Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Hepatologia – postępy 2015

23.09.2016
prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Jak cytować: Hartleb M.: Hepatologia – postępy 2015. Med. Prakt., 2016; 6: 45–55

Skróty: 25(OH)D – 25-hydroksywitamina D, DAA (direct-acting antivirals) – leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, DILI (drug-induced liver injury) – polekowe uszkodzenie wątroby, FXR – farnezoid X, HCC – rak wątrobowokomórkowy, HCV (hepatitis C virus) – wirus zapalenia wątroby typu C, IPP – inhibitor(y) pompy protonowej, NAFL (non-alcoholic fatty liver) – niealkoholowe stłuszczenie wątroby (stłuszczenie proste), NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, NASH (non-alcoholic steatohepatitis) – niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, OCA – kwas obeticholowy, PBC (primary biliary cirrhosis) – pierwotna marskość żółciowa wątroby, RCT (randomized controlled trial) – badanie z randomizacją, SEMS (self-expanding metal stents) – samorozprężalne stenty metalowe, SVR (sustained virological response) – trwała odpowiedź wirusologiczna, UDCA – kwas ursodeoksycholowy, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres od 10.02.2015 do 1.02.2016 r.

Marskość wątroby i nadciśnienie wrotne

Potencjalna szkodliwość β-blokerów u chorych z zaawansowaną marskością wątroby jest ostatnio tematem gorącej dyskusji. Lekarze z Danii retrospektywnie przeanalizowali umieralność wśród 61 chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem opornym na leczenie oraz dodatkowo przeprowadzili przegląd systematyczny, do którego włączono 14 innych badań.1 Tylko w 1 badaniu sugerowano większą umieralność chorych przyjmujących β-bloker, ale wyniki pozostałych badań oraz własnej kohorty nie upoważniały do wyciągnięcia takiego wniosku. Autorzy przeglądu wyrazili opinię, że propranolol i inne nieselektywne β-blokery być może pogarszają przeżywalność chorych w schyłkowej marskości wątroby, ale potwierdzenie tej tezy wymaga przeprowadzenia kolejnych badań o wysokiej jakości metodologicznej.

Inhibitory pompy protonowej (IPP) są często stosowanymi lekami u osób z przewlekłymi chorobami wątroby. Istnieje opinia, że stosowanie leków z grupy IPP zwiększa ryzyko zakażeń bakteryjnych, a zwłaszcza samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej u chorych z marskością wątroby. Badacze z Niemiec ocenili prospektywnie przeżywalność 272 chorych z marskością wątroby w zależności od stosowania IPP (lek przyjmowało 213 chorych). Stosowanie IPP wiązało się z rozpoznaniem bardziej zaawansowanego stadium marskości wątroby (większe wartości w skali MELD) i było niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu (chociaż w badaniu nie podano przyczyn zgonu).2 Wyniki tego badania potwierdzają opinię o konieczności ostrożnego stosowania IPP w zaawansowanej marskości wątroby.

Ugruntowaną pozycję w leczeniu krwawienia z żylaków przełyku mają terlipresyna i somatostatyna, stosowane łącznie z metodami endoskopowymi. To leczenie uznaje się za standardowe, ale wciąż poszukuje się nowych metod. W 2015 roku opublikowano wyniki przeglądu systematycznego, do którego włączono 13 badań oceniających skuteczność leczenia chorych z ciężkim lub opornym na standardowe leczenie krwawieniem żylakowym za pomocą samorozprężalnych stentów metalowych (SEMS).3 Częstość zgonów ogółem u chorych leczonych za pomocą SEMS wynosiła 40% (do 30 dni od włączenia do badania – 36%). Przemieszczenie SEMS odnotowano u 28%, a ponowne krwawienie po usunięciu stentu – u 16% pacjentów. Autorzy tego przeglądu potwierdzają, że SEMS można stosować w leczeniu pomostowym przy planowaniu przezżylnego śródwątrobowego protezowania wrotno-systemowego (TIPS) lub przeszczepienia wątroby.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby

Nadal trwają dyskusje nad wiarygodnością zastępowania biopsji wątroby przez badanie elastograficzne (ocenę sztywności wątroby; wynik podaje się w kilopaskalach [kPa]) w ocenie stopnia jej włóknienia. Najwięcej informacji na temat stosowania tej metody pochodzi z badań chorych na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B lub C.

W kilku ośrodkach amerykańskich wykonywano badanie elastograficzne i biopsję wątroby w celu wyboru optymalnych progów odczytu sztywności wątroby klasyfikujących istotne włóknienie wątroby (stopień ≥F2), zaawansowane włóknienie wątroby (stopień ≥F3) i marskość wątroby (stopień F4).4 Rozpoznanie każdego z tych stanów ma swoje konsekwencje dla leczenia, rokowania i nadzoru onkologicznego. Badanie składało się z fazy treningowej i fazy walidacyjnej, w każdej uczestniczyli inni patomorfolodzy. Stwierdzono bardzo dobrą powtarzalność oceny sztywności wątroby między badaczami i u tego samego badacza w dwóch próbach (95–98%). W pierwszej fazie badania ustalono, że optymalny próg dla rozpoznania włóknienia na poziomie ≥F2 wynosił 8,4 kPa, a dla F4 – 12,8 kPa. W drugiej fazie potwierdzono, że zastosowanie takich wartości progowych pozwala rozpoznać włóknienie ≥F2 z czułością 58% i swoistością 75%, a marskość z czułością 76% i swoistością 85%. Otrzymane wyniki są podobne do tych, jakie uzyskali autorzy z ośrodków europejskich i azjatyckich. Badanie to potwierdza wartość badania elastograficznego, jako alternatywy dla biopsji wątroby, w ocenie stopnia włóknienia.

W praktyce klinicznej coraz częściej stosuje się leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA). Trudne do zapamiętania nazwy leków nie są przypadkowe. Dla inhibitorów proteazy NS3/4A zarezerwowano końcówkę „prewir” (np. symeprewir), inhibitory NS5A mają końcówkę „aswir” (np. daklataswir), natomiast nazwy inhibitorów polimerazy NS5B kończą się na „buwir” (np. sofosbuwir). W Polsce od lipca 2015 roku refundacją objęto jedną z terapii bezinterferonowych przeznaczonych do leczenia zakażeń genotypami 1 i 4 wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Terapia ta składała się z ombitaswiru, dazabuwiru oraz parytaprewiru wzmacnianego rytonawirem (terapia „3D”). Leki te stosuje się łącznie z rybawiryną lub bez niej. Objawy niepożądane DAA nie stanowią zagrożenia dla chorych – należą do nich występujące czasem uczucie zmęczenia, ból głowy, nudności i bezsenność. DAA eliminują wirusa u około 95% chorych, niezależnie od wcześniej podejmowanych prób leczenia interferonem czy przeprowadzonego przeszczepienia wątroby. Jednak nie wszystkie problemy dotyczące zakażeń HCV zostały już rozwiązane, ponieważ nadal kłopotliwe jest leczenie chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby, niewydolnością nerek oraz osób zakażonych genotypem 3 HCV.

Szybki postęp w leczeniu zakażenia HCV w różnych sytuacjach klinicznych sprawia, że największe towarzystwa naukowe często modyfikują zalecenia terapeutyczne.5,6 W opublikowanym w 2015 roku wielośrodkowym badaniu z randomizacją (RCT) o akronimie ASTRAL leczenie skojarzone sofosbuwirem i welpataswirem (inhibitor NS5A) przez 12 tygodni wiązało się z uzyskaniem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) u 95% chorych zakażonych genotypem 3 HCV, podczas gdy łączne zastosowanie sofosbuwiru i rybawiryny zakończyło się sukcesem terapeutycznym tylko w 80% przypadków.7 W innym badaniu leczenie za pomocą sofosbuwiru i welpataswiru chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby zakażonych różnymi genotypami HCV (genotyp 1 u 78%) przez 12 tygodni lub 24 tygodnie pozwoliło osiągnąć SVR odpowiednio u 83% i 86% chorych. Dodanie do tego zestawu leków rybawiryny pozwoliło na uzyskanie SVR u 94% chorych po 12 tygodniach leczenia.8

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest ważnym problemem zdrowotnym jako składowa zespołu metabolicznego. W obrębie NAFLD wyróżnia się niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL), nazywane też stłuszczeniem prostym, oraz niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), charakteryzujące się – poza stłuszczeniem – także obecnością zapalenia i uszkodzenia hepatocytów z włóknieniem różnego stopnia. Badania obejmujące wieloletnią obserwację chorych z NASH wskazują, że przyczyną połowy zgonów wśród tych chorych są choroby sercowo-naczyniowe i nowotwory. Świadomość tego faktu wśród lekarzy jest nadal mała. Trzecią przyczyną zgonów u chorych z NAFLD/NASH jest marskość wątroby. W ostatnim czasie obserwuje się także większą częstość występowania raka wątrobowokomórkowego w NASH, często jeszcze przed rozwojem marskości wątroby.

Rozpoznanie cukrzycy typu 2 jest często opóźnione i nadal poszukuje się czynników predykcyjnych wystąpienia tej choroby. W badaniu chińskim przez średnio 5 lat obserwowano 508 zdrowych osób.9 U 19% z nich stwierdzono ultrasonograficzne cechy NAFLD. W okresie obserwacji cukrzyca rozwinęła się u 4% badanych, a stan przedcukrzycowy (rozpoznawany za pomocą doustnego testu tolerancji glukozy) – u 17% badanych. U osób bez NAFLD cukrzycę i stan przedcukrzycowy odnotowano z częstością odpowiednio: 5/1000 osobolat i 29/1000 osobolat, natomiast u pacjentów z NAFLD – z częstością 21/1000 osobolat i 52/1000 osobolat. U chorych z NAFLD, w porównaniu z osobami bez NAFLD, stwierdzono 4,5-krotnie większe ryzyko rozwoju cukrzycy oraz 1,6-krotnie większe ryzyko stanu przedcukrzycowego. Wyniki tego badania dowodzą, że NAFLD jest związana z wątrobowymi zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, które sprzyjają rozwojowi cukrzycy typu 2.

Jedną z chorób zwiększających ryzyko NAFLD jest celiakia, co może odgrywać szczególną rolę u dzieci. Badacze ze Szwecji wykazali, że ryzyko wystąpienia NAFLD jest szczególnie duże w pierwszym roku po rozpoznaniu celiakii (ponad 13-krotnie większe niż w populacji kontrolnej), ale jest również zwiększone, choć w mniejszym stopniu (2,5-krotnie), przez kolejne 15 lat.10

Rozpoznawanie NAFLD przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej nie jest zadowalające. W badaniu Blaisa i wsp. wyłoniono grupę 251 osób bez markerów WZW typu B i C, nienadużywających alkoholu, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) przekroczyła 40 IU/l przynajmniej 2-krotnie w odstępie ≥6 miesięcy. U 22% badanych rozpoznano NAFLD, u 39% w dokumentacji odnotowano zwiększoną aktywność ALT, 15% badanych otrzymało wskazówki dotyczące diety i potrzeby wykonywania ćwiczeń fizycznych, a tylko 3% badanych obciążonych dużym ryzykiem zaawansowanego włóknienia wątroby skierowano na konsultację specjalistyczną. 11 Największy wpływ na podejmowanie działań przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej miała duża aktywność aminotransferaz. Autorzy wskazują, że zdecydowana większość chorych z NAFLD nie jest identyfikowana na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej.

NAFLD występuje często u osób z nadwagą i otyłością, jednak nadal mało wiadomo na temat częstości występowania tej choroby u osób z prawidłową masą ciała. Badacze z Chin wykonywali spektroskopię protonową rezonansu magnetycznego (ocena zawartości triglicerydów w wątrobie) oraz badanie elastograficzne u losowo wybranych mieszkańców Hongkongu. Wśród osób ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) <25 kg/m2 (norma azjatycka) stłuszczenie wątroby występowało u 19%, a wśród osób z otyłością – u 61%.12 U osób bez nadwagi stwierdzono podobną zawartość triglicerydów w wątrobie, jednak stężenie w surowicy fragmentów cytokeratyny 18 (marker NASH) było u nich mniejsze, ponadto sztywność wątroby w badaniu elastograficznym była mniejsza w porównaniu z osobami z nadwagą. Allel G genu patatynopodobnej fosfolipazy (PNPLA3 rs 738 409), predysponujący do rozwoju NASH, występował znamiennie częściej u osób bez nadwagi. Czynnikami związanymi z występowaniem stłuszczenia wątroby u osób bez nadwagi były zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej i ferrytyny oraz insulinooporność. Wyniki badania przeczą wcześniejszym opiniom, że stłuszczenie wątroby u osób z prawidłową masą ciała jest związane z większą tendencją do zapalenia i włóknienia wątroby.

W ostatnim czasie jesteśmy świadkami tworzenia nieinwazyjnych narzędzi laboratoryjnych wykrywających zaawansowane włóknienie wątroby u chorych z NAFLD. Takimi metodami opartymi na łatwo dostępnych danych laboratoryjnych i demograficznych są: NAFLD Fibrosis Score (NFS), FIB-4 i BARD. Badacze ze Stanów Zjednoczonych stwierdzili, że stężenie triglicerydów w surowicy wykazuje ujemną korelację z wynikami metod oceniających zaawansowanie włóknienia wątroby. 13 Wyniki tego badania wskazują na upośledzenie wątrobowej syntezy triglicerydów w zaawansowanych postaciach NAFLD oraz celowość seryjnego oznaczania stężenia triglicerydów we krwi w celu identyfikacji osób z progresywnym przebiegiem choroby wątroby.

Badania dotyczące naturalnego przebiegu NAFLD dostarczają nowych informacji. Badacze z Wielkiej Brytanii ocenili histologiczną aktywność choroby u 108 pacjentów na podstawie wyników dwóch biopsji wykonywanych w odstępie >1 roku (śr. 6,6 roku).14 U 81 chorych rozpoznano NASH, a u 27 stłuszczenie wątroby bez NASH. W całej grupie badanych progresję włóknienia wątroby o ≥1 stopień stwierdzono u 42% chorych, u 40% włóknienie miało charakter stabilny, a u 18% wystąpiła regresja włóknienia. Co ciekawe, o postępie włóknienia nie decydowała obecność NASH w pierwszej biopsji. Progresję do NASH obserwowano u 44% chorych, u których w pierwszej biopsji nie było cech tego zespołu. U 22% chorych z prostym stłuszczeniem wątroby stwierdzono w drugiej biopsji zaawansowane włóknienie wątroby (stopień 3). U 80% chorych z progresją włóknienia rozpoznano cukrzycę typu 2 (25% przypadków w grupie bez progresji włóknienia). Badanie to kwestionuje powszechne przekonanie, że warunkiem postępującego włóknienia wątroby w NAFLD jest obecność NASH. Ponadto NAFL okazało się nie tak „bezpieczną” chorobą, jak się powszechnie uważa.

Badacze ze Stanów Zjednoczonych dokonali przeglądu systematycznego z metaanalizą 11 badań obejmujących 411 chorych z NAFLD, u których wykonano ≥2 biopsje wątroby w odstępie ≥1 roku.15 Na podstawie dostępnych danych obliczono średni roczny wskaźnik progresji włóknienia wątroby oraz poszukiwano czynników, które mogą wpływać na ten proces. W pierwszej biopsji stopnie włóknienia od 0 do 4 rozpoznano odpowiednio u 33%, 33%, 17%, 9% i 6% badanych. Progresję włóknienia wątroby zaobserwowano u 34% badanych, u 43% włóknienie nie uległo zmianie, a u 22% zmniejszyło się w kolejnej biopsji. Roczny wskaźnik zwłóknień u chorych z NAFL (bez włóknienia w pierwszej biopsji) wynosił 0,07, natomiast w przypadku NASH rozpoznanego w pierwszej biopsji – 0,14. Na podstawie szacunkowych obliczeń stwierdzono, że w grupie chorych bez NASH progresja o 1 stopień włóknienia dokonuje się w ciągu 14 lat, a w grupie chorych z NASH – w ciągu 7 lat. Badanie to wskazuje, że co prawda postęp choroby w przypadku NAFL jest wolniejszy niż w NASH, ale z pewnością nie można go wykluczyć.

Kwas obeticholowy (OCA) jest związkiem pochodnym kwasów żółciowych, silnie aktywującym jądrowy receptor farnezoidu X (FXR). Wcześniejsze badania wskazują, że u chorych z NAFLD i rozpoznaną cukrzycą OCA poprawia wrażliwość receptora insulinowego, zmniejsza stężenie biomarkerów zapalenia i stopień włóknienia wątrobowego, a także zmniejsza stężenie cholesterolu. W wieloośrodkowym badaniu FLINT (RCT z podwójnie ślepą próbą) oceniono skuteczność 72-miesięcznej terapii OCA (25 mg/d) u 283 chorych z NASH, w porównaniu z placebo.16 Głównym punktem końcowym była histologiczna poprawa aktywności zapalnej wyrażona zmniejszeniem, w porównaniu z wartością wyjściową, wyniku w skali Brunt o ≥2 punkty, bez jednoczesnego zwiększenia stopnia włóknienia wątroby. Tak zdefiniowaną poprawę histologiczną uzyskało 45% chorych przyjmujących OCA (w porównaniu z 21% chorych w grupie placebo). U 23% badanych w trakcie stosowania OCA wystąpił świąd (w grupie placebo 6%). Autorzy tego badania uznali, że stosowanie OCA ma korzystny wpływ na obraz histologiczny wątroby, lecz długoterminowe korzyści i tolerancja leczenia wymagają przeprowadzenia dalszych badań.

strona 1 z 2
Zobacz także

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.