Osoby cierpiące na przewlekły ból są często uzależnione od leków z klasy opioidów, które czasami mają poważne działania niepożądane. W związku z tym w ostatnich latach poszukiwanie bezpieczniejszych alternatyw było głównym celem odkrywania leków. W ramach międzynarodowego badania prowadzonego przez MedUni Vienna opracowano cząsteczkę podobną do opioidów, która, jak wykazano na modelach zwierzęcych, może skutecznie łagodzić ból, ale przy mniejszej liczbie niepożądanych działań niepożądanych. Naukowcy opracowali wspomagany komputerowo przepływ pracy, który ma ogromny potencjał w zakresie usprawnienia wyszukiwania substancji podobnych do leków, a tym samym terapii lekowych, również w przypadku innych chorób. Wyniki badań zostały niedawno opublikowane w renomowanym czasopiśmie Nature Communications.
Opioidowe leki na receptę, które są często stosowane w lekach przeciwbólowych, mogą prowadzić do uzależnienia od narkotyków z poważnymi konsekwencjami, w tym depresją oddechową, która jest potencjalnie śmiertelna, w szczególności w przypadku przedawkowania opioidów lub stosowania w połączeniu z innymi środkami psychoaktywnymi (takimi jak alkohol lub leki nasenne). Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez Christiana Grubera wraz z pierwszym autorem Edinem Muratspahiciem z Instytutu Farmakologii MedUni w Wiedniu skupił się na opracowaniu nowych możliwości znalezienia alternatywnych środków przeciwbólowych. Opioidowe leki przeciwbólowe, takie jak fentanyl lub morfina, działają głównie na tak zwany receptor µ-opioidowy w mózgu, co wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi. Dlatego naukowcy z Austrii, Australii i USA postanowili znaleźć kandydatów na leki, które wiążą się z pokrewnym receptorem, tak zwanym receptorem κ-opioidowym, innym ważnym receptorem regulującym ból w ludzkim ciele.
Aby zaprojektować związki chemiczne, które mają wysokie powinowactwo w zakresie użycia, naukowcy wykorzystali nowatorską metodę projektowania wspomaganego komputerowo. Tak zwane podejście projektowe „de novo” zostało obecnie wykorzystane do wygenerowania związków, które celują w rodzinę receptorów sprzężonych z białkiem G (w skrócie GPCR), która stanowi jeden z najważniejszych celów leków farmakologicznych dla zatwierdzonych terapii. Przy wykorzystaniu kombinacji projektu „de novo”, analizy farmakologicznej i strukturalnej, tylko cztery związki musiały zostać zsyntetyzowane i zwalidowane eksperymentalnie, aby ostatecznie można było zidentyfikować obiecującą cząsteczkę podobną do leku: DNCP-β-NalA(1) (”De novo circular peptide-β-naloxamine”). Jak pokazało badanie, ten nowo opracowany związek podobny do opioidów miał silne działanie przeciwbólowe w modelach zwierzęcych, nie wywołując związanych z tym niepożądanych objawów, takich jak sedacja lub dysforia. Dzięki ukierunkowanej aktywacji poszczególnych szlaków sygnalizacji komórkowej receptora κ-opioidowego, ten kandydat na lek obiecuje lepszą tolerancję przy jednoczesnym zmniejszeniu działań niepożądanych.
„W trakcie naszych badań opracowaliśmy przepływ pracy, który ułatwia odkrywanie i opracowywanie nowych środków przeciwbólowych”, mówi kierownik badania Christian Gruber, podkreślając zakres prac badawczych. Proces projektowania „de novo” oferuje ogromny postęp w porównaniu z istniejącymi metodami odkrywania leków powszechnie stosowanymi w badaniach farmaceutycznych, takimi jak wirtualna biblioteka oparta na strukturze lub wysokoprzepustowe badania przesiewowe oparte na cząsteczkach. Ponieważ receptor κ-opioidowy jest prototypowym GPCR, metoda ta może być w przyszłości zastosowana do opracowania lepszych leków o zmniejszonych działaniach niepożądanych dla innych GPCR, które są ważne w leczeniu na przykład chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych lub psychicznych. Potencjał obecnie odkrywanych cząsteczek jako leku przeciwbólowego będzie musiał zostać zbadany i potwierdzony w kolejnych badaniach. „Nawet jeśli się powiedzie, może minąć kilka lat, zanim zostaną one dopuszczone do użytku klinicznego. Mimo to nasze odkrycie powinno dać nadzieję wielu pacjentom cierpiącym na przewlekły ból”, mówi Gruber.
