Opracowali: dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc
Konsultował dr med. Cezary Torz, Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: CI – przedział ufności, IPSS – The International Prostate Symptom Score, MD – średnia różnica, NIH – National Institutes of Health, NIH-CPSI – The National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index, PSSI – The Prostatitis Symptom Score Index, RCT – badanie z randomizacją, RR – ryzyko względne, SMD – standaryzowana różnica średnich
Wprowadzenie
Przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego/przewlekły zespół bólowy miednicy mniejszej definiuje się jako ból lub dyskomfort okolicy krocza, jąder, moszny, prącia, pęcherza moczowego i okolicy krzyżowej oraz dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (częstomocz, trudności w oddawaniu moczu, dysuria) trwające przez >=3 z ostatnich 6 miesięcy. Chorobę tę rozpoznaje się po wykluczeniu innych przyczyn takich dolegliwości. Etiologia może być zapalna albo niezapalna. W leczeniu stosuje się różne leki, ale ich skuteczność budzi wątpliwości, ponieważ oceniano ją w badaniach przeprowadzonych w małych grupach chorych.
Pytanie kliniczne
Jakie leki skutecznie zmniejszają dolegliwości u chorych na przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego/ przewlekły zespół bólowy miednicy mniejszej?
Metodyka
przegląd systematyczny z metaanalizą i metaanalizą sieciową RCT
Dobór badań
Przeszukano bazy danych: MEDLINE za okres od 1949 r. do listopada 2010 r. i EMBASE za okres od 1974 r. do listopada 2010 r. Analizą objęto badania opublikowane w języku angielskim, w których u chorych na przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego/ przewlekły zespół bólowy miednicy mniejszej w kategorii IIIa lub IIIb w klasyfikacji NIH oceniano skuteczność jednej z interwencji wymienionych poniżej w porównaniu z placebo lub z inną interwencją.
Interwencja
Chorzy otrzymywali losowo:
– α-bloker, antybiotyk, leki przeciwzapalne, finasteryd, polisiarczan pentosanu sodu, fitoterapię, pregabalinę – w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym
– placebo lub inny lek z ww.
Stosowano następujące leki w monoterapii: α-bloker (alfuzosynę [2], doksazosynę [3], tamsulozynę [4], terazosynę [2]), antybiotyk (cyprofloksacynę [2], lewofloksacynę [3], tetracyklinę [1]), finasteryd (2), leki przeciwzapalne (zafirlukast [1], celekoksyb [1], rofekoksyb [1], prednizolon [1]), fitoterapię (wyciąg z pyłku kwiatowego [2], bioflawonoid [1]), polisiarczan pentosanu sodu (1), pregabalinę (1). W skojarzeniu stosowano: doksazosynę z lewofloksacyną (1), tamsulozynę z cyprofloksacyną (1) lub lewofloksacyną (1). Placebo w grupie kontrolnej stosowano w 21 badaniach.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
1) nasilenie objawów łącznie, 2) natężenie bólu, 3) nasilenie zaburzeń oddawania moczu, 4) jakość życia, 5) odpowiedź na leczenie
Definicje i metody pomiaru:
– nasilenie objawów łącznie oceniano w poszczególnych badaniach za pomocą skali NIH-CPSI (obejmuje ocenę natężenia bólu, nasilenia zaburzeń oddawania moczu i jakości życia; łącznie 0–43 pkt), skali IPSS (obejmuje ocenę natężenia bólu, nasilenia zaburzeń oddawania moczu i jakości życia; łącznie 0–51 pkt), skali PSSI (ocena bólu; łącznie 0–12 pkt); w każdej skali mniej punktów oznacza lepszy wynik, a minimalna różnica istotna klinicznie wynosi 3–6 pkt
– natężenie bólu i nasilenie zaburzeń oddawania moczu – oceniano według jednej z ww. skal lub za pomocą kwestionariuszy oceny bólu lub zaburzeń oddawania moczu, w których łączny wynik wynosi 0–3
– jakość życia – oceniano za pomocą opisanych powyżej skal NIH-CPSI i IPSS
– odpowiedź na leczenie – według definicji w poszczególnych badaniach; zmniejszenie nasilenia objawów o 25%, 33% lub 50%, bądź zmniejszenie nasilenia objawów o 4–6 pkt w ww. skalach.
Wyniki
Analizą objęto 23 badania, opublikowane w latach 1999–2010, w których udział wzięło łącznie 2119 chorych. Średni wiek badanych wynosił 29–56 lat. Okres leczenia wynosił średnio 4–52 tygodni. α-blokery vs placebo (tab.):
– większa redukcja nasilenia objawów łącznie (odpowiadająca zmniejszeniu śr. o 5,5 pkt w skali NIH-CPSI)
– większa redukcja natężenia bólu (odpowiadająca zmniejszeniu śr. o 2,2 pkt w skali NIH-CPSI lub o 1,9 pkt w skali PSSI albo w kwestionariuszu oceny bólu)
– większa redukcja nasilenia zaburzeń oddawania moczu (odpowiadająca zmniejszeniu śr. o 3,1 pkt w skali NIH-CPSI lub w skali IPSS)
– większa poprawa jakości życia (odpowiadająca zmniejszeniu punktacji śr. o 1,4 pkt w skali NIH-CPSI lub w skali IPSS)
– większy odsetek chorych odpowiadających na leczenie.
Antybiotyki vs placebo (tab.):
– podobne zmiany nasilenia objawów łącznie oraz natężenia bólu i jakości życia
– większa redukcja nasilenia zaburzeń oddawania moczu.
Leki przeciwzapalne vs placebo (tab.):
– większy odsetek chorych odpowiadających na leczenie.
Fitoterapia vs placebo (tab.):
– większa redukcja natężenia bólu i nasilenia zaburzeń oddawania moczu.
| Tabela. α-bloker, antybiotyk i fitoterapia w porównaniu z placebo, w leczeniu przewlekłego zapalenia gruczołu krokowego/przewlekłego zespołu bólowego miednicy mniejszej w okresie 4–52 tygodni | ||
|---|---|---|
| Liczba badań/liczba chorych | MD lub SMD (95% CI) | |
| nasilenie objawów łącznie | ||
| α-bloker | 5/568 | SMD –1,7 (od –2,8 do –0,6) |
| antybiotyk | 3/215 | MD –5,8 (od –15,9 do 4,4) |
| natężenie bólu | ||
| α-bloker | 6/637 | SMD –1,1 (od –1,8 do –0,4) |
| antybiotyk | 3/215 | MD –2,7 (od –8,7 do 3,2) |
| fitoterapia | 3/222 | SMD –0,5 (od –0,7 do –0,2) |
| nasilenie zaburzeń oddawania moczu | ||
| α.-bloker | 5/568 | SMD –1,4 (od –2,3 do –0,5) |
| antybiotyk | 3/215 | MD –3,2 (od –6,1 do –0,3) |
| fitoterapia | 3/223 | SMD –0,4 (od –0,7 do –0,1) |
| jakość życia | ||
| α-bloker | 5/568 | SMD –1,0 (od –1,8 do –0,2) |
| antybiotyk | 3/215 | MD –1,5 (od –3,6 do 0,6) |
| odpowiedź na leczenie | RR (95% CI) | |
| α-bloker | 6/602 | 1,6 (1,1–2,3) |
| w analizie sieciowej | 1,3 (1,0–1,6) | |
| leki przeciwzapalne | 3/190 | 1,8 (1,2–2,6) |
| w analizie sieciowej | 1,8 (1,3–2,6) | |
| fitoterapia | w analizie sieciowej | 1,6 (1,1–2,4) |
W metaanalizie sieciowej, uwzględniającej zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie porównania leków, stwierdzono w odniesieniu do:
– nasilenia objawów łącznie – największy efekt skojarzenia α-blokera i antybiotyku; znamienny efekt (vs placebo) α-blokera i antybiotyku w monoterapii oraz finasterydu
– natężenia bólu – największy efekt skojarzenia α-blokera i antybiotyku; znamienny efekt (vs placebo) α-blokera i antybiotyku w monoterapii oraz leków przeciwzapalnych
– nasilenia zaburzeń oddawania moczu – największy efekt skojarzenia α-blokera i antybiotyku; znamienny efekt (vs placebo) α-blokera i antybiotyku w monoterapii
– poprawy jakości życia – największy efekt skojarzenia α-blokera i antybiotyku; znamienny efekt (vs placebo) α-blokera i antybiotyku w monoterapii
– odpowiedzi na leczenie – największy efekt leków przeciwzapalnych; znamienny efekt (vs placebo) α-blokera i fitoterapii.
Wnioski
U chorych na przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego/przewlekły zespół bólowy miednicy mniejszej największą poprawę w zakresie nasilenia objawów przynosi leczenie skojarzone α-blokerem i antybiotykiem. Leki przeciwzapalne są najskuteczniejsze pod względem odpowiedzi na leczenie, ale korzystne efekty zaobserwowano też dla α-blokerów i fitoterapii. Według autorów przeglądu .-bloker i antybiotyki w monoterapii lub w skojarzeniu mogą być leczeniem wyjściowym u chorych z zaburzeniami oddawania moczu, a leki przeciwzapalne – u chorych z bólem. Fitoterapia i finasteryd mogą byc również korzystne u niektórych chorych, ale potrzebne są dalsze badania kliniczne.
Komentarz
dr med. Cezary Torz,dr hab. med. Piotr Radziszewski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Zapalenie gruczołu krokowego (ZGK) występuje w populacji dorosłych mężczyzn praktycznie w każdym wieku; szacuje się, że nawet 60% mężczyzn przynajmniej raz w życiu doświadcza tej choroby. Nawrotowy charakter ZGK dodatkowo obniża jakość życia chorych. Jedynie w 5–10% przypadków udaje się wykryć czynnik etiologiczny, co utrudnia skuteczne leczenie.
Najczęściej występującą postacią ZGK (>75% przypadków) według klasyfikacji NIH (tab.) jest przewlekle zapalenie stercza/zespół bólowy miednicy mniejszej (ZBMM), którego dotyczy komentowany przegląd systematyczny. Do głównych czynników etiologicznych przewlekłego bakteryjnego zapalenia stercza należą bakterie Gram-ujemne i enterokoki; rola innych drobnoustrojów jest dyskusyjna. Zdaniem niektórych badaczy szczególne znaczenie patofizjologiczne mogą mieć bakterie z rodzajów Chlamydia i Mycoplasma (gatunek Ureaplasma urealyticum), dlatego wykonują badania w kierunku zakażenia tymi bakteriami u wszystkich chorych z przewlekłym zapaleniem stercza. Bakterie prawdopodobnie dostają się do stercza drogą wstępującą, po uprzedniej kolonizacji okolicy ujścia zewnętrznego cewki moczowej. Raz przebyte zakażenie niszczy lub znacznie osłabia mechanizmy odporności miejscowej, co doprowadza do częstych nawrotów infekcji. Przypuszcza się, że za objawy często występujące w ZGK mogą też odpowiadać: refluks moczu do przewodów wytryskowych (prawdopodobna przyczyna kamicy kanalików sterczowych?), zapalenie chemiczne pod wpływem składników moczu, nadmierne napięcie mięśni dna miednicy, zapalenie przyczepów mięśniowych oraz procesy autoimmunologiczne.
Dominującym objawem ZGK jest długotrwały ból zlokalizowany najczęściej w kroczu, nieco rzadziej w okolicy nadłonowej, w prąciu, w cewce moczowej, w jądrach, czasem promieniujący do pachwin lub nawet do okolicy krzyżowej. U ponad połowy chorych ból pojawia się podczas lub po wytrysku. U 10–15% chorych występuje hematospermia, a u połowy z nich jest to główny objaw zapalenia. Bardzo często występują objawy ze strony dolnych dróg moczowych podobne do wywołanych przez przeszkodę podpęcherzową, tj. częstomocz, nykturia, parcia naglące, osłabienie strumienia moczu oraz typowe dla stanu zapalnego pieczenie w cewce moczowej. Długotrwałe i uciążliwe dolegliwości powodują lęk, obniżenie nastroju, a nawet depresję. Ich następstwem mogą być z kolei psychogenne zaburzenia wzwodu, często współistniejące z przewlekłym zapaleniem stercza.
Diagnostyka nie jest łatwa. Najbardziej znanym testem diagnostycznym jest test 4 szklanek Mearesa i Stameya. Polega na wykonaniu badania ogólnego i posiewów z 4 porcji moczu: pierwsza porcja to początkowe 5–10 ml moczu (zawiera florę cewki moczowej); druga to środkowy strumień moczu (flora bakteryjna pęcherza moczowego); trzecia to wydzielina uzyskana w wyniku masażu stercza; czwarta to 2–3 ml moczu pobranego z początkowego strumienia zaraz po masażu stercza (dwie ostatnie próbki zawierają florę gruczołu krokowego). Kategorię II (przewlekłe bakteryjne zapalenie stercza) można rozpoznać, jeśli w próbkach 3. i 4. jest co najmniej 10 razy więcej bakterii niż w próbkach moczu z cewki i z pęcherza moczowego (oczywiście po wcześniejszym wykluczeniu zakażenia pęcherza moczowego). Kategorię IIIa (przewlekłe niebakteryjne zapalenie stercza) rozpoznaje się, jeśli w próbce 3. i 4. stwierdza się leukocyturię (>5–10 leukocytów w polu widzenia). Zdaniem niektórych autorów rozróżnienie kategorii IIIa i IIIb nie ma znaczenia dla leczenia i rokowania. W większości przypadków wystarcza wykonanie prostszego testu 2 szklanek, polegającego na pobraniu do badań moczu przed masażem i po masażu stercza; w >90% przypadków wyniki obu testów są zbieżne.
| Tabela. Klasyfikacje stanów zapalnych stercza | ||
|---|---|---|
| Klasyfikacja NIH | Klasyfikacja Dracha | Opis kategorii |
| kategoria I ostre bakteryjne zapalenie stercza | ostre bakteryjne zapalenie stercza | zakażenie stercza o ostrym przebiegu klinicznym |
| kategoria II przewlekłe bakteryjne zapalenie stercza | przewlekłe bakteryjne zapalenie stercza | zakażenie stercza o przebiegu klinicznym przewlekłym lub nawracającym |
| kategoria III zespół bólowy miednicy mniejszej (ZBMM) | nie można udowodnić zakażenia | |
| kategoria IIIa zapalny ZBMM | przewlekłe niebakteryjne zapalenie stercza | leukocyty w nasieniu i/lub w wydzielinie stercza i/lub w moczu po masażu stercza |
| kategoria IIIb niezapalny ZBMM | prostatodynia | nie ma leukocytów w nasieniu/wydzielinie stercza/moczu |
| kategoria IV bezobjawowe zapalenie stercza | bez objawów klinicznych; stan zapalny rozpoznany w badaniu histologicznym po biopsji stercza, na podstawie występowania leukocytów w wydzielinie stercza lub w nasieniu | |
Zaleca się również wykonanie badań w kierunku chlamydii i ureaplazmy, zwłaszcza u chorych, u których wyniki wcześniejsze badań są ujemne. Badanie nasienia, a zwłaszcza jego posiew, nie jest szczególnie przydatne. U większości chorych jest on jałowy, a wyhodowanie drobnoustroju nie jest jednoznaczne z jego odpowiedzialnością za objawy zapalne. Stężenie PSA w surowicy rzadko jest zwiększone w przewlekłym zapaleniu stercza (w ostrym zapaleniu może przekraczać nawet 50 ng/ml).
USG pęcherza moczowego i stercza wraz z oceną zalegania moczu służy jako badanie pomocnicze. Podobnie USG przezodbytnicza (TRUS) nie jest podstawową techniką diagnostyczną, chociaż może ujawnić na przykład poszerzenie żył okołosterczowych i splotu Santoriniego, nierównomierną echogeniczność stercza, poszerzenie pęcherzyków nasiennych, przerost szyi pęcherza moczowego, zwapnienia i kamienie sterczowe. Nie zaleca się wykonywania biopsji stercza, ale wiadomo, że u mniej niż połowy chorych z klinicznym rozpoznaniem przewlekłego zapalenia stercza występują umiarkowane lub nasilone zmiany zapalne w tkance stercza.
Leczenie przewlekłego stanu zapalnego stercza budzi od wielu lat liczne kontrowersje. Wynikają one przede wszystkim z trudności w ustaleniu etiologii. Ponadto niewiele leków dobrze przenika do tkanki stercza.
Antybiotyki są wskazane w leczeniu ostrego i przewlekłego bakteryjnego zapalenia stercza (kategorie I i II), jednak wielu urologów próbuje je stosować u wszystkich chorych z zapaleniem stercza. Uzasadnieniem takiego postępowania są: 1) trudności w uzyskaniu dodatniego posiewu, wynikające z występowania substancji przeciwbakteryjnych w wydzielinie stercza i w nasieniu; 2) możliwość zatkania kanalików stercza i zalegania zakażonej wydzieliny; 3) niemożność wykrycia wszystkich potencjalnych patogenów w klasycznym badaniu mikrobiologicznym; 4) skuteczność antybiotykoterapii u niektórych chorych z zapaleniem stercza III kategorii NIH. Z leków przeciwdrobnoustrojowych do tkanki stercza najlepiej przenikają: trimetoprim, chinolony, makrolidy i tetracykliny. Antybiotyki β-laktamowe i aminoglikozydy słabo przenikają do stercza i jego wydzieliny, jednak w czasie ostrego zakażenia penetracja jest znacznie lepsza i działają wtedy równie skutecznie jak w innych narządach. Leczenie powinno być długotrwałe: chinolony stosuje się przez 1–2 miesięcy, a trimetoprim przez 3 miesiące. W przypadku zakażenia chlamydią, ureaplazmą, dwoinką rzeżączki lub drożdżakami należy leczyć również partnera seksualnego.
Autorzy przeglądu systematycznego, którego wyniki zostały przedstawione w tym numerze "Medycyny Praktycznej", stwierdzili, że w przewlekłym zapaleniu stercza oprócz antybiotyków mogą być skuteczne także α-blokery, które stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z antybiotykiem mogą stanowić leczenie wyjściowe u chorych, u których dominują zaburzenia w oddawaniu moczu, oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, szczególnie przydatne u chorych z dominującymi dolegliwościami bólowymi. U niektórych chorych korzystne może być zastosowanie fitoterapii lub finasterydu, ale potrzebne są dalsze badania kliniczne, żeby to potwierdzić.
