazwyczaj poważny problem diagnostyczny. Lekarz musi zdecydować, czy jest to objaw pierwotnego niedoboru odporności, czy po prostu wariant normy. W piśmiennictwie istnieją doniesienia, że u zdrowych dzieci może dochodzić do 6-8 epizodów zakażeń dróg oddechowych rocznie.[1] Trafne ustalenie rozpoznania niedoboru odporności jest bardzo ważne, wczesne wykrycie choroby może bowiem umożliwić skuteczniejsze leczenie i poprawę rokowania.

Celem tego artykułu jest przedstawienie pediatrom logicznego, etapowego postępowania diagnostycznego u dzieci z podejrzeniem niedoboru immunologicznego. Skupiono się na tych elementach wywiadu i badania fizykalnego, które mogą zwiększyć podejrzenie takiego rozpoznania, oraz omówiono odpowiednie badania przesiewowe, rozpatrując je pod kątem stosunku korzyści do kosztów. Przedstawiono również ważne uwagi dotyczące leczenia tych chorych. Artykuł nie jest natomiast szczegółowym omówieniem zespołów pierwotnych niedoborów odporności - zainteresowani Czytelnicy powinni sięgnąć do wyczerpujących opracowań tego tematu.[2-8] Zapoznanie się z tym artykułem powinno pogłębić wiedzę Czytelnika na temat trudnej diagnostyki niedoborów odporności u dzieci.

Epidemiologia

Układ immunologiczny człowieka można podzielić na 4 czynnościowe składowe: odporność zależną od limfocytów B (lub typu humoralnego), odporność zależną od limfocytów T (lub typu komórkowego), układ komórek fagocytarnych (składający się z neutrofilów i makrofagów) oraz układ dopełniacza. Zaburzenia limfocytów B stanowią przyczynę 50% rozpoznawanych przypadków pierwotnych niedoborów odporności.[6] Kolejny pod względem częstości występowania jest złożony niedobór odporności komórkowej i humoralnej, stanowiący 20% wszystkich przypadków.[5] Niedobory odporności wyłącznie typu komórkowego stwierdza się u 10%, a zaburzenia fagocytozy i niedobory układu dopełniacza - odpowiednio u 20% i 2% pacjentów z niedoborami odporności. W tabeli 1. przedstawiono najważniejsze jednostki chorobowe reprezentatywne dla każdej z wymienionych kategorii, w tabeli 2. zebrano natomiast metody badania poszczególnych składowych układu immunologicznego oraz wybrane objawy kliniczne typowe dla niedoboru każdej z nich.

Tabela 1. Klasyfikacja podstawowych pierwotnych niedoborów odporności

zaburzenia limfocytów B
  • agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X
  • pospolity zmienny niedobór odporności
  • zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X
  • izolowany niedobór IgA
  • niedobór podklas IgG
  • przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt
  • niedobór przeciwciał
    z prawidłowym całkowitym stężeniem immunoglobulin
  • niedobór odporności z grasiczakiem

zaburzenia limfocytów T

  • przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry
  • zespół DiGeorge'a
  • niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych

skojarzone zaburzenia limfocytów B i T

  • ciężki złożony niedobór odporności
  • niedobór deaminazy adenozynowej
  • dysgenezja układu siateczkowatego
  • zespół ataksji-teleangiektazji
  • zespół Wiskotta i Aldricha
  • hipoplazja chrząstek i włosów
  • zespół Omenna
  • zespół nagich limfocytów

zaburzenia fagocytozy

  • przewlekła choroba ziarniniakowa
  • zespół hiper-IgE
  • zespół Chediaka i Higashiego
  • niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
  • niedobór mieloperoksydazy

zaburzenia układu dopełniacza

  • niedobór składowych C2-C9
  • niedobór czynnika D
  • niedobór składowych C1q, C1r, C1rs

Tabela 2. Wstępne i specjalistyczne badania poszczególnych elementów układu immunologicznego w zależności od stwierdzanych objawów klinicznych

Skład układu imunologicznego Badania wstępne Badania specjalistyczne Niektóre objawy kliniczne
odporność humoralna (limfocyty B) stężenie immunoglobulin w surowicy (igG, IgM, IgA)

izohemaglutyniny (anty-A, anty-B)

miano swoistych przeciwciał po wykonanych wcześniej szczepieniach (tężec, błonica)

podklasy IgG

liczba limfocytów B

miano swoistych przeciwciał po szczepieniu przeciwko pneumokokom* (u dzieci >2. rż.)

testy z mitogenami, takimi jak EBV, cowan I, anty-IgM, gronkowiec

nawracające zakażenia dróg oddechowych

przewlekła biegunka, zespół upośledzonego wchłaniania

zakażenia enterowirusami

odporność komórkowa (limfocyty T) bezwzględna liczba limfocytów

testy nadwrażliwości typu późnego (z antygenem Candida, wirusem nagminnego zapalenia przyusznic, anatoksyną tężca

subpopulacje limfocytów T

poliferacja limfocytów (po stymulacji) fitohemaglutyniną, mitogenem szkarłatki, konkawaliną A)

ocena aktywności enzymów (ADA, PNP)

nawracająca kandydoza błony śluzowej jamy ustnej ("pleśniawki"), zahamowanie prawidłowego przyrostu masy ciała i wzrostu, oporna na leczenie biegunka

zakażenia powodowane przez grzyby, pierwotniaki, prątki lub wirusy

fagocytoza morfologia krwi obwodowej (z oceną liczby i morfologii leukocytów) test redukcji błękitu nitrotetrazolowego (NBT)

chemiluminescencja

wytwarzanie rodników nadtlenkowych

chemotaksja

oznaczanie cząstek adhezyjnych

opóźnione odpadnięcie kikuta pępowiny (w upośledzeniu adhezji leukocytów)

ropienie skóry

zakażenia powodowane drobnoustrojami o małej zjadliwości: gronkowce, grzyby, oportunistyczne drobnoustroje Gram-ujemne

układ dopełniacza CH50**

C3, C4

ocena składowych układu dopełniacza

oznaczenie czynników B, P, AH50

nawracające zakażenia Neisseria spp

* szczepionką polisacharydową - przyp. red.
** CH50 - test całkowitej odporności hemolitycznej dopełniacza - przyp. red.
EBV - wirus Epsteina i Barr; ADA - deaminoza adenozynowa; PNP - fosforylaza nukleozydów purynowych

Ocenia się, że częstość występowania pierwotnych niedoborów odporności wynosi 1/10 000.[5] W ocenie tej nie uwzględniono izolowanego niedoboru IgA, występującego z częstością 1/500, co sprawia, że jest to najczęstszy pierwotny niedobór odporności. Choroby te częściej stwierdza się u chłopców, którzy stanowią nawet 70% pacjentów,[9,10] co jest najprawdopodobniej odzwierciedleniem sprzężonego z chromosomem X dziedziczenia wielu zaburzeń odporności.

Patogeneza

Każda czynnościowa składowa układu immunologicznego odgrywa co prawda swoistą rolę w układzie obronnym gospodarza, działa jednak w ścisłej współpracy z pozostałymi elementami w celu zapewnienia wystarczającej ochrony. Patogeneza pierwotnych niedoborów odporności związana jest z zaburzeniami genetycznymi, które zakłócają prawidłowy rozwój i funkcjonowanie każdej składowej układu immunologicznego.[11] Niedobory odporności typu komórkowego są uwarunkowane wieloczynnikowo i mogą wynikać z jakiegokolwiek zakłócenia takich procesów, jak dojrzewanie komórek pnia, rozwój grasicy, synteza cytokin lub ich receptorów albo wytwarzanie białek regulatorowych, niezbędnych do aktywacji limfocytów T. Niedoborom odporności zależnym od limfocytów T towarzyszą zazwyczaj niedobory odporności humoralnej o różnym nasileniu, limfocyty B wymagają bowiem "pomocy" komórek T do dojrzewania i aktywacji.[12] Analogicznie pierwotne niedobory odporności humoralnej wynikają z zaburzenia dojrzewania i różnicowania limfocytów B. Rozwijają się one w szpiku kostnym z komórek pnia i ostatecznie - po aktywacji antygenem - przekształcają w wytwarzającą przeciwciała komórkę plazmatyczną.

Nieswoistą składową układu odporności tworzy skóra, będąca barierą anatomiczną, oraz komórki fagocytujące, stanowiące pierwszą linię obrony przed drobnoustrojami wnikającymi do organizmu.[13] Komórki te - neutrofile i makrofagi - odpowiadają za eliminację drobnoustrojów poprzez fagocytozę i zabijanie. Są one również ważnym czynnikiem inicjującym miejscową odpowiedź immunologiczną. Jakiekolwiek zaburzenie wymienionych procesów prowadzi do zaburzenia czynności komórek fagocytarnych.

Niedobory układu dopełniacza są wynikiem zaburzeń genetycznych, prowadzącym do braku poszczególnych jego składowych. Kaskada dopełniacza składa się bowiem z szeregu glikoprotein, które w momencie aktywacji tworzą biologicznie aktywne pochodne nasilające reakcję zapalną i prowadzące do rozpadu komórki.

Objawy kliniczne

Uwagi ogólne i zasady zbierania wywiadu

Charakterystyczną cechą pierwotnych niedoborów odporności jest zwiększona podatność na zakażenia. Dzieci chorują na ogół na nawracające lub przewlekłe zakażenia. Wywiad ujawnia często, że chociaż w wielu przypadkach są one leczone antybiotykami, rzadko uzyskuje się ustąpienie objawów między cyklami leczenia. Informacja ta wystarcza, aby nasilić podejrzenie niedoboru odporności.

W porównaniu z zakażeniami występującymi u dzieci z prawidłowym układem immunologicznym, infekcje u chorego z niedoborem odporności mogą być cięższe lub bardziej uporczywe. Zapalenie płuc może się u nich objawiać rozsianymi zmianami w wielu płatach lub towarzyszyć rozstrzeniom oskrzeli. Posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenie kości i szpiku kostnego nie są czymś wyjątkowym nawet u zdrowego dziecka, jeśli jednak pojawią się więcej niż raz, powinny wzbudzić podejrzenie niedoboru immunologicznego.

Podczas zbierania wywiadu szczególną uwagę należy zwrócić na ustalenie wieku dziecka, w którym zaczęły pojawiać się zakażenia - kolejne etapy dojrzewania poszczególnych składowych układu immunologicznego ułatwiają wyjaśnienie podatności na zakażenia różnymi drobnoustrojami. Przez pierwsze 6 miesięcy życia niemowlęta chronione są przekazanym przez łożysko od matki IgG, później bierna ochrona zanika i mogą pojawić się objawy niedoboru odporności. W tym okresie ujawniają się takie zaburzenia, jak agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X oraz zespół hiper-IgM. U noworodków zwiększona jest zarówno liczba limfocytów T pomocniczych, jak i supresorowych; w ciągu wielu lat liczba tych komórek zmniejsza się stopniowo do wartości stwierdzanych u dorosłych.[14] Limfocyty T są niezbędne do zapewnienia funkcji pomocniczej komórkom B, aby odporność humoralna była skuteczna,[3] dlatego u dzieci z zaburzeniami limfocytów T objawy mogą się pojawić już w pierwszych kilku miesiącach życia. Do częstych zmian u tych chorych zalicza się: przewlekły wyprysk, oporne na leczenie pleśniawki, biegunkę, zespół upośledzonego wchłaniania oraz zahamowanie przyrostu masy ciała i wzrastania.

Identyfikacja drobnoustroju wywołującego zakażenie może dostarczyć ważnych informacji o rodzaju niedoboru odporności. Objawem tych zaburzeń jest na przykład zakażenie rzadkimi drobnoustrojami oportunistycznymi. Pacjenci z izolowanym niedoborem odporności humoralnej często chorują na choroby wywołane przez drobnoustroje otoczkowe, takie jak Haemophilus influenzae czy pneumokoki; są również wrażliwi na inwazyjne zakażenia entero-wirusowe i zagrożeni wystąpieniem przewlekłego wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.[3] Niedobory odporności komórkowej sprzyjają natomiast zakażeniom chorobotwórczymi bakteriami Gram-ujemnymi lub prątkami, choć często występują również infekcje grzybicze, pierwotniakowe i wirusowe. Nawracające zakażenia wywoływane przez bakterie z rodzaju Neisseria są charakterystyczne dla chorych z niedoborem składowych układu dopełniacza. Pacjenci tacy są również podatni na bakteryjne zapalenie stawów, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub posocznicę o ciężkim przebiegu. Zakażenia katalazododatnimi gronkowcami, Nocardia spp lub bakteriami Gram-ujemnymi są natomiast częste w defektach fagocytozy spowodowanych zaburzeniem produkcji rodników nadtlenkowych.

Bardzo pomocna w diagnostyce niedoborów odporności jest analiza obrazu klinicznego i rodzaju zajętych układów i narządów. Najczęściej spotykanymi objawami pierwotnych niedoborów odporności są nawracające zakażenia dróg oddechowych, takie jak zapalenie ucha środkowego, zatok przynosowych, oskrzeli i płuc.[15] Charakterystyczne jest także uporczywe utrzymywanie się w plwocinie patogenów układu oddechowego, takich jak Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae typu b. Nierzadko dochodzi do nawracających zakażeń skóry i tworzenia się ropni lub upośledzonego gojenia ran. Patologiczne zmiany mogą obejmować również przewód pokarmowy, co podkreśla istotne znaczenie wydzielniczych IgA dla skuteczności lokalnej odpowiedzi immunologicznej. Częstymi czynnikami etiologicznymi przewlekłych zakażeń jelitowych są u tych chorych Gardia lamblia, rotawirusy i Cryptosporidium.[15] Początkowym objawem klinicznym złożonego niedoboru odporności może być natomiast przewlekła biegunka.

Pierwotnym niedoborom odporności mogą towarzyszyć choroby autoimmunizacyjne, przy czym w niektórych typach niedoborów immunologicznych ich częstość jest większa. Te szczególne zaburzenia regulacji immunologicznej są częstsze u pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności, izolowanym niedoborem IgA lub niedoborem składników układu dopełniacza niż u osób z agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X. Objawy choroby autoimmunizacyjnej mogą dotyczyć jednego układu, jak w przypadku autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej lub autoimmunizacyjnej małopłytkowości. U niektórych pacjentów mogą wystąpić choroby układowe, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów lub zapalenie skórno-mięśniowe.

Wywiad dotyczący przebytych chorób, wywiad rodzinny oraz badanie fizykalne

Ważnym elementem postępowania diagnostycznego jest zapoznanie się z chorobami przebytymi przez pacjenta. Należy odnotować urodzeniową masę i długość ciała dziecka, częstym objawem jest bowiem upośledzenie wzrastania. Informacja o opóźnionym (>3 tyg.) odpadnięciu kikuta pępowiny u chorych z nawracającymi ropniami skóry sugeruje zaburzenia adhezji leukocytów. W wywiadzie należy uwzględnić pytanie o przebyte wcześniej zakażenia (np. u pacjentów z niedoborem odporności typu komórkowego ospa wietrzna lub odra ma często ciężki przebieg).[5] Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie u krewnych zespołów chorobowych charakteryzujących się m.in. niedoborem odporności, takich jak anomalia DiGeorge'a lub zespół Wiskotta i Aldricha, powinien skłonić pediatrę do niezwłocznego rozpoczęcia diagnostyki w tym kierunku.

Wywiad rodzinny powinien zawierać pytania o ciężkie zakażenia lub przedwczesne zgony krewnych, a rodzeństwo dzieci z prawdopodobnym lub potwierdzonym niedoborem immunologicznym należy już w wieku niemowlęcym badać w kierunku niedoboru odporności.[4]

Badanie fizykalne dziecka, u którego podejrzewa się niedobór odporności, należy rozpocząć od oceny ogólnego wyglądu. Ponieważ pacjenci sprawiają zazwyczaj wrażenie przewlekle chorych, mają zbyt małą masę ciała i(lub) są niskorośli, niezwykle ważny jest systematyczny - podczas każdej wizyty u lekarza - pomiar masy ciała i wzrostu dzieci. Badając głowę i szyję, należy szczególnie dokładnie ocenić narządy limfatyczne. Istotną cechą jest obecność lub brak migdałków podniebiennych oraz węzłów chłonnych szyjnych. Zwykle nie spotyka się ich u chorych z agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X, u pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności są natomiast często powiększone.[2] Badając oczy, trzeba zwrócić uwagę na objawy zapalenia spojówek. W obrębie błon bębenkowych można stwierdzić blizny lub perforacje, które powstały w wyniku częstych zakażeń. Badanie jamy ustnej często ujawnia kandydozę lub zapalenie przyzębia, zwłaszcza u chorych z - odpowiednio - niedoborem odporności komórkowej lub zaburzeniami czynności granulocytów. Osłuchiwanie płuc może ujawnić rzężenia. Ważne jest także palpacyjne badanie wątroby i śledziony, umożliwiające wykrycie powiększenia tych narządów, do którego dochodzi niekiedy w przebiegu zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X. W niektórych przypadkach na skórze stwierdza się osutkę plamistą, wyprysk lub ropnie. Następstwem chorób autoimmunizacyjnych występujących w przebiegu niedoborów odporności może być obrzęk stawów lub ograniczenie ich ruchomości. Z zaburzeń neurologicznych stwierdza się niezborność móżdżkową (ataksję).[1]

Ważną wskazówkę diagnostyczną ułatwiającą rozpoznanie niektórych pierwotnych niedoborów odporności stanowią rzadko występujące objawy przedmiotowe. Nieproporcjonalnie skrócona sylwetka z wyraźniejszym skróceniem kończyn niż tułowia jest charakterystyczna dla chorych z karłowatością krótkokończynową z niedoborem odporności oraz hipoplazją chrząstek i włosów. W obu zespołach występuje niedobór odporności komórkowej. Częściowe bielactwo oczno-skórne i upośledzenie umysłowe lekkiego stopnia wskazuje na zespół Chediaka i Higashiego, który wiąże się z zaburzeniem fagocytozy. Do charakterystycznych cech zespołu DiGeorge'a, cechującego się niedoborem odporności komórkowej, należą: hiperteloryzm; nisko osadzone, odstające uszy z bruzdowanym płatkiem małżowiny usznej; antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych oraz niedorozwój żuchwy.[4]

Badania laboratoryjne

Wstępna diagnostyka

Jeżeli wyniki badania podmiotowego i przedmiotowego nasuwają podejrzenie pierwotnego niedoboru odporności, w celu ustalenia rozpoznania konieczne jest przeprowadzenie odpowiednich badań laboratoryjnych. W tabeli 2. testy te podzielono na wstępne i specjalistyczne. Do diagnostyki większości niedoborów odporności wystarczy - oprócz testów pomocniczych - stosowanie 5 wstępnych badań przesiewowych, umożliwiających ocenę każdego elementu układu immunologicznego. Podstawowe wstępne badania oceniają funkcje immunologiczne limfocytów T i B, układ dopełniacza oraz czynność komórek fagocytujących. Ocenia się, że dzięki nim niedobory odporności można wykluczyć u 95% dzieci, u których podejrzewa się te zaburzenia.[16] Interpretując wyniki tych badań laboratoryjnych, pediatra powinien znać zakres prawidłowych wartości dla dzieci, istnieją bowiem różnice związane z wiekiem.[17] Jeżeli stosuje normy dla dorosłych, może błędnie ustalić rozpoznanie niedoboru odporności u dziecka.

Diagnostykę należy rozpocząć od pełnego badania morfologii krwi obwodowej z oceną obrazu odsetkowego leukocytów, każdy analizowany parametr może bowiem dostarczyć wielu cennych informacji. Należy zwrócić uwagę na liczbę i morfologię leukocytów - mała liczba krwinek białych może być objawem wrodzonej agranulocytozy, a duże ziarnistości cytoplazmatyczne w leukocytach nasuwają podejrzenie zespołu Chediaka i Higashiego. Małe stężenie hemoglobiny i mała wartość hematokrytu są objawem niedokrwistości towarzyszącej przewlekłym chorobom, autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej lub izolowanej aplazji układu czerwonokrwinkowego, która może towarzyszyć niedoborowi odporności z grasiczakiem. Ważna jest także informacja o wielkości i liczbie płytek krwi, niektórym niedoborom odporności towarzyszy bowiem samoistna małopłytkowość.[18] Dla zespołu Wiskotta i Aldricha charakterystyczna jest natomiast małopłytkowość i małe płytki krwi.[2]

W celu rozpoznania limfopenii należy określić całkowitą liczbę limfocytów. Wartość tę można uzyskać, mnożąc całkowitą liczbę leukocytów przez odsetek limfocytów. Zakres normy wynosi 2000-6000/µl9 - jeśli jest ich mniej niż 1500/µl, można rozpoznać limfopenię.[17] Utrzymująca się limfopenia jest charakterystyczna dla wielu niedoborów odporności komórkowej.

Badanie odporności humoralnej należy rozpocząć od określenia stężeń immunoglobulin w surowicy. Pomiary ilościowe wykonuje się metodami immunodyfuzji radialnej lub nefelometrii, które umożliwiają oznaczenie stężeń IgG, IgM oraz IgA. Stężenia immunoglobulin klasy IgD i IgE są natomiast znacznie mniejsze, a ich oznaczenie wymaga zastosowania metody radioimmunologicznej lub immunoenzymatycznej. Całkowite stężenie immunoglobulin <400 mg/ /dl lub stężenie IgG <200 mg/dl wskazuje na ogół na niedobór przeciwciał.[1,6] Wyniki oznaczeń należy porównać z wartościami należnymi dla wieku. Za prawidłowe uznaje się stężenia mieszczące się w zakresie dwóch odchyleń standardowych od wartości średniej dla wieku. Podczas interpretacji wyniku badania stężenia immunoglobulin ważne jest, by uwzględniać nie tylko ich zmniejszone wytwarzanie, ale także możliwość nadmiernej utraty z organizmu. Parametrem umożliwiającym pośrednią ocenę utraty immunoglobulin przez przewód pokarmowy lub układ moczowy, będącą wyrazem uogólnionej utraty białek osocza, jest stężenie albuminy w surowicy.[4]

Ocenę czynności limfocytów B umożliwia pomiar miana swoistych przeciwciał po szczepieniu. Można w tym celu losowo badać dzieci po niedawnym rutynowym szczepieniu. Stężenia przeciwciał przeciwko anatoksynie błonicy lub tężca oraz antygenom krztuśca świadczą o sprawności odpowiedzi immunologicznej na antygeny białkowe, podczas gdy miano przeciwciał po szczepieniu przeciwko pneumokokom (szczepionką polisacharydową - przyp. red.) pozwala ocenić odpowiedź na antygeny polisacharydowe, co jest szczególnie ważne w diagnostyce zakażeń dróg oddechowych. Jeżeli stężenie przeciwciał w surowicy pobranej w dowolnym okresie jest małe, badanie należy powtórzyć po podaniu dawki przypominającej szczepionki. W celu oznaczenia wyjściowego miana swoistych przeciwciał trzeba pobrać krew przed szczepieniem przypominającym i zamrozić surowicę, a następnie uzyskać drugą próbkę krwi 4 tygodnie po szczepieniu. Obie próbki należy przesłać do laboratorium w celu wykonania badania. U dzieci z prawidłową czynnością limfocytów B stwierdza się znamienne zwiększenie miana swoistych przeciwciał przeciwko podanemu antygenowi. Ocenę odpowiedzi humoralnej przeciwko antygenom polisacharydowym z użyciem szczepionki przeciwko penumokokom (polisacharydowej, a nie skoniugowanej - przyp. red.) należy przeprowadzić u pacjentów po ukończeniu 2. roku życia, ponieważ u młodszych dzieci odpowiedź immunologiczna jest fizjologicznie bardzo słaba.[1] Trzeba podkreślić, że u dzieci z podejrzeniem niedoboru odporności nigdy nie należy stosować preparatów zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionki przeciwko odrze, różyczce i śwince (MMR) lub gruźlicy (BCG).

Parametrem mówiącym o czynności przeciwciał klasy IgM jest miano izohemaglutynin (anty-A, anty-B) - przeciwciał IgM skierowanych przeciwko polisacharydom bakterii naturalnie występujących w przewodzie pokarmowym, reagujących krzyżowo z antygenami grup krwi człowieka. U dzieci - z wyjątkiem tych z grupą krwi AB - po ukończeniu 6. miesiąca życia miano przeciwciał anty-A i(lub) anty-B wynosi przynajmniej 1:8.

Do badań przesiewowych przeprowadzanych (in vivo - przyp. red.) w celu oceny czynności limfocytów T należą testy skórne nadwrażliwości typu późnego. Dodatni wynik takiego badania ściśle koreluje z wynikami testów in vitro, w tym z oceną odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów.[17] Najczęściej używa się do ich wykonania antygenów wirusa nagminnego zapalenia przyusznic, Trichophyton, oczyszczonych pochodnych białkowych, kandydyny, anatoksyny tężcowej lub błoniczej.[4] Testy skórne mają jednak pewne ograniczenie - po pierwsze wyniki mogą różnić się w zależności od zastosowanego antygenu oraz wieku badanych, należy je więc wykonywać dopiero u dzieci po ukończeniu 1. roku życia (wcześniej odsetek zdrowych dzieci, u których brak reakcji w teście skórnym, jest większy).[17] Po drugie, w niektórych niedoborach immunologicznych występuje wybiórcze upośledzenie odporności tylko wobec pewnych drobnoustrojów. Na przykład u chorych na przewlekłą kandydozę błon śluzowych i skóry defekt dotyczy tylko reakcji immunologicznej wobec antygenów Candida. Wyniki testów skórnych należy więc interpretować w powiązaniu z wywiadem chorobowym. Ponadto, reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego hamuje leczenie kortykosteroidami lub ciężka choroba.[4]

U każdego dziecka z podejrzeniem niedoboru odporności - zwłaszcza gdy wywiad wskazuje na nawracające zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemie lub zakażenia meningokokowe - należy przeprowadzić ocenę układu dopełniacza. Większość uwarunkowanych genetycznie niedoborów składowych dopełniacza biorących udział w klasycznej drodze aktywacji układu oraz w końcowym etapie powstawania aktywnego kompleksu można wykryć testem przesiewowym, jakim jest badanie aktywności hemolitycznej dopełniacza (CH50). Niezbędnym warunkiem tej aktywności jest funkcjonalna integralność wszystkich składowych od C1 do C8. Test CH50 polega na ocenie zdolności surowicy pacjenta do lizy opłaszczonych przeciwciałami krwinek czerwonych owcy (wynik odczytuje się po rozpadzie 50% krwinek, stąd nazwa testu CH50 - przyp. red.). Każdą nieprawidłowość wykrytą testem przesiewowym należy potwierdzić specjalistycznymi badaniami immuno-chemicznymi i metodami oceniającymi czynność poszczególnych składowych układu dopełniacza.

Wstępną diagnostykę niedoborów odporności uzupełnia się podstawowymi badaniami wykonywanymi w diagnostyce zakażeń. Należy zlecić odpowiednie posiewy oraz wykonać badania radiologiczne. Zdjęcie RTG klatki piersiowej wykaże brak grasicy u dzieci z niedoborami limfocytów T albo guz śródpiersia u chorych z pospolitym zmiennym niedoborem odporności, który powinien nasunąć podejrzenie niedoboru odporności z grasiczakiem. U każdego chorego z niedoborem immunologicznym należy rozważyć również wykonanie badania w kierunku zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). HIV upośledza czynność limfocytów T i jest najczęstszą przyczyną nabytych niedoborów odporności u dzieci.[19] Swoiste przeciwciała anty-HIV można wykryć testem immunoenzymatycznym, a dodatni wynik potwierdzić metodą Western-blott.[20] W diagnostyce zakażenia HIV u dzieci pomocne są również inne metody, takie jak reakcja łańcuchowej polimerazy (PCR) lub izolacja HIV w hodowli komórkowej, które również służą do potwierdzenia dodatniego wyniku przesiewowego testu immunoenzymatycznego.

Diagnostyka specjalistyczna

Jeżeli wyniki wstępnych badań przesiewowych wykażą nieprawidłowości którejkolwiek składowej układu immunologicznego, konieczna jest dalsza diagnostyka. Na tym etapie należy uzyskać konsultację immunologa klinicznego, który może pomóc w interpretacji wyników wstępnych badań laboratoryjnych oraz zaproponować testy umożliwiające ustalenie ostatecznego rozpoznania. Specjalista immunologii klinicznej udzieli także porady genetycznej rodzicom, wiele z tych zaburzeń jest bowiem dziedzicznych. Ma również doświadczenie w leczeniu chorych z niedoborami odporności i może zaproponować swoistą terapię poprawiającą rokowanie u tych dzieci.

Do specjalistycznych badań laboratoryjnych w diagnostyce zaburzeń odporności humoralnej należy oznaczenie liczby limfocytów B oraz stężeń podklas IgG. Wynik tego pierwszego testu jest przydatny, gdy stężenie immunoglobulin w surowicy jest małe lub nieoznaczalne. Limfocyty B oznacza się, stosując swoiste przeciwciała monoklonalne znakowane fluoresceiną, skierowane przeciwko determinantom powierzchniowym tych komórek, i analizuje za pomocą cytometrii przepływowej.[17] Powszechnie identyfikowanymi determinantami są CD19 oraz CD20. W niektórych postaciach ciężkiego złożonego niedoboru odporności oraz agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X liczba limfocytów B jest mała, a w przemijającej hipogammaglobulinemii niemowląt - nieznacznie zmniejszona. Czynność limfocytów B można ocenić, dokonując pomiaru syntezy immunoglobulin w odpowiedzi na niektóre mitogeny swoiste dla tych limfocytów, takie jak wirus Epsteina i Barr, gronkowiec, cowan I oraz anty-IgM.[21]

Pomiar stężenia podklas IgG należy przeprowadzać u dzieci z izolowanym niedoborem IgA, u wielu z nich występuje bowiem towarzyszący niedobór podklasy IgG2.[22] Wyniki tego badania należy jednak interpretować bardzo rozważnie, ponieważ nawet u chorych z niedoborem odporności humoralnej stężenia podklas IgG mogą być prawidłowe, a u niektórych zdrowych osób stężenie pojedynczych podklas IgG - na przykład IgG4 - jest zmniejszone.[4]

Każdą nieprawidłowość dotyczącą odporności komórkowej wykrytą w badaniach przesiewowych należy potwierdzić, oznaczając całkowitą liczbę i subpopulacje limfocytów T, oraz wykonując test proliferacji po stymulacji mitogenami w celu oceny czynności tych komórek. Badania te są przydatne w rozpoznawaniu pewnych niedoborów odporności typu komórkowego, takich jak anomalia DiGeorge'a lub ciężki złożony niedobór odporności. Preferowaną metodą ilościowego oznaczania limfocytów T jest zautomatyzowana cytometria przepływowa z zastosowaniem znakowanych fluoresceiną przeciwciał monoklonalnych. Umożliwia ona określenie całkowitej liczby limfocytów T (mają determinantę CD3), jak również ich subpopulacji (CD4 i CD8). Liczba limfocytów CD4 <500/µl i wskaźnik CD4/CD8 <0,3 świadczą o ciężkim niedoborze limfocytów T.[9]

Test proliferacji limfocytów jest laboratoryjnym odpowiednikiem skórnych testów nadwrażliwości typu późnego (jednak nie w przypadku, gdy zastosowano mitogeny - przyp. konsultanta). Do pobudzenia różnych subpopulacji limfocytów stosuje się w nim wiele mitogenów lub antygenów, takich jak fitohemaglutynina, konkawalina-A, mitogen szkarłatki lub kandydyna.[17] Reaktywność limfocytów oznacza się, mierząc wbudowywanie promieniotwórczego izotopu tymidyny do dzielących się komórek. Zdolność limfocytów do proliferacji w odpowiedzi na swoisty bodziec jest miarą wydolności odporności komórkowej.

Specjalistyczna diagnostyka niedoborów odporności komórkowej powinna obejmować także oznaczenie białek mających istotne znaczenie w patogenezie ciężkiego złożonego niedoboru odporności. Należą do nich enzymy - deaminaza adenozynowa oraz fosforylaza nukleozydów purynowych - których niedobór prowadzi do przedwczesnej śmierci limfocytów T z powodu nagromadzenia w nich toksycznych metabolitów, a także JAK 3 i ZAP 70, będące ważnymi wewnątrzkomórkowymi białkami sygnałowymi niezbędnymi do prawidłowej czynności limfocytów T.[4]

Wskazaniem do przeprowadzenia specjalistycznej diagnostyki układu fagocytozy są nieprawidłowe wyniki pełnego badania morfologii z oceną preparatu mikroskopowego krwi obwodowej i(lub) obraz kliniczny choroby nasuwający podejrzenie zaburzeń fagocytozy. Szczególnie charakterystyczny jest wywiad wskazujący na nawracające zakażenia bakteryjne, tworzenie się ziarniniaków lub ropni, upośledzone gojenie się ran i(lub) choroby przyzębia. Do najczęściej wykonywanych badań komórek fagocytarnych należy ocena chemotaksji i wytwarzania rodników tlenowych. Nieprawidłowa chemotaksja fagocytów występuje w zaburzeniach adhezji leukocytów, a także zespołach Chediaka i Higashiego oraz hiper-IgE.[17] Zdolność leukocytów do chemotaksji można ocenić w teście stymulacji peptydem bakteryjnym FMLP (formylomet-leu-phe), będącym silnym czynnikiem chemotaktycznym. Test z błękitem nitrotetrazolowym (test NBT), służący do oceny wytwarzania rodników tlenowych, stosuje się w diagnostyce przesiewowej przewlekłej choroby ziarniniakowej - zaburzenia fagocytozy polegającego na zmniejszonej wewnątrzkomórkowej aktywności bakteriobójczej komórek żernych. NBT jest rozpuszczalnym żółtym barwnikiem, który dodaje się do krwinek pacjenta na szkiełku podstawowym. Po aktywacji endotoksyną neutrofile zdrowych osób wytwarzają rodniki nadtlenkowe, które powodują, że NBT zostaje w cytoplazmie zredukowany do formazanu - ciemnoniebieskiego i nierozpuszczalnego związku. Neutrofile osób chorych na przewlekłą chorobę ziarniniakową nie wytwarzają natomiast nadtlenku lub jego stężenie w komórce jest małe, dlatego po aktywacji nie stwierdza się złogów niebieskiego barwnika w cytoplazmie.[17] Do innych testów sprawności wytwarzania rodników tlenowych należy badanie wewnątrzkomórkowej aktywności bakteriobójczej oraz chemiluminescencja.

Leczenie

Natychmiast po ustaleniu rozpoznania pierwotnego niedoboru odporności pediatra powinien zastanowić się nad wyborem skutecznej metody postępowania, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zagrażających życiu chorego powikłań, poprawić rokowanie, a nawet umożliwić wyleczenie. Po pierwsze, każde zakażenie trzeba intensywnie leczyć odpowiednimi antybiotykami. Zasady wyboru leku przeciwdrobnoustrojowego nie różnią się niczym od przyjętych w leczeniu innych dzieci (tzn. bez niedoborów odporności). Można rozpocząć leczenie empiryczne, a następnie zmienić antybiotyk, kierując się wynikami posiewów oraz oceny lekowrażliwości izolatów. Leczenie musi być intensywne, nawet jeżeli wymaga to hospitalizacji dziecka w celu pozajelitowego podawania antybiotyków, w przypadku tych chorych istnieje bowiem ryzyko występowania szybko postępujących, zagrażających życiu zakażeń.

U dzieci z ciężkimi niedoborami odporności komórkowej wskazane jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych, na ogół kotrimoksazolu podawanego doustnie 2 razy na dobę przez 3 dni w tygodniu. Szczegółowe wskazania zależą od wieku dziecka oraz liczby limfocytów CD4 i nie różnią się od schematów stosowanych u dzieci zakażonych HIV.[23] Profilaktyczne stosowanie antybiotyków należy rozważyć również u chorych z niedoborami odporności humoralnej, zwłaszcza jeżeli pomimo prawidłowej terapii substytucyjnej immunoglobulinami nawracają epizody zakażeń. Postępowanie takie jest korzystne również w zespole hiper-IgE, przewlekłej chorobie ziarniniakowej oraz zespole Wiskotta i Aldricha.[5]

Bardzo duże znaczenie dla utrzymania prawidłowego stanu zdrowia dzieci z niedoborami odporności mają rutynowe szczepienia ochronne. Nie należy jednak stosować u nich preparatów zawierających atenuowane ("żywe") drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciwko ospie wietrznej, MMR, BCG oraz doustna szczepionka przeciw nagminnemu porażeniu dziecięcemu (oral polio vaccine - OPV), mogą one bowiem spowodować wystąpienie objawów ciężkiego zakażenia. Członków najbliższej rodziny pacjenta i innych domowników można uodpornić szczepionką MMR i przeciwko ospie wietrznej, szczepienie przeciwko poliomyelitis należy jednak przeprowadzić szczepionką inaktywowaną (inactivated polio vaccine - IPV) zamiast OPV, aby zapobiec zakażeniu chorego dziecka szczepionkowymi szczepami wirusów poliomyelitis w okresie ich wydzielania po szczepieniu.[19]

W razie konieczności przetoczenia krwi pacjentowi z niedoborem odporności komórkowej należy stosować wyłącznie preparaty krwi naświetlanej - pozwala to uniknąć wystąpienia reakcji "przeszczep przeciwko gospodarzowi". Ważnym elementem, który należy uwzględnić w podstawowej opiece zdrowotnej nad dzieckiem z niedoborem odporności, jest utrzymywanie prawidłowego stanu odżywienia i kontrolowanie masy ciała oraz wzrostu dziecka w czasie każdej wizyty u lekarza, wykazano bowiem, że optymalne żywienie w połączeniu z właściwym leczeniem poprawia rokowanie u tych chorych.[24]

Dostępne są także swoiste metody leczenia niektórych niedoborów odporności. U dzieci z niedoborami odporności humoralnej prowadzącymi do znamiennego zmniejszenia stężenia IgG w surowicy lub zaburzeń wytwarzania swoistych przeciwciał wskazane jest leczenie substytucyjne preparatami immunoglobulin.[4] Stosuje się gammaglobulinę w dawce 400-600 mg/kg, dążąc do utrzymania stężenia w surowicy >600 mg/dl (odstęp między dawkami ustala się indywidualnie - przyp. red.).[9] Udowodniono, że terapia substytucyjna oraz stosowanie dożylnych preparatów immunoglobulin może przerwać pasmo nawracających zakażeń i zatrzymać pogłębianie się zmian w płucach.[4]

Skuteczną metodą leczenia niektórych niedoborów odporności (takich jak ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta i Aldricha, upośledzenie adhezji leukocytów, przewlekła choroba ziarniniakowa oraz zespół Chediaka i Higashiego) jest przeszczep szpiku kostnego od zgodnego genotypowo dawcy.[4] Obiecujące wyniki dały również nowsze sposoby terapii - przeszczep komórek macierzystych izolowanych z krwi obwodowej lub krwi pępowinowej (lub ze szpiku - przyp. konsultanta).[25,26] W leczeniu niedoboru deaminazy adenozynowej zastosowano natomiast terapię genową.[25]

W kompleksowym leczeniu dziecka z niedoborem odporności nie powinno się zaniedbywać istotnych spraw dotyczących funkcjonowania jego rodziny. Rodzicom i najbliższym krewnym chorego należy udzielić porady genetycznej dotyczącej sposobu dziedziczenia choroby, możliwości wykrycia nosiciela defektu oraz przeprowadzenia diagnostyki prenatalnej. Należy im także zaproponować nawiązanie kontaktu z jedną z organizacji wzajemnej pomocy dla osób z pierwotnymi niedoborami odporności, która może zapewnić wsparcie i(lub) dostarczyć informacji umożliwiających lepsze zrozumienie choroby dziecka.[9]

Plany na przyszłość

Od pierwszego opisu wrodzonej agammaglobulinemii, opublikowanego przez Brutona w 1952 roku,[27] odkryto wiele nowych zespołów niedoborów odporności. W dużej mierze był to wynik ogromnego postępu w zakresie molekularnych, genetycznych oraz biochemicznych aspektów pierwotnych niedoborów odporności.[28] Tym interesującym odkryciom towarzyszył również postęp w rozpoznawaniu i skutecznym leczeniu zaburzeń odporności. Badania są intensywnie kontynuowane, dlatego chorzy i ich rodziny mogą z nadzieją spoglądać w przyszłość.

Konsultowała dr hab. med. Danuta Kowalczyk

Reprinted with kind permission of Slack, Inc.

Piśmiennictwo

1. Stiehm E.R.: Clinical and laboratory evaluation of the child with suspected immunodeficiency. Pediat. Rev., 1985; 7: 53-61
2. Rosen F.S., Cooper M.D., Wedgwood J.P.: The primary immunodeficiencies. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 431-440
3. Puck J.M.: Primary immunodeficiency disease. JAMA, 1997; 278: 1835-1841
4. World Health Organization Scientific Group. Primary immunodeficiency diseases. Clin. Exp. Immunol., 1997; 109 (suppl.): 1-28
5. Stiehm E.R.: Immunologic Disorders in Infants and Children. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996
6. Iseki M., Heiner D.C.: Immunodeficiency Disorders. Pediat. Rev., 1993; 14: 226-236
7. Shyur S.D., Hill H.R.: Immunodeficiency in the 1990s. Pediat. Inf. Dis. J., 1991; 10: 595-611
8. Hong R.: Update on the immunodeficiency diseases. Amer. J. Dis. Child, 1990; 144: 983-992
9. Hayakawa H., Iwata T., Yata J., Kobayashi N.: Primary immunodeficiency syndrome in Japan: I. Overview of a nationwide survey on primary immunodeficiency syndrome. J. Clin. Immunol., 1981; 1: 31-39
10. Ryser O., Morell A., Hitzig W.H.: Primary immunodeficiencies in Switzerland: first report of the national registry in adults and children. J. Clin. Immunol., 1988; 8: 479-485
11. Shyur S.D., Hill H. R.: Recent advances in the genetics of primary immunodeficiency syndromes. J. Pediat., 1996; 129: 8-24
12. Lane P.: Common variable immunodeficiency: does life begin at 40? Clin. Exp. Immunol., 1994; 95: 201-203
13. Katz P.: Clinical and laboratory evaluation of the immune system. Med. Clin. N. Amer., 1985; 69: 453-464
14. Sorenson R.U., Moore C.: Immunology in the pediatrician's office. Pediat. Clin. N. Amer., 1994; 41: 691-714
15. Conley M., Stiehm E.R.: Immunodeficiency disorders: general considerations. In: Stiehm E.R., ed.: Immunologic Disorders in Infants and Children. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996: 201-252
16. Shearer W.T.: Appropriate laboratory testing for immunodeficiency. Amer. Assoc. Clin. Chem., 1988; 1: 1-10
17. Pacheco S.E., Shearer W.T.: Laboratory aspects of immunology. Pediat. Clin. N. Amer., 1994: 623-655
18. Conley M.E., Park L., Douglas S.D.: Childhood variable immune deficiency with autoimmune disease. J. Pediat., 1986; 108: 915
19. Smith S., Sweetser M.T., Wilson C.B.: The immunocompromised host. Pediat. Rev., 1996; 17: 435-440
20. American Academy of Pediatrics, Committee on Pediatric AIDS. Evaluation and medical treatment of the HIV-exposed infant. Pediatrics, 1997; 99: 909-917
21. Ochs H.D., Winkelstein J.: Disorders of the B-cell system. In: Stiehm E.R., ed.: Immunologic Disorders in Infants and Children. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996: 296-338
22. Oxelius V., Laurell A., Lindquist B., et al.: IgG subclasses inselective IgA deficiency: importance of IgG2-IgA deficiency. N. Engl. J. Med., 1981; 304: 1476-1478
23. Centers for Disease Control and Prevention. 1995 revised guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia for children infected with or perinatally exposed to human immunodeficiency virus. MMWR, 1995; (RR-4): 1-11
24. Miller T.L., Awnetwant E.L., Evans S., Morris V.M., Vasquez I.M., McIntosh K.: Gastrostomy tube supplementation for HIV-infected children. Pediatrics, 1995; 96: 696-702
25. Blaese R.M., Culver K.W., Miller A.D., et al.: T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: initial trial results after four years. Science, 1995; 270: 470-475
26. Kohn D.B., Weinberg K.L., Nolta J.A., et al.: Engraftment of gene modified umbilical cord blood cells in neonates with adenosine deaminase deficiency. Nat. Med., 1995; 1: 1017-1023 27. Bruton O.C.: Agammaglobulinemia. Pediatrics, 1952; 9: 722-728
28. Puck J.M.: Molecular and genetic basis of X-linked immunodeficiency disorders. J. Clin. Immunol., 1994; 14: 81-89

Komentarz

Klasyfikacje zespołów niedoboru odporności ulegały różnym modyfikacjom w miarę poznawania molekularnych podstaw immunopatomechanizmów tych schorzeń. Tabele I i II przedstawiają aktualną klasyfikację według WHO (1999).[29]

Niewiele zespołów niedoboru odporności ma charakterystyczną manifestację kliniczną, umożliwiają-cą ustalenie rozpoznania, dlatego choroby te są ciągle zbyt rzadko i zbyt późno rozpoznawane. Dla przykładu, według danych z Anglii opóźnienie w rozpoznaniu pospolitego zmiennego niedoboru odporności (common variable immunodeficiency - CVID) wynosi około 3 lat u dzieci, a u dorosłych około 6 lat. W naszym kraju niedobory odporności rozpoznawane są z jeszcze większym opóźnieniem, co potwierdza osobiste doświadczenie autora komentarza; dobrym przykładem jest pacjent z wrodzoną agammaglobulinemią, u którego rozpoznanie ustalono dopiero w wieku 15 lat - nie jest to niestety przypadek odosobniony. Brak właściwego rozpoznania i w konsekwencji niepodjęcie odpowiedniego leczenia może być przyczyną ciężkich, zagrażających życiu zakażeń, nieodwracalnych zmian narządowych i inwalidztwa. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia pozwala natomiast zapobiec wielu powikłaniom, a w niektórych zespołach niedoboru odporności prowadzi do całkowitego wyleczenia.

Tabela I. Pierwotne niedobory odporności (klasyfikacja WHO, 1999)

skojarzone niedobory odporności
  • T- B+ SCID
    sprzężony z chromosomem X
    autosomalny recesywny (niedobór JAK 3)
  • T- B- SCID
    niedobór RAG 1/RAG 2 
    niedobór ADA
    dysgenezja siateczki
  • T+ B+ SCID
    zespół Omenna
    niedobór IL-2R
  • zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X
  • niedobór PNP
  • niedobór antygenów zgodności tkankowej klasy II
  • niedobór CD3gamma lub CD3epsilon
  • niedobór ZAP-70
  • niedobór TAP-2
niedobory odporności z przewagą defektu przeciwciał
  • agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X
  • agammaglobulinemia autosomalna recesywna
  • niedobór immunoglobulin ze zwiększonym lub normalnym
    stężeniem IgM niesprzężony z chromosomem X
  • delecje genu dla łańcucha ciężkiego immunoglobulin
  • niedobór łańcucha kappa
  • niedbór podklas IgG z lub bez niedoboru IgA
  • niedobór przeciwciał z prawidłowym stężeniem immunoglobulin
  • CVID
  • niedobór IgA
  • przejściowa hipogammaglobulinemia dzieci
niedobory odporności z przewagą zaburzeń funkcji limfocytów T
  • pierwotny niedobór limfocytów CD4
  • niedobór IL-2
  • niedobór wielu cytokin (IL-2, IL-4, IL-5, INFgamma)
  • zaburzenia w przewodzeniu sygnałów z receptorów
    do wnętrz komórki z lub bez miopatii
  • defekt napływu wapnia do komórek z miopatią
inne dobrze zdefiniowane niedobory odporności
skojarzone z dużymi defektami
  • zespół Wiskotta i Aldricha
  • ataksja-teleangiektazja
  • zespół Nijmegen
  • anomalia DiGeorge'a
  • niedobory odporności z bielactwem
    zespół Chediaka i Higashiego
    zespół Griscelli
  • zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X

ADA - deaminaza adenozynowa; CVID - pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency); IL - interleukina; IL-2R - receptor interleukiny 2; PNP - fosforylaza nukleozydów purynowych; RAG - produkt genu aktywującego rekombinację (recombination activating gene); SCID - ciężki skojarzony niedobór odporności (severe combined immunodeficiency); TAP-2 - białko transportujące podjednostki proteasomu; ZAP-70 - kinaza tyrozynowa uczestnicząca w przekazywaniu sygnału z receptora limfocytów T

Tabela II. Niedobory dopełniacza

Niedobór Objawy kliniczne
C1q choroby autoimmunizacyjne, zakażenia
C1r choroby autoimmunizacyjne, zakażenia
C2 choroby autoimmunizacyjne, zakażenia
C3 nawracające ropne zakażenia
C4 choroby autoimmunizacyjne, zakażenia
C5 zakażenia Neisseria spp, choroby autoimmnunizacyjne
C6 zakażenia Neisseria spp, choroby autoimmnunizacyjne
C7 zakażenia Neisseria spp, choroby autoimmnunizacyjne
C8 zakażenia Neisseria spp, choroby autoimmnunizacyjne
C9 zakażenia Neisseria spp
inhibitor C1 obrzęk naczynioruchowy
czynnik I nawracające ropne zakażenia
czynnik H nawracające ropne zakażenia
czynnik D zakażenia Neisseria spp
properdyna zakażenia Neisseria spp

Podejrzenie niedoboru odporności powinny budzić przewlekłe lub nawracające zakażenia, szczególnie jeśli leczenie antybiotykami jest nieskuteczne. Niepokojące są również zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi. Objawy te mają szczególnie istotne znaczenie, jeśli dotyczą pacjentów z rodzin, w których zdarzały się zgony dzieci w okresie wczesnego dzieciństwa, lub jeśli krewnych chorego cechuje podobna podatność na zakażenia. Ponieważ w artykule bardzo obszernie omówiono rozliczne okoliczności towarzyszące niedoborom odporności, pozwalam sobie w ogromnym skrócie przedstawić najbardziej charakterystyczne objawy niedoborów,[30] wskazania do badań immunologicznych i najistotniejsze z tych badań.

Często stwierdzanymi i bardzo charakterystycznymi objawami są:

  • przewlekłe zakażenia;
  • powtarzające się zakażenia;
  • zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi lub rzadko spotykanymi.
Do rzadziej występujących i mniej znamiennych objawów należą:
  • osutki skórne;
  • przewlekła biegunka;
  • powiększenie wątroby i śledziony;
  • brak przyrostu masy ciała i zahamowanie tempa wzrostu u dzieci;
  • przewlekłe zakażenia ropne.
Wskazania do przeprowadzenia diagnostyki immunologicznej u dzieci to:
  • przewlekłe zakażenia, przewlekła biegunka i zwolnienie tempa przyrostu masy ciała, zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi lub o małej zjadliwości;
  • osutka o niewyjaśnionej przyczynie;
  • nawracające lub przewlekłe zakażenia (szczególnie często w niedoborach odporności humoralnej występuje zapalenie zatok przynosowych i układu oddechowego), które nie poddają się leczeniu antybiotykami (wskazanie to jest aktualne u wszystkich pacjentów bez względu na wiek, np. CVID może się objawiać dopiero u dorosłych);
  • nawracające zakażenia skóry, ropnie (częste w zaburzeniach funkcji granulocytów), zapalenie przyzębia, nieprawidłowe gojenie się ran (częste w niedoborach cząsteczek adhezyjnych);
  • nawracające zakażenia Neisseria i toczeń rumieniowaty układowy (częste w niedoborach składowych dopełniacza);
  • chory z pierwotnym niedoborem odporności w rodzinie pacjenta;
  • rozpoznanie choroby często współistniejącej z niedoborem odporności (tab. III).
Tabela III. Choroby wrodzone lub dziedziczne, którym towarzyszą niedobory odporności

zespoły z niestabilnością chromosomalną i upośledzoną naprawą DNA
  • zespół Blooma
  • niedokrwistość Fanconiego
  • zespół ICF
defekty chromosomalne
  • zespół Downa
  • zespół Turnera
  • delecje chromosomu 18
zaburzenia szkieletowe
  • karłowatość krótkokończynowa
  • hipoplazja chrząstek i włosów (przynasadowa chondrodysplazja)
niedobory odporności z upośledzeniem wzrostu
  • zespół Dubowitza
  • progeria
niedobory odporności z chorobami skóry
  • częściowe bielactwo
  • wrodzona rybia łuska
  • zaburzenia rogowacenia
dziedziczne choroby metaboliczne
  • acrodermatitis enteropathica
  • niedobór transkobalaminy 2 
  • niedobór karboksylazy zależny od biotyny
  • choroby spichrzeniowe (glikogenoza typu 1b)
nadmierny katabolizm lub utrata immunoglobulin
  • rodzinny hiperkatabolizm
  • limfagiektazje jelitowe
inne
  • zespół hiper-IgE (Joba)
  • przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych
  • wrodzona hiposplenia lub brak śledzony
  • niedobór odporności i grasiczak

ICF - zespół niedoboru odporności, niestabilność centrometrów i anomalii twarzy (immunodeficiency, centromeric instability, facial anomalies)

Na niedobór odporności mogą również wskazywać wyniki innych niż immunologiczne badań - na przykład u niemowląt i małych dzieci podejrzenie niedoboru odporności powinna wzbudzać limfopenia (szczególnie <1000/µl), a także eozynofilia. Należy jednak pamiętać, że prawidłowa lub zwiększona liczba limfocytów nie wyklucza nawet tak poważnego niedoboru odporności, jak ciężki skojarzony niedobór odporności (severe combined immunodeficiency - SCID). Obecne u dziecka limfocyty mogą pochodzić od matki. Zmniejszone stężenie wapnia w surowicy u noworodka, czasami z towarzyszącymi objawami tężyczki, występuje między innymi w zespole DiGeorge'a. Małe, nieprawidłowe płytki są charakterystyczne dla zespołu Wiskotta i Aldricha.

Podejrzenie niedoboru odporności należy możliwie szybko zweryfikować, wykonując badania oceniające następujące parametry:

  • liczba limfocytów T, B, granulocytów i monocytów we krwi obwodowej;
  • stężenie immunoglobulin IgG, IgA, IgM i IgE w surowicy;
  • zdolność do syntezy swoistych przeciwciał (badanie naturalnych przeciwciał lub pojawiających się po czynnej immunizacji standardowymi szczepionkami, np. błoniczo-tężcową);
  • funkcję limfocytów T - najczęściej w teście limfoproliferacji in vitro po stymulacji mitogenami, antygenami lub przeciwciałem anty-CD3;
  • funkcję granulocytów - test redukcji NBT, test chemiluminescencji;
  • aktywność hemolityczną dopełniacza i stężenie jego poszczególnych składowych.
Przy podejrzeniu rzadkich niedoborów odporności, takich jak:
  • niedobór enzymów ADA lub PNP - konieczna jest ocena aktywności tych enzymów;
  • niedobór antygenów zgodności tkankowej klasy II - należy zbadać ekspresję antygenów MHC klasy II (DR, DP, DQ);
  • zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X - konieczna jest ocena ekspresji ligandu dla CD40 (CD40L) na aktywowanych limfocytach T;
  • niedobór cząsteczek adhezyjnych (LAD) - należy ocenić ekspresję CD11/CD18.
Podsumowując, dla oceny odporności humoralnej istotne znaczenie ma:
  • oznaczenie stężenia immunoglobulin;
  • oznaczenie podklas IgG;
  • ocena syntezy swoistych przeciwciał;
  • oznaczenie liczby limfocytów B.
Praktycznie nie ma znaczenia diagnostycznego wspomniana w artykule ocena produkcji immunoglobulin po stymulacji mitogenami, a tego typu badania służą głównie celom naukowym. Ocena wytwarzania swoistych przeciwciał w odpowiedzi na antygeny polisacharydowe (obecne na pneumokokach, meningokokach) jest przydatna dopiero u dzieci po 5. roku życia (odpowiedź immunologiczna na tego typu antygeny rozwija się dopiero między 2. a 4. rż.).

Dla oceny odporności komórkowej istotne znaczenie ma natomiast:

  • oznaczenie liczby limfocytów T i ich subpopulacji;
  • ocena funkcji limfocytów in vitro po stymulacji mitogenami lub antygenem.
Dla oceny swoistej odporności komórkowej u dzieci testy skórne na podane śródskórnie anty-geny przypominające są stosowane rzadko. Interpretując wyniki badań z użyciem swoistych czynników stymulujących, jakimi są antygeny, należy pamiętać, że brak odpowiedzi nie jest jednoznaczny z niedoborem odporności i może świadczyć jedynie o tym, że pacjent nie zetknął się wcześniej z tym antygenem. Natomiast brak odpowiedzi na nieswoiste czynniki stymulujące, czyli mitogeny, jednoznacznie informuje o zaburzeniach odporności. Efekty aktywacji limfocytów można badać różnymi metodami, ale najczęściej stosowana jest ocena proliferacji limfocytów.

Analizując wyniki badań immunologicznych, należy pamiętać, że stwierdzane nieprawidłowości mogą być objawami wtórnego niedoboru odporności w przebiegu innych zaburzeń prowadzących do nadmiernej utraty immunoglobulin lub limfocytów, mogą się pojawić po podaniu niektórych leków, towarzyszą wielu zakażeniom (zwłaszcza wirusowym) i nowotworom.

dr hab. med. Danuta Kowalczyk
z Katedry Immunologii Klinicznej i Patologii
Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Wydziału Lekarskiego UJ w Krakowie

Piśmiennictwo do komentarza

29. Report of an IUIS Scientific Committee. International Union of Immunological Societies: Primary immunodeficiency diseases. Clin. Exp. Immunol., 1999; 118 (supl. 1): 1
30. Zembala M.: Zespoły niedoboru odporności. Immunologia kliniczna, 1986: 13

O tym się mówi